HEPSERA 10 mg cp

Mise à jour : Mardi 02 février 2021
ADEFOVIR DIPIVOXIL 10 mg cp (HEPSERA)
Commercialisé
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MONOGRAPHIE

Documents de référence 4

  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (4)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Gastro - Entéro - Hépatologie - Hépatites virales chroniques : Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (Adéfovir dipivoxil)
Infectiologie - Parasitologie : Antiviraux - Hépatites virales chroniques : Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (Adéfovir dipivoxil)
Classification ATC : ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE REVERSE NUCLEOSIDIQUES ET NUCLEOTIDIQUES (ADEFOVIR DIPIVOXIL)
Excipients :
amidon prégélatinisé, croscarmellose sel de Na, talc, magnésium stéarate
Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate

Présentation
HEPSERA 10 mg Cpr Fl/30

Cip : 3400936156760

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 10 mg (rond, plat, biconvexe ; de 7 mm de diamètre ; portant les inscriptions « GILEAD » et « 10 » sur une face et un foie stylisé sur l'autre face ; blanc à blanc cassé) : Flacon de 30, avec fermeture de sécurité enfant.

COMPOSITION

 p cp
Adéfovir (DCI) dipivoxil  
10 mg
Excipients : amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, talc, stéarate de magnésium.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (113 mg/cp).

DC

INDICATIONS

Hepsera est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant :
  • une maladie hépatique compensée avec l'évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférases (ALAT), une inflammation hépatique active et une fibrose histologiquement prouvées. L'instauration du traitement par Hepsera devra être envisagée uniquement lorsqu'aucun autre agent antiviral disposant d'une barrière génétique plus élevée à la résistance n'est disponible ou approprié (cf Pharmacodynamie) ;
  • une maladie hépatique décompensée, en association avec un second agent exempt de résistance croisée à Hepsera.
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

En général :
Les patients doivent être informés que le traitement par l'adéfovir dipivoxil ne réduit pas le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuer à être prises.
Hepsera contient du lactose monohydraté. En conséquence, ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Fonction rénale :
L'adéfovir est excrété par voie rénale, par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. Le traitement par l'adéfovir dipivoxil peut entraîner une insuffisance rénale. Le traitement au long cours par l'adéfovir dipivoxil peut augmenter le risque d'insuffisance rénale. Si le risque global d'insuffisance rénale est faible chez les patients ayant une fonction rénale adéquate, il est particulièrement important chez les patients à risque de dysfonction rénale ou présentant une dysfonction rénale sous-jacente, et également chez les patients traités par des médicaments susceptibles d'affecter la fonction rénale.
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant de commencer le traitement par l'adéfovir dipivoxil et de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) toutes les quatre semaines pendant la première année, puis tous les trois mois par la suite. Chez les patients à risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale doit être envisagée.
Chez les patients présentant une maladie hépatique à un stade avancé ou une cirrhose et qui développent une insuffisance rénale, il faudra envisager l'ajustement de l'intervalle entre les administrations d'adéfovir ou le changement pour un autre médicament utilisé dans le traitement de l'hépatite B. L'arrêt du traitement de l'hépatite B chronique n'est pas recommandé chez ces patients.
Patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min :
L'intervalle entre les administrations d'adéfovir dipivoxil doit être ajusté chez ces patients (cf Posologie et Mode d'administration). Par ailleurs, la fonction rénale doit être étroitement surveillée selon une fréquence adaptée à la situation clinique de chaque patient.
Patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et patients sous dialyse :
L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min ou les patients sous dialyse. L'administration d'adéfovir dipivoxil chez ces patients ne doit être envisagée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels. Si le traitement par adéfovir dipivoxil est considéré comme indispensable, l'intervalle entre les administrations doit alors être ajusté (cf Posologie et Mode d'administration). Ces patients doivent être étroitement surveillés à la recherche des effets indésirables éventuels et afin de s'assurer du maintien de l'efficacité du traitement.
Patients recevant des médicaments susceptibles d'avoir un effet sur la fonction rénale :
L'adéfovir dipivoxil ne doit pas être coadministré avec le fumarate de ténofovir disoproxil (Viread).
Une prudence particulière est recommandée chez les patients recevant d'autres médicaments susceptibles d'avoir un effet sur la fonction rénale ou qui sont excrétés par voie rénale (comme la ciclosporine et le tacrolimus, les aminosides administrés par voie intraveineuse, l'amphotéricine B, le foscarnet, la pentamidine, la vancomycine ou des médicaments sécrétés par le même transporteur rénal, le Human Organic Anion Transporter 1 [hOAT1], comme le cidofovir). La coadministration de 10 mg d'adéfovir dipivoxil avec ces médicaments peut aboutir à une augmentation des concentrations sériques de l'adéfovir ou du médicament coadministré. La fonction rénale de ces patients doit être étroitement surveillée selon une fréquence adaptée à la condition médicale de chaque patient.
Tolérance rénale chez les patients en pré et post-transplantation présentant un VHB résistant à la lamivudine :
Cf Effets indésirables.
Fonction hépatique :
Les aggravations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après la mise en route du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent. Chez les patients avec une maladie hépatique compensée, ces augmentations des taux sériques d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation de la bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique (cf Effets indésirables). Les patients atteints d'une maladie hépatique à un stade avancé ou d'une cirrhose pourraient présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique pouvant être fatale, après l'aggravation de l'hépatite. Chez ces patients, y compris les patients présentant une maladie hépatique décompensée, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé et ils doivent être étroitement surveillés au cours du traitement.
Si ces patients développent une insuffisance rénale, voir le paragraphe « Fonction rénale » ci-dessus.
Si un arrêt du traitement est nécessaire, les patients doivent être étroitement surveillés pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement, des cas d'aggravation de l'hépatite ayant été observés après l'arrêt du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil. Ces aggravations se sont produites en l'absence de séroconversion AgHBe et se sont traduites par une élévation des taux sériques d'ALAT et du taux sérique d'ADN du VHB. L'élévation des taux sériques d'ALAT observée chez les patients ayant une fonction hépatique compensée traités par 10 mg d'adéfovir dipivoxil ne s'est pas accompagnée d'une modification des paramètres cliniques ou biologiques associée à une décompensation hépatique. Les patients doivent être étroitement surveillés après l'arrêt du traitement. La plupart des cas d'aggravation de l'hépatite après traitement ont été observés au cours des 12 semaines suivant l'arrêt du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil.
Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose :
Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie importante et une stéatose hépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques. L'adéfovir dipivoxil étant structurellement apparenté aux analogues nucléosidiques, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique. Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés.
Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec la réponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidose lactique, les médecins devront s'assurer que les modifications de la fonction hépatique sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite B chronique.
Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D :
Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'adéfovir dipivoxil chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.
Co-infection par le VIH :
Les données disponibles sur la tolérance et l'efficacité du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil chez les patients atteints d'hépatite B chronique co-infectés par le VIH sont limitées. A ce jour, aucun élément ne permet de dire que l'administration quotidienne de 10 mg d'adéfovir dipivoxil est à l'origine de l'émergence de mutations de résistance associées à l'adéfovir au niveau de la transcriptase inverse du VIH. Il existe néanmoins un risque potentiel de sélection de souches de VIH résistantes à l'adéfovir avec une résistance croisée éventuelle à d'autres médicaments antirétroviraux.
Dans la mesure du possible, le traitement de l'hépatite B par l'adéfovir dipivoxil chez les patients co-infectés par le VIH doit être réservé aux patients dont l'ARN du VIH est contrôlé. L'efficacité du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil vis-à-vis de la réplication du VIH n'a pas été démontrée. Il ne doit donc pas être utilisé pour contrôler l'infection par le VIH.
Sujets âgés :
L'expérience clinique disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans est très limitée. Il conviendra d'être prudent lors de la prescription d'adéfovir dipivoxil à des sujets âgés, compte tenu de la fréquence accrue de l'altération de la fonction rénale ou cardiaque chez ces patients et de l'augmentation des pathologies concomitantes ou de l'usage concomitant d'autres médicaments.
Résistance :
La résistance à l'adéfovir dipivoxil (cf Pharmacodynamie) peut se traduire par un rebond virologique, pouvant entraîner une aggravation de l'hépatite B et, dans le cas d'une fonction hépatique diminuée, conduire à une décompensation hépatique voire éventuellement au décès. La réponse virologique doit être étroitement surveillée chez les patients traités avec l'adéfovir dipivoxil, et une mesure du taux d'ADN du VHB doit être effectuée tous les 3 mois. Si un rebond virologique survient, la résistance doit être testée. En cas d'apparition d'une résistance, le traitement doit être modifié.
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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par l'adéfovir dipivoxil.

Grossesse :

Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal recevant de l'adéfovir par voie intraveineuse ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Les études effectuées chez l'animal traité par voie orale n'indiquent pas d'effet tératogène ou fœtotoxique.

L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. L'adéfovir dipivoxil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Il n'existe pas de données sur l'effet de l'adéfovir dipivoxil sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre les procédures classiques recommandées d'immunisation des nourrissons afin de prévenir l'acquisition néonatale du VHB.


Allaitement :

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. On recommande aux mères traitées par l'adéfovir dipivoxil de ne pas allaiter leur enfant.

Fertilité :

Aucune donnée relative à l'effet de l'adéfovir dipivoxil sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'adéfovir dipivoxil sur la fertilité masculine et féminine.


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Toutefois, compte tenu de son profil de tolérance et son mécanisme d'action, il est attendu que l'adéfovir dipivoxil n'ait aucun effet ou alors un effet négligeable sur ces aptitudes.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

L'administration de 500 mg d'adéfovir dipivoxil par jour pendant 2 semaines et de 250 mg par jour pendant 12 semaines a été associée aux effets indésirables digestifs mentionnés ci-dessus et à une anorexie.

En cas de surdosage, on devra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique devra être mis en œuvre, si nécessaire.

L'adéfovir peut être éliminé par hémodialyse ; la vitesse médiane d'élimination de l'adéfovir par hémodialyse est de 104 ml/min. L'élimination de l'adéfovir par dialyse péritonéale n'a pas été étudiée.

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Le principal effet toxique dose-limitant associé à l'administration d'adéfovir dipivoxil chez l'animal (souris, rat et singe) a été une néphropathie tubulaire rénale, caractérisée par des modifications histologiques et/ou des augmentations des taux d'urée et de créatininémie. Une néphrotoxicité a été observée chez l'animal à des niveaux d'exposition systémique au moins 3 à 10 fois supérieurs à ceux correspondant à l'exposition humaine après l'administration de la dose thérapeutique recommandée de 10 mg par jour.

Aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles et sur la capacité de reproduction chez le rat n'a été observé. Aucun effet embryotoxique ou tératogène chez le rat ou le lapin en cas d'administration d'adéfovir dipivoxil par voie orale n'a été mis en évidence.

Lorsque l'adéfovir a été administré par voie intraveineuse à des rates gravides à des doses associées à une maternotoxicité importante (exposition systémique 38 fois supérieure à l'exposition humaine après administration de la dose thérapeutique), une embryotoxicité et une incidence accrue de malformations fœtales (anasarque, diminution de la taille des yeux, hernie ombilicale et vrillage de la queue) ont été observées. Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé en cas d'exposition systémique environ 12 fois supérieure à l'exposition humaine après administration de la dose thérapeutique.

L'adéfovir dipivoxil s'est révélé mutagène dans l'essai in vitro sur des cellules de lymphome de souris (avec ou sans activation métabolique), mais il n'a pas été clastogène dans l'essai in vivo du micronoyau chez la souris.

L'adéfovir n'a pas été mutagène dans les essais de mutagénicité microbienne utilisant Salmonella typhimurium (test d'Ames) et Escherichia coli en présence et en l'absence d'activation métabolique. L'adéfovir a induit des aberrations chromosomiques lors de l'essai in vitro sur lymphocytes du sang périphérique humain sans activation métabolique.

Dans les études du potentiel carcinogène à long terme de l'adéfovir dipivoxil conduites chez le rat et la souris, aucune augmentation liée au traitement de l'incidence de tumeurs n'a été retrouvée (expositions systémiques respectives environ 10 et 4 fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose thérapeutique de 10 mg par jour).

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

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MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastroentérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/03/251/001 ; CIP 3400936156760 (RCP rév 25.07.2019).
  
Prix :515,44 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400892466422 (comprimé) : 15,00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Titulaire de l'AMM : Gilead Sciences Ireland UC, Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Irlande.

Informations laboratoire

GILEAD Sciences
65, quai Georges-Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Information médicale, Pharmacovigilance et Service client :
0 800 45 04 60 : Service & appel gratuits
ou Tél : 01 46 09 41 00
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