HEMLIBRA 30 mg/ml sol inj

• 60 mg d'emicizumab dans 0,4 mL de solution injectable. Boîte unitaire.
  
• 105 mg d'emicizumab dans 0,7 mL de solution injectable. Boîte unitaire.
  
• 150 mg d'emicizumab dans 1 mL de solution injectable. Boîte unitaire.
  

Chaque mL de solution contient 30 mg d'emicizumab.

Chaque mL de solution contient 150 mg d'emicizumab.

* Emicizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4) modifiée, produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules d'ovaire de hamster chinois (chinese hamster ovary, CHO).

• chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) avec inhibiteurs anti-facteur VIII.
  
• chez les patients atteints d'hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII, FVIII < 1 %) sans inhibiteur anti-facteur VIII.
  

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Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de la spécialité et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.

Microangiopathie thrombotique associée à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC)

Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés dans une étude clinique menée chez des patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures d'aPCC a été administrée pendant 24 heures ou plus (cf Effets indésirables). Le traitement des MAT comporte un traitement symptomatique avec ou sans plasmaphérèse et hémodialyse. Des signes d'amélioration de la MAT ont été observés dans la semaine ayant suivi l'arrêt d'aPCC et l'interruption d'Hemlibra. Cette amélioration rapide diffère de l'évolution clinique habituelle observée dans le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) et les MAT classiques, notamment le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) (cf Effets indésirables). Après résolution de la MAT, Hemlibra a été réintroduit chez un patient, qui a continué à être traité en toute sécurité.

Le développement éventuel d'une MAT doit être surveillé lors de l'administration d'aPCC chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra. Le médecin doit immédiatement arrêter l'aPCC et interrompre le traitement par Hemlibra si des symptômes cliniques et/ou des résultats biologiques évoquant une MAT surviennent, et initier une prise en charge appropriée. Les médecins et les patients/aidants doivent évaluer au cas par cas les bénéfices et les risques d'une reprise de la prophylaxie par Hemlibra après résolution complète de la MAT. Dans le cas où un agent by-passant est indiqué chez un patient recevant une prophylaxie par Hemlibra, veuillez vous reporter au paragraphe ci-dessous sur les recommandations posologiques relatives à l'utilisation des agents by-passants.

Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients qui sont à haut risque de MAT (par exemple, patients ayant des antécédents médicaux ou des antécédents familiaux de MAT), ou ceux qui reçoivent des médicaments concomitants connus pour être un facteur de risque de développement d'une MAT (par exemple ciclosporine, quinine, tacrolimus).

Thromboembolie associée à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC)

Des événements thrombotiques graves ont été rapportés au cours d'une étude clinique menée chez des patients recevant une prophylaxie par Hemlibra lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures d'aPCC a été administrée pendant 24 heures ou plus (cf Effets indésirables). Aucun cas n'a nécessité de traitement anticoagulant. Après l'arrêt d'aPCC et l'interruption d'Hemlibra, des signes d'amélioration ou de résolution ont été observés dans le mois qui a suivi (cf Effets indésirables). Hemlibra a été réintroduit chez un patient après résolution de l'événement thrombotique, qui a continué à être traité en toute sécurité.

Le développement d'une thromboembolie doit être surveillé chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra lors de l'administration d'aPCC. Le médecin doit immédiatement arrêter l'aPCC et interrompre le traitement par Hemlibra si des symptômes cliniques, des résultats d'imagerie et/ou biologiques évoquant des événements thrombotiques se produisent, et doit initier une prise en charge appropriée. Les médecins et les patients/aidants doivent examiner au cas par cas les bénéfices et les risques d'une reprise de la prophylaxie par Hemlibra après résolution complète des événements thrombotiques. Dans le cas où un agent by-passant est indiqué chez un patient recevant une prophylaxie par Hemlibra, veuillez vous reporter au paragraphe ci-dessous sur les recommandations posologiques relatives à l'utilisation des agents by-passants.

Recommandations relatives à l'utilisation des agents by-passants chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra

Le traitement par des agents by-passants doit être interrompu la veille de l'instauration du traitement par Hemlibra.

Les médecins doivent discuter systématiquement avec leurs patients et/ou les aidants de la dose exacte et du schéma d'administration des agents by-passants à utiliser, s'ils s'avéraient nécessaires pendant la prophylaxie par Hemlibra.

Hemlibra augmente la capacité de coagulation du patient. La dose d'agent by-passant nécessaire peut par conséquent être inférieure à celle utilisée en l'absence de prophylaxie par Hemlibra. La posologie et la durée du traitement par agents by-passants dépendront de la localisation et de la sévérité du saignement et de l'état clinique du patient. L'utilisation d'aPCC doit être évitée, sauf si aucune autre option ou alternative thérapeutique n'est disponible. Si l'aPCC est utilisé chez un patient recevant une prophylaxie par Hemlibra, la posologie initiale ne doit pas dépasser 50 U/kg et une surveillance biologique (comprenant au moins une surveillance de la fonction rénale et de la numération plaquettaire ainsi qu'une évaluation de la thrombose) est recommandée. Si le saignement n'est pas contrôlé avec une dose initiale d'aPCC ≤ 50 U/kg, les doses supplémentaires d'aPCC doivent être administrées sous surveillance ou contrôle médical, incluant la surveillance biologique afin de diagnostiquer une MAT ou tout événement thrombotique. Une surveillance du ou des saignements est nécessaire avant toute nouvelle administration d'aPCC. La dose totale d'aPCC ne doit pas dépasser 100 U/kg au cours des premières 24 heures de traitement. Les médecins doivent évaluer avec précaution les risques de MAT et de thromboembolie par rapport au risque hémorragique s'ils envisagent de poursuivre le traitement par aPCC au-delà de la dose maximale de 100 U/kg au cours des 24 premières heures.

Au cours des études cliniques, aucun cas de MAT ni d'événements thrombotiques n'a été observé avec la seule utilisation du facteur VII humain recombinant activé (rFVIIa) chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra.

Les recommandations posologiques des agents by-passants doivent continuer à être respectées pendant au moins six mois après l'arrêt de la prophylaxie par Hemlibra (cf Pharmacocinétique).

Effets d'emicizumab sur les tests de coagulation

Emicizumab restaure l'activité co-facteur du facteur VIII activé (FVIIIa) manquant dans la formation du complexe ténase. Les tests de coagulation basés sur la voie intrinsèque de la coagulation, dont le temps de coagulation activé (ACT), le temps de céphaline avec activateur (type TCA), mesurent le temps de coagulation total, notamment le temps nécessaire pour l'activation du FVIII en FVIIIa par la thrombine. Ces tests explorant la voie intrinsèque donnent des temps de coagulation très raccourcis en présence d'emicizumab, puisqu'ils ne nécessitent pas d'activation par la thrombine. Le temps de coagulation de la voie intrinsèque très raccourci interfère ensuite dans tous les tests de dosage différentiel des facteurs de coagulation basés sur le TCA, notamment le dosage de l'activité du FVIII en un temps (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Tableau 1). Cependant les tests de dosage différentiel des facteurs de coagulation utilisant des méthodes chromogéniques ou immunologiques ne sont pas perturbés par emicizumab. Ils peuvent donc être utilisés pour surveiller les paramètres de la coagulation pendant le traitement, avec une attention particulière pour les tests de mesure chromogénique de l'activité du FVIII, comme indiqué ci-dessous.

Les tests de mesure chromogénique de l'activité du facteur VIII peuvent utiliser des protéines de coagulation humaines ou bovines. Les tests utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine réagissent à emicizumab, et peuvent surestimer le potentiel hémostatique clinique d'emicizumab. En revanche, les tests utilisant des facteurs de coagulation d'origine bovine sont insensibles à emicizumab (aucune activité mesurée) et peuvent être utilisés pour surveiller l'activité du facteur VIII endogène ou perfusé, ou pour titrer les inhibiteurs anti-FVIII.

Emicizumab reste actif en présence d'inhibiteurs anti-facteur VIII, et entraînera ainsi un résultat faussement négatif dans les tests utilisant la méthode de Bethesda basée sur le dosage du FVIII : C (dosage en 1 temps). En revanche, la méthode de Bethesda adaptée à la mesure de l'activité chromogénique du FVIII (méthode Bethesda chromogénique) avec des réactifs d'origine bovine est insensible à emicizumab et pourra être utilisée.

Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l'effet hémostatique réel d'emicizumab in vivo (le TCA est très raccourci et l'activité rapportée du facteur VIII peut être surestimée), mais fournissent une indication relative de l'effet pro-coagulant d'emicizumab.

En résumé, chez les patients traités par Hemlibra, les résultats des tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation ne doivent pas être utilisés pour surveiller l'activité d'emicizumab, ni pour déterminer le dosage du facteur de substitution ou du facteur anticoagulant ni pour titrer les inhibiteurs anti-facteur VIII. Des précautions doivent être prises si des tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation sont utilisés, en raison du risque de mauvaise interprétation de ces résultats qui pourrait conduire à une prise en charge sous-optimale des patients présentant des épisodes hémorragiques, pouvant potentiellement aboutir à des saignements sévères ou des saignements engageant le pronostic vital des patients.

Les tests biologiques modifiés et non modifiés par emicizumab sont présentés dans le Tableau 1 ci-dessous. Compte tenu de la demi-vie prolongée d'emicizumab, ces effets sur les tests de coagulation peuvent persister jusqu'à six mois après la dernière dose (cf Pharmacocinétique).

¹ Pour des considérations importantes concernant les dosages chromogéniques du FVIII, cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Population pédiatrique :

Il n'y a pas de données disponibles chez les nourrissons âgés de < 1 an. Le développement du système hémostatique chez les nouveau-nés et les nourrissons étant dynamique et évolutif, les concentrations relatives de protéines pro- et anticoagulantes chez ces patients doivent être prises en compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque, qui devra également tenir compte du risque potentiel de thrombose (par exemple thrombose de la chambre implantable).

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Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer recevant Hemlibra doivent utiliser une contraception efficace pendant et au moins six mois après l'arrêt du traitement par Hemlibra (cf Pharmacocinétique).

Grossesse

Aucune étude clinique sur l'utilisation d'emicizumab n'a été effectuée chez des femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec Hemlibra. Il n'est pas établi si emicizumab peut entraîner des dommages sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la capacité de reproduction. Hemlibra doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Il conviendra de prendre en compte que le risque de thrombose est accru pendant la grossesse et après l'accouchement et que plusieurs complications de la grossesse sont liées à un risque plus élevé de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

Allaitement

Il n'a pas été établi si l'emicizumab est excrété dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de l'emicizumab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Il est établi que les IgG humaines sont présentes dans le lait maternel. La décision d'interrompre l'allaitement ou de ne pas initier/d'interrompre le traitement par Hemlibra doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Les études chez l'animal n'indiquent aucun effet nocif direct ou indirect concernant la reprotoxicité (cf Sécurité préclinique). Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible chez l'Homme. Par conséquent, les effets d'emicizumab sur la fertilité masculine et féminine sont inconnus.

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Les cas de surdosage avec Hemlibra sont limités.

Symptômes

Un surdosage accidentel peut entraîner une hypercoagulabilité.

Prise en charge

Les patients ayant eu un surdosage accidentel doivent contacter immédiatement leur médecin et faire l'objet d'une surveillance étroite.

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Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier chez l'homme sur la base des études de toxicité aiguë et en doses répétées, incluant les paramètres de pharmacologie de sécurité et de toxicologie de la reproduction.

Fertilité

Emicizumab n'a entraîné aucun changement sur les organes reproducteurs mâles et femelles chez des singes cynomolgus jusqu'à la dose maximale testée de 30 mg/kg/semaine (équivalent à 11 fois l'exposition humaine à la dose maximale de 3 mg/kg/semaine basée sur l'aire sous la courbe).

Tératogénicité

Aucune étude n'est disponible concernant les effets secondaires potentiels d'emicizumab sur le développement embryo-fœtal.

Réactions au site d'injection

Hémorragie d'évolution favorable, infiltration de cellules mononucléaires périvasculaires, dégénérescence/nécrose et inflammation de l'hypoderme ont été observées chez des animaux après injection sous-cutanée.

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Hemlibra et les seringues en polypropylène ou polycarbonate et les aiguilles en acier inoxydable.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Durée de conservation du flacon non ouvert

• Hemlibra 30 mg/mL solution injectable : 2 ans.
  
• Hemlibra 150 mg/mL solution injectable : 2 ans.
  

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Une fois sortis du réfrigérateur, les flacons non ouverts peuvent être conservés à température ambiante (température < 30 °C) pendant une durée maximale de 7 jours.

Après conservation à température ambiante, les flacons non ouverts peuvent être remis au réfrigérateur. Si le flacon est sorti puis remis au réfrigérateur, la durée cumulée totale hors du réfrigérateur ne doit pas dépasser 7 jours. Les flacons ne doivent jamais être exposés à des températures supérieures à 30 °C. Les flacons qui ont été conservés à température ambiante pendant plus de 7 jours ou exposés à des températures supérieures à 30 °C doivent être jetés.

Flacon percé et seringue remplie

D'un point de vue microbiologique, lorsque le médicament a été transféré du flacon dans la seringue, celui-ci doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Hemlibra est une solution stérile, sans conservateur, prête à l'emploi destinée à une injection sous-cutanée, sans dilution préalable.

Hemlibra doit être inspecté visuellement afin de s'assurer de l'absence de particules ou de changement de couleur avant l'administration. Hemlibra est une solution incolore à légèrement jaune. La solution doit être éliminée si des particules visibles ou un changement de coloration du produit sont mis en évidence.

Ne pas agiter.

Les flacons de Hemlibra solution injectable sont à usage unique.

Une seringue, une aiguille de transfert et une aiguille d'injection sont nécessaires pour prélever la solution d'Hemlibra du flacon et l'injecter par voie sous-cutanée.

Veuillez voir ci-dessous les caractéristiques recommandées :

Une seringue de 1 mL doit être utilisée pour effectuer une injection d'un volume maximal de 1 mL de solution Hemlibra, tandis qu'une seringue de 2 à 3 mL doit être utilisée pour une injection d'un volume supérieur à 1 mL et jusqu'à 2 mL.

Reportez-vous aux « Instructions d'utilisation » d'Hemlibra pour les instructions de manipulation lors de la combinaison de flacons dans une seringue. Des flacons de différentes concentrations d'Hemlibra (30 mg/mL et 150 mg/mL) ne doivent pas être combinés en une seule injection pour administrer la dose prescrite.

Seringue de 1 mL

Critères : Seringue de polypropylène ou de polycarbonate transparente munie d'une extrémité Luer-lock, portant des graduations de 0,01 mL.

Seringue de 2 à 3 mL

Critères : Seringue de polypropylène ou de polycarbonate transparente munie d'une extrémité Luer-lock, portant des graduations de 0,1 mL.

Aiguille de transfert avec filtre

Critères pour l'aiguille de transfert avec filtre : En acier inoxydable, munie d'une connexion Luer-lock, de calibre 18 G, d'une longueur de 35 mm (½"), contenant un filtre de 5 µm et de préférence à extrémité semi-émoussée.

Aiguille d'injection

Critères : En acier inoxydable munie d'une connexion Luer-lock, de calibre 26 G (intervalle acceptable : 25-27 gauge), d'une longueur de préférence de 9 mm (3/8") ou maximale de 13 mm (½") comprenant de préférence un dispositif de sécurité.

Veuillez vous reporter à la rubrique Posologie et Mode d'administration et à la notice (Section 7 : Instructions d'utilisation), pour toute information complémentaire relative à l'administration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.