HETRONIFLY 10 mg/ml sol diluer p perf

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile ; incolore à légèrement jaune, limpide à légèrement opalescente, pH : 5,2-5,8, osmolalité d'environ 280-340 mOsm/kg).
Flacon contenant 10 mL de solution. Boîte de 1.

Chaque mL de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de serplulimab.

Un flacon de 10 mL de solution à diluer contient 100 mg de serplulimab.

Le serplulimab est un anticorps humanisé (isotype IgG4/kappa avec une modification de la séquence stabilisatrice dans la région charnière) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de 10 mL contient 0,98 mmol (22,5 mg) de sodium et 2,0 mg de polysorbate 80 (E 433).

HETRONIFLY, en association avec le carboplatine et l'étoposide, est indiqué dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules de stade étendu (CPPC-SE).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions indésirables à médiation immunitaire

Des effets indésirables à médiation immunitaire, y compris des cas graves et mortels, sont survenus chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique Effets indésirables). La plupart des effets indésirables à médiation immunitaire survenus pendant le traitement étaient réversibles et pouvaient être contrôlés par l'interruption du traitement, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des effets indésirables à médiation immunitaire ont également été observés jusqu'à 3,6 mois après la dernière dose. Des effets indésirables à médiation immunitaire et affectant plus d'un système d'organes peuvent survenir simultanément.

En cas de suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire, il convient de procéder à une évaluation adéquate afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement doit être suspendu et un corticostéroïde doit être administré. Pour la plupart des effets indésirables de Grade 2 et certains effets indésirables spécifiques à médiation immunitaire de Grade 3 ou 4, l'administration doit être suspendue jusqu'à la disparition des effets ou l'amélioration jusqu'au Grade 1. Le serplulimab doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables de Grade 4 et de certains effets indésirables spécifiques à médiation immunitaire de Grade 3. Pour les effets indésirables de Grade 3 et 4 et certains effets indésirables spécifiques à médiation immunitaire de Grade 2 (ex : pneumonie à médiation immunitaire, myocardite à médiation immunitaire), des corticostéroïdes (1-2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) et d'autres traitements symptomatiques doivent être administrés en fonction des symptômes cliniques jusqu'à la disparition des effets ou l'amélioration jusqu'au Grade 1. Dès l'amélioration au Grade ≤ 1, une diminution des corticostéroïdes doit être initiée et poursuivie pendant au moins 1 mois. Une diminution rapide peut entraîner une aggravation ou une réapparition de l'effet indésirable. Une thérapie immunosuppressive non-corticostéroïde (ex : infliximab) doit être ajoutée en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticostéroïdes.

Maladie pulmonaire à médiation immunitaire

Des pneumopathies à médiation immunitaire, y compris des cas d'issues fatales ont été rapportées chez des patients recevant HETRONIFLY (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et les symptômes d'une pneumopathie à médiation immunitaire, tels que des changements radiographiques (ex : opacités focales en verre dépoli, filtrats inégaux), la dyspnée et l'hypoxie. La suspicion de pneumopathie à médiation immunitaire doit être confirmée par imagerie radiographique, et les autres causes doivent être exclues. Pour la modification du traitement, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Colite à médiation immunitaire

Des cas de colite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et les symptômes d'une colite à médiation immunitaire, tels que des douleurs abdominales, des diarrhées, des mucosités ou du sang dans les selles. Les infections et autres étiologies liées à la maladie doivent être exclues. Pour la modification du traitement, voir la rubrique Posologie et mode d'administration. Le risque potentiel de perforation gastro-intestinale doit être pris en considération et confirmé par imagerie radiographique et/ou endoscopie si nécessaire.

Hépatite à médiation immunitaire

Des cas d'hépatite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés périodiquement (tous les mois) afin de détecter tout changement au niveau de la fonction hépatique ainsi que les signes et symptômes cliniques d'une hépatite à médiation immunitaire, tels que des augmentations de niveaux de transaminases et de bilirubine totale. Les infections et autres étiologies liées à la maladie doivent être exclues. La fréquence des tests de la fonction hépatique doit être accrue en cas d'hépatite à médiation immunitaire. Pour la modification du traitement, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Néphrite à médiation immunitaire et insuffisance rénale

Des cas de néphrite à médiation immunitaire et d'insuffisance rénale ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés périodiquement (tous les mois) afin de détecter tout changement au niveau de la fonction rénale ainsi que les signes et symptômes cliniques d'une néphrite à médiation immunitaire et d'une insuffisance rénale. La fréquence des tests de la fonction rénale doit être accrue en cas de néphrite à médiation immunitaire. La plupart des patients présentent des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue. Pour la modification du traitement, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Maladies thyroïdiennes

Des troubles thyroïdiens, y compris l'hyperthyroïdie, l'hypothyroïdie et la thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout changement au niveau de la fonction thyroïdienne et tout signe ou symptôme clinique de troubles thyroïdiens. En cas d'hypothyroïdie symptomatique de Grade 2 ou 3, le serplulimab doit être suspendu et un traitement de substitution en hormones thyroïdiennes doit être initié si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique de Grade 2 ou 3, le serplulimab doit être suspendu et un traitement avec un médicament antithyroïdien doit être instauré si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la thyroïde, il convient de suspendre l'administration du serplulimab et d'instaurer un traitement hormonal. Le traitement peut être repris lorsque les symptômes de l'hypothyroïdie ou de l'hyperthyroïdie sont contrôlés et que la fonction thyroïdienne est améliorée. En cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie menaçant le pronostic vital, le serplulimab doit être arrêté définitivement. La fonction thyroïdienne doit être surveillée en permanence afin d'assurer une substitution hormonale appropriée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Troubles hypophysaires

Des cas d'hypophysite ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'hypophysite, et les autres causes doivent être exclues. En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, le serplulimab doit être suspendu et un traitement de substitution hormonale doit être initié si nécessaire. En cas de suspicion d'hypophysite aiguë, des corticostéroïdes doivent être administrés. En cas d'hypophysite de Grade 4 menaçant le pronostic vital, le serplulimab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance surrénale

Des cas d'insuffisance surrénale ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour en détecter les signes et les symptômes, et les autres causes doivent être exclues. En cas d'insuffisance surrénale de Grade 2, le serplulimab doit être suspendu et un traitement de substitution hormonale doit être initié si nécessaire. En cas d'insuffisance surrénale de Grade 3 ou 4 menaçant le pronostic vital, le serplulimab doit être arrêté définitivement. La fonction de la glande surrénale et les taux d'hormones doivent être surveillés en permanence pour assurer une substitution hormonale appropriée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hyperglycémie

Des cas d'hyperglycémie ou de diabète de type 1 ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance de la glycémie ainsi que des signes et des symptômes cliniques associés. Un traitement de substitution à l'insuline doit être mis en place si nécessaire. En cas de diabète de type 1 avec un mauvais contrôle de la glycémie, le serplulimab doit être suspendu et un traitement de substitution à l'insuline doit être mis en place jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent. En cas de diabète sucré de type 1 de Grade 4 menaçant le pronostic vital, le serplulimab doit être arrêté définitivement. La glycémie doit être surveillée en permanence afin d'assurer un remplacement approprié de l'insuline (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions cutanées à médiation immunitaire

Des réactions cutanées à médiation immunitaire ont été rapportées chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique Effets indésirables). En cas d'éruption cutanée de Grade 1 ou 2, le serplulimab peut être poursuivi et un traitement symptomatique ou des corticostéroïdes peuvent être administrés localement. En cas d'éruption cutanée de Grade 3, le serplulimab doit être suspendu et un traitement symptomatique ou des corticostéroïdes doivent être administrés localement. En cas d'éruption cutanée de Grade 4, de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET), le serplulimab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pancréatite à médiation immunitaire

Des cas de pancréatite à médiation immunitaire, avec augmentation des taux sériques d'amylase et de lipase, et des cas mortels ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance des variations de la lipase et de l'amylase sériques (au début du traitement, périodiquement pendant le traitement et selon les indications de l'évaluation clinique), ainsi que des signes et des symptômes cliniques de pancréatite. Le serplulimab doit être suspendu en cas d'augmentation de Grade 3 ou 4 des taux sériques d'amylase ou de lipase, et de pancréatite de Grade 2 ou 3. En cas de pancréatite de Grade 4 ou de pancréatite récurrente quelconque, le serplulimab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Myocardite à médiation immunitaire

Des cas de myocardite à médiation immunitaire, y compris des cas fatals, ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes cliniques et les symptômes de myocardite. La suspicion de myocardite à médiation immunitaire doit être confirmée par des examens des enzymes myocardiques et les autres causes doivent être exclues. En cas de myocardite de Grade 2, le serplulimab doit être suspendu et un traitement par corticostéroïdes doit être administré. L'innocuité de la reprise du traitement au serplulimab chez les patients ayant déjà souffert d'une myocardite à médiation immunitaire n'a pas été clairement établie. Une discussion au sein de l'équipe multidisciplinaire est recommandée avant de reprendre le serplulimab chez les patients ayant déjà eu une myocardite de Grade 2. La décision doit être basée sur différents facteurs cliniques, tels que le degré de récupération cardiaque, la réponse oncologique au traitement, la disponibilité d'autres traitements oncologiques et le pronostic. En cas de myocardite de Grade 3 ou 4, le serplulimab doit être arrêté définitivement et un traitement par corticostéroïdes doit être instauré. En cas de diagnostic établi de myocardite, le serplulimab doit être suspendu ou arrêté définitivement. Les enzymes myocardiques et la fonction cardiaque doivent être étroitement surveillées pour détecter toute myocardite, quelle que soit sa gravité (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Uvéite à médiation immunitaire

Si une uvéite et d'autres effets indésirables à médiation immunitaire surviennent en même temps, tels que le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, des corticostéroïdes systémiques doivent être administrés afin d'éviter une cécité permanente.

Autres réactions indésirables à médiation immunitaire

Compte tenu du mécanisme d'action du serplulimab, d'autres effets indésirables potentiels à médiation immunitaire peuvent survenir. D'autres effets indésirables à médiation immunitaire, fatals ou menaçant le pronostic vital ont été observés chez des patients traités par le serplulimab lors d'essais cliniques portant sur des doses et des types de tumeurs différents : thrombocytopénie, syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde, encéphalite à médiation immunitaire, myasthénie grave et syndrome myasthénique (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être informés des symptômes de la myasthénie grave et du syndrome myasthénique (ex. faiblesse musculaire et se fatiguer facilement) et doivent solliciter immédiatement un avis médical en cas de symptômes.

En cas de suspicion d'autres effets indésirables à médiation immunitaire, une évaluation adéquate doit être effectuée pour confirmer l'étiologie et exclure les autres causes. Selon la gravité des effets indésirables, le serplulimab doit être suspendu en cas d'effets indésirables à médiation immunitaire de Grade 2 ou 3 et survenant pour la première fois. En cas d'effets indésirables récurrents à médiation immunitaire de Grade 3 (à l'exception des endocrinopathies) et d'effets indésirables à médiation immunitaire de Grade 4, le serplulimab doit être arrêté définitivement. Un traitement par corticostéroïdes peut être instauré si cela est cliniquement indiqué (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez des patients recevant du serplulimab. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes cliniques et les symptômes des réactions liées à la perfusion. Les patients présentant des réactions liées à la perfusion de Grade 1 peuvent poursuivre le traitement sous surveillance étroite. La vitesse de perfusion doit être réduite ou le traitement doit être interrompu chez les patients présentant des réactions liées à la perfusion de Grade 2. Des antipyrétiques et des antihistaminiques peuvent être envisagés. Le traitement par le serplulimab peut être repris sous surveillance étroite lorsque les réactions liées à la perfusion de Grade 2 sont contrôlées. En cas de réactions liées à la perfusion de Grade ≥ 3, la perfusion doit être immédiatement arrêtée, le traitement doit être définitivement interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients exclus des essais cliniques

Les patients présentant les conditions suivantes ont été exclus des essais cliniques : antécédents de maladie auto-immune active ou antérieurement documentée, patients atteints de tuberculose active, d'hépatite B ou C, ou d'infection par le VIH ou patients recevant un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant l'administration du serplulimab, patients présentant une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique dans les 14 jours précédant la première dose, patients ayant des antécédents de pneumopathie ou de maladie pulmonaire interstitielle, patients présentant des métastases cérébrales actives, des antécédents de maladie cardiovasculaire importante (ex : infarctus du myocarde au cours des six derniers mois), antécédents d'hypersensibilité à un autre anticorps monoclonal, médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les deux semaines précédant le traitement par le serplulimab.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 0,98 mmol (ou 22,5 mg) de sodium par flacon de 10 mL, ce qui équivaut à 1,1 % de l'apport journalier maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Ce médicament contient 2,0 mg de polysorbate 80 (E 433) dans chaque flacon de 10 mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Pour les instructions concernant la dilution et la manipulation du médicament avant l'administration, voir la rubrique Elimination/Manipulation.

Carte patient

Le prescripteur doit discuter des risques du traitement par le serplulimab avec le patient. Le patient recevra la carte patient avec chaque ordonnance.

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de serplulimab.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du serplulimab chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont démontré que l'inhibition de la voie PD-1 entraîne une toxicité embryofoetale (voir rubrique Sécurité préclinique). L'IgG humaine est connue pour traverser la barrière placentaire et le serplulimab étant une IgG4, il existe un risque potentiel de transmission de la mère au fœtus en développement. Le serplulimab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le serplulimab est excrété dans le lait maternel. On sait que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance, et que leur concentration diminue peu après ; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu au cours de cette courte période. Par la suite, le serplulimab pourrait être utilisé pendant l'allaitement si cela s'avère cliniquement nécessaire.

Fertilité

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la fertilité. Par conséquent, l'effet du serplulimab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

Le serplulimab a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables potentiels tels que la fatigue (voir rubrique Effets indésirables), les patients doivent être invités à faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le serplulimab n'a pas d'effets indésirables sur eux.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement mis en place.

Toxicité à doses répétées

Dans l'étude de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus ayant reçu des doses pendant une durée pouvant aller jusqu'à 31 semaines, une incidence élevée d'infiltration de cellules mononucléaires périvasculaires liées à la pharmacologie dans le plexus choroïde du cerveau a été observée à la dose de 100 mg/kg. La dose sans effet nocif observable (NOAEL) dans l'étude de toxicité de 31 semaines était de 50 mg/kg/semaine, ce qui correspondait à une exposition 36 fois supérieure (calculée par l'AUC_0-t) à l'exposition chez l'Homme à la dose de 3 mg/kg toutes les deux semaines.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été réalisée.

On pense que la voie PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance du fœtus tout au long de la grossesse. Dans des modèles murins de grossesse, il a été démontré que le blocage de la signalisation PD-L1 perturbait la tolérance du fœtus et entraînait une augmentation des pertes fœtales. Deux anticorps monoclonaux anti-PD-L1 ont été évalués chez des singes cynomolgus en termes de toxicité pour la reproduction et le développement et se sont avérés provoquer des accouchements prématurés, des pertes fœtales et des morts néonatales prématurées lorsqu'ils étaient administrés à des singes enceintes.

Par conséquent, les risques potentiels liés à l'administration du serplulimab pendant la grossesse incluent une augmentation des taux d'avortement ou de mortinatalité. Sur la base de son mécanisme d'action, l'exposition fœtale au serplulimab peut augmenter le risque de développer des troubles à médiation immunitaire ou d'altérer la réponse immunitaire normale et les troubles à médiation immunitaire qui ont été rapportés chez les souris knock-out PD-1.

Génotoxicité et cancérogénicité

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel génotoxique ou carcinogène du serplulimab.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Elimination/Manipulation. HETRONIFLY ne doit pas être perfusé en même temps que d'autres médicaments dans la même ligne intraveineuse.

Flacon non ouvert

3 ans.

Solution diluée

D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Cette période de conservation de 24 heures peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (≤ 25 °C). S'ils sont réfrigérés, les poches et/ou les flacons intraveineux doivent être ramenés à température ambiante avant utilisation.

Conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

Préparation et administration

• Une manipulation aseptique doit être assurée pendant la préparation de la perfusion.
• Ne pas secouer le flacon.
• Équilibrer le flacon à température ambiante (égale ou inférieure à 25 °C).
• Le produit doit être inspecté visuellement pour les matières particulaires et la décoloration avant l'administration. La solution à diluer est une solution incolore à légèrement jaune, claire à légèrement opalescente. Jeter le flacon si des particules visibles sont observées.
• Confirmer la dose du produit et calculer le volume requis de Hetronifly.
• Retirer un volume de solution de chlorure de sodium de 9 mg/mL (0,9 %) pour injection correspondant au volume de produit perfusé de la poche intraveineuse cible à l'aide d'une seringue stérile et jeter.
• Utiliser une seringue pour prélever le volume requis de Hetronifly dans le flacon et l'injecter dans la solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) afin de préparer une solution diluée avec une plage de concentration finale comprise entre 1,0 et 8,0 mg/mL. Mélanger la solution diluée par une légère inversion.
• Administrer la solution de perfusion par voie intraveineuse à l'aide d'une tubulure stérile, non pyrogène, à faible liaison protéique de 0,2 à 5,0 μm dans ou ajouter sur le filtre.
• Régler le débit de perfusion initial à 100 mL par heure (recommandation de 25 gouttes par minute). La vitesse de perfusion peut être ajustée en cas de réactions liées à la perfusion (voir rubrique Posologie et mode d'administration). S'il n'y a pas d'effet indésirable lié à la perfusion lors de la première perfusion, la durée de l'administration suivante peut être réduite à 30 minutes (±10 minutes).
• D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée pendant 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C. Cette conservation de 24 heures peut comprendre jusqu'à 6 heures à la température ambiante (≤ 25 °C). S'ils sont réfrigérés, les poches et/ou les flacons intraveineux doivent être ramenés à température ambiante avant utilisation (voir rubrique Durée de conservation).
• À la fin de la perfusion, le tube de perfusion est rincé avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) selon la procédure opérationnelle standard de l'hôpital.
• Ne pas coadministrer d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
• Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.