LESCOL LP 80 mg cp pellic LP

Mise à jour : 19 Février 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Prévention cardiovasculaire - Hypolipémiants : Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines) (Fluvastatine)
Métabolisme - Diabète - Nutrition - Hypolipémiants : Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines) (Fluvastatine)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : HYPOLIPIDEMIANTS - HYPOLIPEMIANTS SEULS : INHIBITEURS DE L'HMG-COA REDUCTASE (FLUVASTATINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, hyprolose, bicarbonate de potassium, povidone, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde
Excipient et pelliculage : hypromellose
Pelliculage : macrogol 8000
AMM3720798
Présentation(s)LESCOL LP 80 mg Cpr pell LP Plq/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3720806
Présentation(s)LESCOL LP 80 mg Cpr pell LP Plq/90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3720806
Présentation(s)LESCOL LP 80 mg Cpr pell LP Plq/90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à libération prolongée à 80 mg (rond, légèrement biconvexe, à bords biseautés, d'environ 10 mm, gravé « LE » sur une face et « NVR » sur l'autre ; jaune) :  Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes.
Modèle hospitalier (comprimé) : Boîte de 28, sous plaquettes unitaires.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Fluvastatine 
80 mg
(sous forme sodique : 84,24 mg/cp)
Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, hypromellose, hydroxypropylcellulose, bicarbonate de potassium, povidone, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171).

Indications


DCINDICATIONS 
Dyslipidémies :
Traitement des adultes présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, lorsque la réponse au régime alimentaire et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, activité physique, perte de poids) est inadéquate.
Prévention secondaire des maladies coronariennes :
Prévention secondaire des événements cardiaques majeurs chez les adultes présentant une pathologie coronaire après une intervention coronarienne percutanée (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.

Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par Lescol LP, le traitement doit être interrompu.


Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la fluvastatine pendant la grossesse.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuant la synthèse du cholestérol et possiblement d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte pourrait avoir des effets délétères sur le fœtus. Par conséquent, Lescol LP est contre-indiqué en cas de grossesse (cf Contre-indications).


Allaitement :

Selon des données non cliniques, l'excrétion de la fluvastatine dans le lait maternel est possible. Les données sur les effets de la fluvastatine chez les nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes.

Lescol LP est contre-indiqué chez la femme qui allaite (cf Contre-indications).

Fertilité :

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité masculine ou féminine.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les données concernant un surdosage de fluvastatine sont limitées à ce jour. Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage de Lescol LP. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures appropriées doivent être mises en place si nécessaire. Les paramètres hépatiques et les taux sériques de CK doivent être surveillés.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA04.

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétés hypocholestérolémiantes, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA réductase, enzyme responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, un précurseur des stérols, incluant le cholestérol. La fluvastatine exerce son principal effet au niveau du foie et constitue principalement un racémique de deux érythro-énantiomères dont l'un est responsable de l'activité pharmacologique. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue le taux de cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse de récepteurs des LDL et augmente ainsi la captation de particules de LDL. Le résultat final de ces mécanismes est une diminution du taux plasmatique du cholestérol.

Lescol LP induit une réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'Apo B et des triglycérides, ainsi qu'une augmentation du HDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie et une dyslipidémie mixte.

Dans 12 études contrôlées contre placebo conduites chez des patients présentant une hyperlipoprotéinémie de type IIa ou IIb, Lescol (fluvastatine sous forme de gélule) a été administré en monothérapie chez 1621 patients à la posologie quotidienne de 20 mg, 40 mg et 80 mg (40 mg deux fois par jour) pendant au moins 6 semaines. L'analyse à la semaine 24 a montré que des doses quotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg induisaient de façon dose-dépendante des réductions du cholestérol total, du LDL-C, de l'Apo B et des triglycérides ainsi qu'une augmentation du HDL-C (voir tableau 2).

Lescol LP (fluvastatine sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée) a été administré à plus de 800 patients dans trois études pivots d'une durée de 24 semaines sous traitement actif et a été comparé à Lescol (fluvastatine sous forme de gélule) 40 mg une fois ou deux fois par jour. Administré en une dose quotidienne unique de 80 mg, Lescol LP a réduit significativement les taux de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides (TG) et d'Apo B (voir tableau 2).

La réponse thérapeutique est observée dans les deux semaines suivant le début du traitement et la réponse maximale est atteinte dans les quatre semaines. La diminution médiane du LDL-C a été de 38 % après 4 semaines de traitement et de 35 % à la semaine 24 (fin de l'étude). Des augmentations significatives du HDL-C ont également été observées.


Tableau 2 : Modifications médianes en pourcentage des paramètres lipidiques à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales
Études contrôlées contre placebo (20 mg et 40 mg de fluvastatine sous forme de gélule) et contre comparateur actif (Lescol LP)
     Cholestérol totalTG
DoseN% δN% δ
Tous patients
20 mg(1) de fluvastatine sous forme de gélule747- 17747- 12
40 mg(1) de fluvastatine sous forme de gélule748- 19748- 14
40 mg de fluvastatine sous forme de gélule en 2 prises quotidiennes(1)257- 27257- 18
Lescol LP 80 mg(2)750- 25750- 19
Taux initial de TG ≥ 200 mg/dl
20 mg(1) de fluvastatine sous forme de gélule148- 16148- 17
40 mg(1) de fluvastatine sous forme de gélule179- 18179- 20
40 mg de fluvastatine sous forme de gélule en 2 prises quotidiennes(1)76- 2776- 23
Lescol LP 80 mg(2)239- 25239- 25

     LDL-CApo-BHDL-C
DoseN% δN% δN% δ
Tous patients
20 mg(1) de fluvastatine sous forme de gélule747- 22114- 19747+ 3
40 mg(1) de fluvastatine sous forme de gélule748- 25125- 18748+ 4
40 mg de fluvastatine sous forme de gélule en 2 prises quotidiennes(1)257- 36232- 28257+ 6
Lescol LP 80 mg(2)748- 35745- 27750+ 7
Taux initial de TG ≥ 200 mg/dl
20 mg(1) de fluvastatine sous forme de gélule148- 2223- 19148+ 6
40 mg(1) de fluvastatine sous forme de gélule179- 2447- 18179+ 7
40 mg de fluvastatine sous forme de gélule en 2 prises quotidiennes(1)76- 3569- 2876+ 9
Lescol LP 80 mg(2)237- 33235- 27239+ 11
* Fluvastatine 20 mg et 40 mg sous forme de gélule : données issues de 12  études cliniques contrôlées contre placebo.
**  Lescol LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée : données issues de 3 études contrôlées de 24 semaines.


Dans l'étude Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS), l'effet de la fluvastatine sur l'athérosclérose coronarienne a été évalué par angiographie coronaire quantitative chez des hommes et femmes (âgés de 35 à 75 ans) présentant une pathologie coronaire et ayant un taux initial de LDL-C de 3,0 à 4,9 mmol/l (115 à 190 mg/dl). Dans cette étude clinique randomisée en double aveugle, 429 patients ont reçu la fluvastatine à raison de 40 mg par jour ou le placebo. Les angiographies coronaires quantitatives ont été évaluées au début de l'étude et après 2,5 ans de traitement et elles étaient évaluables chez 340 patients sur 429. Le traitement par la fluvastatine a ralenti la progression des lésions d'athérosclérose coronaire de 0,072 mm (intervalles de confiance à 95 % pour la différence entre les traitements : - 0,1222 mm à - 0,022 mm) pendant 2,5 ans, comme cela a été mesuré par la modification du diamètre luminal minimal (fluvastatine - 0,028 mm versus placebo - 0,100 mm). Aucune corrélation directe entre les résultats angiographiques et le risque d'événements cardiovasculaires n'a été démontrée.

Dans l'étude Lescol Intervention Prévention Study (LIPS), l'effet de la fluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICM c'est-à-dire décès d'origine cardiaque, infarctus du myocarde non fatal et revascularisation coronaire) a été évalué chez des patients présentant une maladie coronaire et qui avaient eu dans un premier temps une intervention coronarienne percutanée réussie. L'étude incluait des hommes et femmes (âgés de 18 à 80 ans) ayant un taux initial de cholestérol total compris entre 3,5 et 7,0 mmol/l (135 à 270 mg/dl).

Dans cette étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo, la fluvastatine (n = 844) administrée à raison de 80 mg par jour pendant 4 ans a réduit significativement le risque de premier événement indésirable cardiaque majeur de 22 % (p = 0,013) par rapport au placebo (n = 833). Le critère primaire d'évaluation de survenue des événements indésirables cardiaques majeurs a été retrouvé chez 21,4 % des patients traités par la fluvastatine versus 26,7 % des patients traités par placebo (différence de risque absolu : 5,2 % ; 95 % IC : 1,1 à 9,3). Ces effets bénéfiques ont été particulièrement notables chez les patients diabétiques et chez les patients présentant une atteinte périvasculaire.

Population pédiatrique :
Enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote :
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lescol (fluvastatine sous forme de gélule) et de Lescol LP (fluvastatine sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongé) chez les enfants et adolescents âgés de 9 à 16 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans deux études cliniques en ouvert non contrôlées d'une durée de 2 ans. Au total, 114 patients (66 garçons et 48 filles) ont été traités par la fluvastatine, administrée sous forme de gélules de fluvastatine (20 mg par jour à 40 mg deux fois par jour) ou de comprimé pelliculé à libération prolongée de Lescol LP 80 mg, une fois par jour, selon un schéma d'adaptation posologique basé sur la baisse de LDL-C.
La première étude a été menée chez 29 garçons prépubères âgés de 9 à 12 ans qui avaient un taux de LDL-C supérieur au 90e percentile pour l'âge, dont un parent était atteint d'hypercholestérolémie primaire et qui avaient des antécédents familiaux de cardiopathie ischémique prématurée ou de xanthomes tendineux.
Le taux initial moyen de LDL-C était de 226 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 137-354 mg/dl, soit 3,6-9,2 mmol/l). Chez tous les patients, le traitement a été instauré avec des gélules de fluvastatine à raison de 20 mg par jour, avec des adaptations de la posologie toutes les 6 semaines jusqu'à la dose de 40 mg par jour puis 80 mg par jour (40 mg deux fois par jour) pour atteindre un taux cible de LDL-C de 96,7 à 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l à 3,2 mmol/l.
La seconde étude a été menée chez 85 garçons et filles âgés de 10 à 16 ans, qui avaient un taux de LDL-C > 190 mg/dl (soit 4,9 mmol/l) ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl (soit 4,1 mmol/l) et un ou plusieurs facteurs de risque de maladie coronarienne, ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl (soit 4,1 mmol/l) et un défaut du récepteur LDL confirmé. Le taux initial moyen de LDL-C était de 225 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 148-343 mg/dl, soit 3,8-8,9 mmol/l). Tous les patients ont débuté le traitement avec des gélules de 20 mg de fluvastatine par jour, avec des adaptations de la posologie toutes les 6 semaines jusqu'à la dose de 40 mg par jour puis 80 mg par jour (comprimés de Lescol LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée) pour atteindre un taux cible de LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patients étaient en période pubertaire ou pubères (n = 69 patients évalués pour l'efficacité).
Dans la première étude (chez des garçons prépubères), Lescol administré à raison de 20 mg à 80 mg par jour a induit des réductions des taux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-C de respectivement 21 % et 27 %. Le taux moyen de LDL-C atteint a été de 161 mg/dl, soit 4,2 mmol/l (intervalle : 74-336 mg/dl, soit 1,9-8,7 mmol/l). Dans la seconde étude (chez des garçons et filles en période pubertaire ou pubères), des doses quotidiennes de 20 mg à 80 mg de Lescol ont induit des réductions des taux plasmatiques de C-total et de LDL-C de respectivement 22 % et 28 %. Le taux moyen de LDL-C atteint a été de 159 mg/dl, soit 4,1 mmol/l (intervalle : 90-295 mg/dl, soit 2,3-7,6 mmol/l).
Chez la majorité des patients des deux études (83 % dans la première étude et 89 % dans la seconde), la posologie a été augmentée à la dose quotidienne maximale de 80 mg. A la fin de l'étude, 26 % à 30 % des patients des deux études avaient atteint le taux cible de LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration orale d'une solution chez des volontaires à jeun, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %). Après administration orale de Lescol LP (comprimé pelliculé à libération prolongée de fluvastatine), la vitesse d'absorption de la fluvastatine est ralentie d'environ 60 % par rapport aux gélules tandis que le temps de séjour moyen est augmenté d'environ 4 heures. Son absorption est moindre si les sujets ne sont pas à jeun.
Distribution :
La fluvastatine agit principalement sur le foie qui est également le site principal de son métabolisme. La biodisponibilité absolue évaluée à partir des concentrations sanguines systémiques est de 24 %.
Le volume apparent de distribution (Vz/f) est de 330 litres. Plus de 98 % de la fluvastatine présente dans la circulation systémique sont liés aux protéines plasmatiques, et cette liaison n'est pas affectée par la concentration de la fluvastatine ou par la warfarine, l'acide salicylique ou le glyburide.
Biotransformation :
La fluvastatine est métabolisée principalement par le foie. Les principaux composés présents dans le sang sont la fluvastatine et un métabolite pharmacologiquement inactif, l'acide N-désisopropyl-propionique. Les métabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique, mais ne sont pas retrouvés dans le sang. La biotransformation de la fluvastatine utilise plusieurs voies différentes du cytochrome P450 (CYP450) et le métabolisme de la fluvastatine est donc relativement insensible à l'inhibition du CYP450.
La fluvastatine n'a inhibé que le métabolisme des composés métabolisés par le CYP2C9. Malgré l'interaction compétitive potentielle entre la fluvastatine et les composés constituants des substrats du CYP2C9 tels que le diclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les données cliniques indiquent que cette interaction est improbable.
Élimination :
Après l'administration de 3H-fluvastatine à des volontaires sains, l'excrétion de la radioactivité est d'environ 6 % dans les urines et de 93 % dans les fèces, et la fluvastatine représente moins de 2 % de la radioactivité totale excrétée. Chez l'homme, la clairance plasmatique de la fluvastatine est de 1,8 ± 0,8 l/min. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre ne montrent pas d'accumulation de la fluvastatine après l'administration d'une dose de 80 mg par jour. Après administration orale de 40 mg de Lescol, la demi-vie d'élimination terminale de la fluvastatine est de 2,3 h ± 0,9 heures.
Caractéristiques chez les patients :
Les concentrations plasmatiques de la fluvastatine ne varient pas en fonction de l'âge ou du sexe dans la population générale. Une augmentation de la réponse au traitement a toutefois été observée chez la femme et le sujet âgé. La fluvastatine étant éliminée essentiellement par voie biliaire et étant susceptible de subir un métabolisme présystémique significatif, il existe un risque d'accumulation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote :
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez l'enfant.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les études conventionnelles, y compris les études de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité, de toxicologie en administration répétée, de cancérogenèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction n'ont pas montré d'autres risques pour les patients que ceux attendus du fait du mécanisme d'action pharmacologique. Diverses modifications communes aux inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont été observées dans les études de toxicologie. Selon les observations cliniques, les contrôles de la fonction hépatique sont déjà recommandés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Toute autre toxicité observée chez l'animal était soit non pertinente pour une utilisation chez l'homme, soit était survenue à des niveaux d'exposition largement supérieurs à l'exposition maximale observée chez l'homme, et avait peu de signification clinique. Malgré les considérations théoriques concernant le rôle du cholestérol dans le développement embryonnaire, les études chez l'animal n'ont pas révélé de potentiel embryotoxique et tératogène de la fluvastatine.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400937207980 (2001, RCP rév 23.01.2020) 30 cp 80 mg.
3400937208062 (2001, RCP rév 23.01.2020) 90 cp 80 mg.
3400956701711 (2001, RCP rév 23.01.2020) 28 × 1 cp 80 mg.
  
Prix :4,30 euros (30 comprimés LP à 80 mg).
12,62 euros (90 comprimés LP à 80 mg).
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 4,30 euros (30 comprimés LP à 80 mg), 12,62 euros (90 comprimés LP à 80 mg). Collect.
Modèle hospitalier : Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
FLUVASTATINE ACCORD LP 80 mg cp pellic LP I 65% Générique
FLUVASTATINE ARROW LP 80 mg cp pellic LP I 65% Générique
FLUVASTATINE BIOGARAN LP 80 mg cp pellic LP I 65% Générique
FLUVASTATINE CEVIDRA LP 80 mg cp pellic LP I 65% Générique
FLUVASTATINE CRISTERS LP 80 mg cp pellic LP I 65% Générique
FLUVASTATINE EG LP 80 mg cp pellic LP I 65% Générique
FLUVASTATINE EVOLUGEN LP 80 mg cp pellic LP I 65%
FLUVASTATINE ISOMED LP 80 mg cp pellic LP I NR
FLUVASTATINE MYLAN LP 80 mg cp pellic LP I 65% Générique
FLUVASTATINE RANBAXY LP 80 mg cp pellic LP I 65%
FLUVASTATINE RATIOPHARM LP 80 mg cp pellic LP I NR
FLUVASTATINE SANDOZ LP 80 mg cp pellic LP I 65% Générique
FLUVASTATINE ZENTIVA LP 80 mg cp pellic LP I 65% Générique