GRASUSTEK 6 mg sol inj en seringue préremplie

Solution injectable (limpide, incolore).
Boîte de 1 kit d'administration contenant : 1 seringue préremplie de 6 mg de pegfilgrastim dans 0,6 ml de solution injectable, munie d'un capuchon et d'une aiguille avec système automatique de protection.
L'aiguille dispose d'une protection d'aiguille à la fois rigide et flexible.

Chaque seringue préremplie contient 6 mg de pegfilgrastim* dans 0,6 ml de solution injectable. La concentration exprimée en protéine pure est de 10 mg/ml**.

* Produit sur des cellules d'Escherichia coli, par la technique de l'ADN recombinant suivie d'une conjugaison au polyéthylène glycol (PEG).

** La concentration est de 20 mg/ml lorsque la fraction PEG est prise en compte.

L'activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle d'autres protéines pégylées ou non pégylées de la même classe thérapeutique. Pour plus d'informations, voir rubrique Pharmacodynamie.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque seringue préremplie contient 30 mg de sorbitol (E420) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients adultes traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Un nombre limité de données cliniques suggère que l'effet de pegfilgrastim et de filgrastim sur le temps de récupération d'une neutropénie sévère est comparable chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo (voir rubrique Pharmacodynamie). Cependant, les effets à long terme du pegfilgrastim n'ont pas été établis dans les LAM ; par conséquent il doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients.

Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) peut favoriser la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

La sécurité et l'efficacité de pegfilgrastim n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique, de leucémie myéloïde chronique ou de LAM secondaire ; par conséquent, il ne doit pas être utilisé chez ces patients. Il importe de bien différencier le diagnostic d'une transformation blastique d'une leucémie myéloïde chronique de celui d'une LAM.

La sécurité et l'efficacité de l'administration de pegfilgrastim n'ont pas été établies chez des patients âgés de moins de 55 ans, atteints de LAM de novo et présentant une anomalie cytogénétique t(15 ; 17).

La sécurité et l'efficacité de pegfilgrastim n'ont pas été étudiées chez les patients recevant une chimiothérapie à haute dose. Ce médicament ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques établis.

Effets indésirables pulmonaires

Des effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été rapportés après administration de G-CSF. Les patients ayant des antécédents récents d'infiltration pulmonaire ou de pneumonie peuvent présenter un risque plus élevé (voir rubrique Effets indésirables).

L'apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltration pulmonaire ainsi que la détérioration de la fonction respiratoire et l'augmentation du nombre de neutrophiles peuvent être des signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Dans de telles circonstances, pegfilgrastim doit être arrêté à la discrétion du médecin et un traitement approprié doit être instauré (voir rubrique Effets indésirables).

Glomérulonéphrite

Une glomérulonéphrite a été rapportée chez les patients traités par filgrastim et pegfilgrastim. Généralement, les épisodes de glomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose ou l'arrêt du traitement par filgrastim ou pegfilgrastim. Une surveillance des analyses d'urine est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire a été observé après l'administration de G-CSF et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique Effets indésirables).

Splénomégalie et rupture splénique

Après administration de pegfilgrastim, des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie, ainsi que des cas peu fréquents de rupture splénique, parfois fatals, ont été observés (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, le volume de la rate doit être surveillé attentivement (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les patients présentant une douleur dans la partie supérieure gauche de l'abdomen ou une douleur au sommet de l'épaule.

Thrombocytopénie et anémie

Un traitement par pegfilgrastim seul ne prévient pas la thrombocytopénie et l'anémie, en raison du maintien de la chimiothérapie myélosuppressive selon le schéma prévu. Une surveillance régulière de la numération plaquettaire et de l'hématocrite est recommandée. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'administration d'une chimiothérapie, en monothérapie ou en association, connue pour être responsable de thrombopénies sévères.

Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon

Dans le cadre de l'étude observationnelle après commercialisation, le pegfilgrastim associé à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été associé à l'apparition de cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon (voir rubrique Effets indésirables). Les patients atteints de cancer du sein et du poumon doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SMD/LAM.

Anémie falciforme

Des crises drépanocytaires ont été associées à l'utilisation de pegfilgrastim chez des patients porteurs d'un trait drépanocytaire ou atteints de drépanocytose (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, les médecins doivent faire preuve de prudence lors de la prescription de pegfilgrastim à des patients porteurs d'un trait drépanocytaire ou atteints de drépanocytose et une surveillance étroite des paramètres cliniques et biologiques doit être instituée. Il convient d'être attentif au lien éventuel entre ce médicament et la survenue d'une splénomégalie ou d'une crise vaso-occlusive.

Leucocytose

Une numération leucocytaire supérieure ou égale à 100 x 10⁹/l a été observée chez moins de 1 % des patients recevant du pegfilgrastim. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce degré de leucocytose n'a été rapporté. Une telle élévation des leucocytes est transitoire, habituellement observée 24 à 48 heures après l'administration et conforme aux effets pharmacodynamiques de ce médicament. De par les effets cliniques et le potentiel de leucocytose, une numération leucocytaire doit être réalisée à intervalles réguliers pendant le traitement. Si, après le nadir anticipé, la numération leucocytaire dépasse 50 x 10⁹/l, ce médicament doit être arrêté immédiatement.

Hypersensibilité

Une hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, a été observée chez des patients traités par pegfilgrastim, au cours de l'administration initiale ou lors de la poursuite du traitement. Le traitement par pegfilgrastim doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Pegfilgrastim ne doit pas être administré à des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au pegfilgrastim ou au filgrastim. Si une réaction allergique grave survient, un traitement approprié doit être administré et le patient devra être étroitement suivi pendant plusieurs jours.

Syndrome de Stevens-Johnson

Le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), pouvant engager le pronostic vital ou avoir une issue fatale, a été rapporté en association avec le traitement par pegfilgrastim avec une fréquence « rare ». Dans le cas de survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson chez un patient traité par pegfilgrastim, ce dernier traitement ne doit en aucun cas être réintroduit.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, un risque d'immunogénicité existe. Les taux de production d'anticorps contre le pegfilgrastim sont généralement bas. La présence d'anticorps liants est attendue comme avec toutes biothérapies ; cependant, ils n'ont jusqu'à présent pas été associés à une activité neutralisante.

Aortite

Une aortite a été rapportée après l'administration de G-CSF à des sujets sains et des patients cancéreux. Les symptômes présentés étaient notamment les suivants : fièvre, douleurs abdominales, malaise, dorsalgie et augmentation des marqueurs inflammatoires (par ex. protéine C réactive et numération des globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par scanner et un retour à la normale a généralement été observé après l'arrêt du G-CSF. Voir également la rubrique Effets indésirables.

Autres mises en garde

La sécurité et l'efficacité du pegfilgrastim pour la mobilisation de cellules souches progénitrices dans le sang circulant chez des patients ou des donneurs sains n'ont pas été suffisamment évaluées.

L'augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des résultats positifs transitoires à la scintigraphie osseuse. Ce facteur doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats de scintigraphie osseuse.

Excipients

Sorbitol

L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 6 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de pegfilgrastim chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Grasustek n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de pegfilgrastim/des métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Grasustek en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Le pegfilgrastim n'a pas affecté la performance de reproduction ou la fertilité chez les rats mâles et femelles recevant des doses hebdomadaires cumulées environ 6 à 9 fois supérieures à la dose humaine recommandée (basée sur la surface corporelle) (voir rubrique Sécurité préclinique).

Pegfilgrastim n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des doses uniques de 300 μg/kg ont été administrées par voie sous-cutanée à un nombre limité de volontaires sains et de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules sans effets indésirables graves. Les événements indésirables étaient similaires à ceux observés chez des sujets recevant des doses inférieures de pegfilgrastim.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée ont révélé les effets pharmacologiques attendus, tels qu'une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une hématopoïèse extramédullaire et une splénomégalie.

Aucun effet indésirable pour la progéniture n'a été observé chez les rates ayant reçu du pegfilgrastim par voie sous-cutanée pendant la gestation. Toutefois, le pegfilgrastim administré à des doses cumulées correspondant à approximativement 4 fois la dose recommandée chez l'homme a entraîné chez les lapines gestantes une toxicité embryofœtale (perte embryonnaire) qui n'a été pas observée lorsqu'elles étaient exposées à la dose recommandée chez l'homme. Au cours des études chez le rat, le passage transplacentaire du pegfilgrastim a été mis en évidence. Les études chez le rat ont indiqué que les performances de reproduction, la fertilité, le cycle ovarien, la durée pré-coïtale, et la survie intra-utérine n'ont pas été affectés par l'administration sous-cutanée de pegfilgrastim. La signification clinique de ces résultats pour l'Homme n'est pas connue.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, particulièrement avec les solutions de chlorure de sodium.

3 ans.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Grasustek peut supporter d'être exposé à température ambiante (sans dépasser 30 °C) pendant une période unique maximale de 72 heures. Si Grasustek est laissé à température ambiante pendant plus de 72 heures, il doit être éliminé.

Ne pas congeler. Une exposition accidentelle à des températures de congélation pendant une période unique de moins de 24 heures n'a pas d'impact négatif sur la stabilité de Grasustek.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Avant administration, la solution de Grasustek doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules. Seule une solution limpide et incolore peut être injectée.

Une agitation excessive peut provoquer la formation d'agrégats de pegfilgrastim et rendre la solution biologiquement inactive.

Laisser la seringue préremplie pour administration manuelle revenir à température ambiante pendant 30 minutes avant d'utiliser la seringue.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.