GRANOCYTE 13 MUI/ml pdre/solv p sol inj et perf en seringue préremplie

Mise à jour : Jeudi 11 février 2021
LENOGRASTIM 13,4 M UI/ml pdre/solv p sol inj et perf (GRANOCYTE)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A Dopant N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 5

  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (5)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie : Traitements associés - Stimulants de l'hématopoïèse : Facteurs de croissance leucocytaire (Lénograstim)
Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies - Stimulants de l'hématopoïèse : Facteurs de croissance leucocytaire (Lénograstim)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSTIMULANTS - IMMUNOSTIMULANTS : FACTEURS DE CROISSANCE (LENOGRASTIM)
Substance
lénograstim
Excipients :
arginine, méthionine, mannitol, polysorbate 20, acide chlorhydrique dilué

excipient du solvant :  eau ppi

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  caoutchouc naturel

Présentations
GRANOCYTE 13 MUI/ml Pdre et solv p sol inj et perf en seringue préremplie 5Ser+Fl/1ml

Cip : 3400934975738

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Commercialisé
GRANOCYTE 13 MUI/ml Pdre et solv p sol inj et perf en seringue préremplie Fl+Ser/1ml

Cip : 3400934975677

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche) et solvant (limpide et incolore) pour solution injectable SC ou pour perfusion IV à 13,4 MUI ou à 33,6 MUI :  Flacons de poudre + seringues préremplies de 1 ml de solvant (avec capuchon) + 2 aiguilles (19G et 26G), boîtes unitaires.

Modèles hospitaliers : Boîtes de 5.

COMPOSITION

Poudre :p flacon
Lénograstim* (rHu G-CSF) 
13,4 MUI (105 µg)
ou33,6 MUI (263 µg)
Excipients (communs) : arginine, phénylalanine, méthionine, mannitol (E 421), polysorbate 20, acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH).

Solvant : eau pour préparations injectables.

Excipient à effet notoire : phénylalanine.

* Produit par la technique de l'ADN recombinant sur des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO).

DC

INDICATIONS

Granocyte est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans dans :
  • la réduction de la durée des neutropénies chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénies sévères et prolongées ;
  • la réduction de la durée des neutropénies sévères et des complications associées chez les patients au cours des chimiothérapies établies, connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles ;
  • la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells) chez les patients et chez les donneurs sains.
DC

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Croissance des cellules malignes :
Les G-CSFs peuvent promouvoir la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés avec certaines cellules non myéloïdes in vitro.
La tolérance et l'efficacité de Granocyte chez des patients souffrant de syndrome myélodysplasique, de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé dans ces indications. Une attention particulière doit être apportée afin de différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde.
Les essais cliniques n'ont pas établi si Granocyte influence la progression des syndromes myélodysplasiques en leucémies aiguës myéloïdes.
Une attention particulière doit donc être apportée dans son utilisation dans toute situation de syndrome préleucémique.
Étant donné que certaines tumeurs non spécifiques peuvent exceptionnellement exprimer un récepteur de G-CSF, il convient de surveiller particulièrement l'éventualité d'un regain de croissance tumorale lors d'un traitement par G-CSF.
Chez les enfants atteints de LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) :
Un risque augmenté de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de syndrome myélodysplasique associé aux G-CSFs a été rapporté chez des enfants atteints de LAL.
Un risque comparable a été établi par une revue systématique de 25 études randomisées contrôlées chez 12 804 patients adultes atteints de tumeur solide ou de lymphome, risque cependant sans impact négatif sur les résultats à long terme chez les adultes étudiés.
Par conséquent, Granocyte devrait être utilisé chez les enfants, en particulier ceux dont le pronostic à long terme est favorable, uniquement après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfices à court terme versus risques à long terme.
Hyperleucocytose :
Au cours des essais cliniques, il n'a jamais été observé d'hyperleucocytose supérieure à 50 x 109/l chez les 174 patients traités par 5 µg/kg/j (0,64 x 106 UI/kg/j) après une greffe de moelle. Une numération des globules blancs > 70 × 109/l a été observée chez moins de 5 % des patients qui ont reçu une chimiothérapie et ont été traités par Granocyte à 5 µg/kg/j (0,64 x 106 UI/kg/j). Aucun événement indésirable directement imputable à ce degré d'hyperleucocytose n'a été rapporté.
Eu égard aux risques potentiels associés aux hyperleucocytoses sévères, une numération leucocytaire doit être réalisée à intervalles réguliers pendant le traitement par Granocyte.
Si le nombre de leucocytes dépasse 50 × 109/l après la date attendue du nadir, Granocyte doit être arrêté immédiatement.
Lorsque Granocyte est administré pour mobiliser des PBPCs, Granocyte doit être arrêté si le nombre de leucocytes dépasse 70 × 109/l.
Effets indésirables pulmonaires :
De rares (> 0,01 % et < 0,1 %) effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été rapportés après administration de G-CSFs.
Ce risque peut être accru chez les patients ayant eu un diagnostic récent d'infiltrations pulmonaires ou de pneumonie.
La survenue de signes ou de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrations pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent représenter les premiers symptômes d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA).
Granocyte doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit dès lors être initié.
Chez des donneurs sains et des patients, des évènements indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrations pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés après commercialisation. En cas d'évènement indésirable pulmonaire suspecté ou avéré, l'arrêt du traitement par Granocyte doit être envisagé et accompagné d'une prise en charge médicale appropriée.
Évènements thromboemboliques veineux et artériels :
Des cas de thromboembolie veineuse (comme des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires) et de thromboembolie artérielle (comme des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux) ont été rapportés chez des donneurs traités par lénograstim. Une surveillance étroite est recommandée chez les donneurs et les patients présentant des facteurs de risque connus de thrombose (cf Effets indésirables).
Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :
Il convient d'être particulièrement attentif à la récupération plaquettaire car, dans les essais contrôlés, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par Granocyte que chez ceux traités par placebo.
L'effet de Granocyte sur l'incidence et la sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte, aiguë et chronique, n'a pas été encore clairement déterminé.
Au cours d'une chimiothérapie cytotoxique établie :
L'utilisation de Granocyte n'est pas recommandée de 24 heures avant à 24 heures après la fin de la chimiothérapie (cf Interactions).
L'innocuité de l'utilisation de Granocyte n'a pas été établie avec l'emploi des agents anticancéreux ayant une myélotoxicité cumulative ou prédominante sur la lignée plaquettaire (nitrosourées-mitomycine). Dans ces situations, l'utilisation de Granocyte pourrait même conduire à une majoration des toxicités, notamment plaquettaires.
Risques associés à l'augmentation des doses de chimiothérapie :
La tolérance et l'efficacité de Granocyte doivent encore être établies dans le contexte de chimiothérapies intensifiées.
Il ne doit pas être utilisé pour diminuer, au-delà des limites établies, l'intervalle entre les cycles ni pour augmenter les doses des chimiothérapies. En effet, dans un essai de phase II d'intensification avec Granocyte, les toxicités non myéloïdes sont devenues les facteurs limitants.
Précautions particulières dans la mobilisation des PBPCs :
  • Choix de la méthode de mobilisation :
    Des études cliniques effectuées dans une même population de patients ont montré que la mobilisation des PBPCs, mesurée par le même laboratoire, était plus importante quand Granocyte était utilisé après chimiothérapie que lorsqu'il était utilisé seul. Cependant, le choix entre ces deux méthodes de mobilisation doit prendre en considération l'ensemble des objectifs thérapeutiques pour chaque patient.
  • Traitement antérieur par des agents cytotoxiques et/ou par radiothérapie :
    Chez des patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie intensive et/ou à un traitement par radiothérapie, il peut se révéler difficile d'obtenir le seuil minimum acceptable de PBPCs (≥ 2 × 106 cellules CD34+/kg) et par conséquent une récupération hématologique suffisante.
    Une greffe des PBPCs doit être planifiée précocement au cours du traitement des patients et une attention particulière portée au nombre de PBPCs mobilisées avant l'administration d'une chimiothérapie à forte dose. Si les gains devaient se révéler insuffisants, le programme de greffe devrait être remplacé par d'autres formes de traitement.
  • Détermination de la richesse des collections de PBPCs :
    Une attention particulière doit être portée à la méthode de quantification des PBPCs collectées, compte tenu de la variabilité des résultats de la détermination des cellules CD34+ observée entre différents laboratoires en utilisant la technique de cytométrie de flux. La recommandation d'un seuil minimum ≥ 2 × 106 cellules CD34+/kg pour obtenir une récupération hématologique correcte est basée sur des résultats publiés dans la littérature. Toutefois, le seuil minimum n'est pas clairement défini. Des collections supérieures à 2 × 106 cellules CD34+/kg sont associées à une récupération plus rapide, y compris celle des plaquettes, alors que des collections inférieures sont associées à une récupération plus lente.
  • Chez les donneurs sains :
    La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs), procédure sans bénéfice direct pour les donneurs sains, doit impérativement être envisagée selon les réglementations nationales relatives aux dons de moelle osseuse quand celles-ci sont définies.
    La tolérance et l'efficacité de Granocyte n'ont pas été établies chez les donneurs âgés de plus de 60 ans. Dès lors, la procédure n'est pas recommandée chez ces sujets. Selon les réglementations nationales et en l'absence d'études spécifiques, des donneurs mineurs ne doivent pas être envisagés.
    La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques, en particulier hématologiques retenus pour le don de moelle osseuse.
    Une hyperleucocytose (leucocytes ≥ 50 × 109/l) a été observée chez 24 % des sujets étudiés.
    Une thrombopénie (numération plaquettaire < 100 × 109/l) due au procédé d'aphérèse a été observée chez 42 % des sujets étudiés et des valeurs < 50 × 109/l ont occasionnellement été notées après leucophérèse sans aucun signe clinique et avec retour aux valeurs normales dans tous les cas.
    C'est pourquoi la mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne doit pas être réalisée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou qui ont pu manifester des anomalies de l'hémostase. Lorsque plus d'une leucophérèse est nécessaire, une attention particulière doit être portée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 × 109/l avant l'aphérèse ; celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 × 109/l.
    La sélection des donneurs doit être réalisée en tenant compte de la qualité de l'accès veineux, et l'insertion d'un cathéter veineux central doit être évitée autant que possible.
    Des modifications cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains suite à l'utilisation de G-CSF. La signification de ces changements est inconnue.
    Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque donneur fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèse pendant au moins 10 ans afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.
  • Chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par Granocyte :
    Il semblerait que l'administration des cellules souches allogéniques soit associée à un risque accru de réaction chronique du greffon contre l'hôte (GVH) ; or, les données sur l'évolution à long terme de telles greffes sont peu abondantes.
Autres précautions :
La tolérance et l'efficacité de Granocyte n'ont pas été établies chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique.
Chez les patients ayant des réserves médullaires diminuées, par exemple après chimiothérapie intensive/radiothérapie extensive, la réponse neutrophile est parfois diminuée et la tolérance de Granocyte n'a pas été établie.
Suite à l'administration de facteurs de stimulation granulocytaire (G-CSFs), des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas isolés de rupture splénique ont été observés chez des donneurs sains et chez des patients. Par conséquent, la taille de la rate doit être surveillée attentivement (par exemple : examen clinique, échographie).
Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé lorsque des douleurs de la partie supérieure gauche de l'abdomen ou de l'extrémité de l'épaule sont rapportées.
Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté après l'administration de G-CSFs et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration.
Si les patients développent des symptômes de syndrome de fuite capillaire, l'administration de lénograstim doit être interrompue, et un traitement symptomatique approprié, pouvant inclure le recours à des soins intensifs, doit être instauré (cf Effets indésirables).
L'utilisation de Granocyte chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme peut potentiellement être associée à la survenue de crise drépanocytaire.
Par conséquent, Granocyte doit être prescrit avec précaution chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme.
Des cas de glomérulonéphrite ont été rapportés chez des patients et des donneurs recevant du lénograstim. Généralement, les épisodes de glomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose ou l'arrêt du G-CSF. Une surveillance des analyses d'urine est recommandée.
Granocyte contient de la phénylalanine, qui peut être nocive chez les personnes atteintes de phénylcétonurie.
Des cas d'aortite ont été rapportés après l'administration de G-CSFs chez des donneurs sains et chez des patients atteints de cancer. Les symptômes ressentis comprenaient de la fièvre, des douleurs abdominales, un malaise, des douleurs dorsales et une augmentation des marqueurs de l'inflammation (par exemple la protéine C-réactive et le taux de globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par tomodensitométrie et s'est généralement résolue après l'arrêt du G-CSF. Voir également la rubrique Effets indésirables.
Traçabilité :
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
DC

INTERACTIONS

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe aucune donnée disponible portant sur l'utilisation du lénograstim chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel n'est pas connu dans l'espèce humaine.

Granocyte ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.


Allaitement :

Il n'y a pas de données sur le passage du lénograstim dans le lait maternel humain. Le passage du lénograstim dans le lait maternel n'a pas été étudié chez l'animal. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Granocyte.

DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
DC

EFFETS INDÉSIRABLES

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DC

SURDOSAGE

Les effets d'un surdosage en Granocyte n'ont pas été établis (cf Sécurité préclinique).

Habituellement, l'arrêt de Granocyte se traduit par une diminution de 50 % des neutrophiles circulants en 1 à 2 jours, avec retour à un niveau normal en 1 à 7 jours. Un nombre de leucocytes d'environ 50 × 109/l a été observé chez l'un des trois patients ayant reçu les doses les plus élevées de Granocyte, 40 µg/kg/j (5,12 MUI/kg/j) le 5e jour du traitement.

Chez l'homme, des doses jusqu'à 40 µg/kg/j n'ont pas entraîné d'effets toxiques, à l'exception de douleurs osseuses et musculaires.

PP

PHARMACODYNAMIE

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PP

PHARMACOCINÉTIQUE

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Chez l'animal, les études de toxicité aiguë (jusqu'à 1000 µg/kg/j chez la souris) et subaiguë (jusqu'à 100 µg/kg/j chez le singe) ont montré que les effets d'un surdosage se limitaient à une exacerbation réversible des effets pharmacologiques.

Les études animales chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de Granocyte. Une augmentation de l'incidence des avortements spontanés a été observée chez le lapin, mais aucune malformation n'a été remarquée.

DP

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
30 mois.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. Ne pas congeler.

Après reconstitution ou dilution :
Une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité en cours d'utilisation du produit reconstitué ou dilué a été démontrée pendant 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).
DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En raison d'un risque possible de contamination microbienne, la seringue préremplie de solvant est à usage unique.

Instructions concernant la préparation :
Les flacons de Granocyte sont à usage unique.
Granocyte doit être reconstitué avant administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
Préparation de la solution reconstituée de Granocyte :
  • En utilisant l'aiguille 19G fournie dans l'emballage et la seringue préremplie à usage unique de solvant prête à l'emploi, ajouter de façon aseptique le contenu d'une seringue préremplie de solvant pour Granocyte au flacon de Granocyte.
  • Agiter doucement jusqu'à dissolution complète. Ne pas agiter vigoureusement.
  • La solution parentérale reconstituée doit être limpide et exempte de particules.
  • La solution parentérale reconstituée doit préférablement être utilisée immédiatement après la préparation. Pour les conditions de conservation du produit reconstitué/dilué, cf Modalités de conservation.
Préparation pour administration sous-cutanée :
  • Préparer une solution reconstituée de Granocyte comme décrit ci-dessus.
  • En maintenant la seringue avec l'aiguille 19G insérée dans le flacon, prélever le volume nécessaire de la solution reconstituée du flacon. Retirer l'aiguille utilisée pour la reconstitution et adapter sur la seringue l'aiguille 26G fournie pour l'injection sous-cutanée.
  • Administrer immédiatement par injection sous-cutanée (pour les recommandations d'administration, cf Posologie et Mode d'administration).
Préparation de la solution pour perfusion pour administration intraveineuse :
Dans le cas d'une utilisation par voie intraveineuse, Granocyte doit être dilué après reconstitution.
  • Préparer une solution reconstituée de Granocyte comme décrit ci-dessus.
  • En maintenant la seringue avec l'aiguille insérée dans le flacon, prélever le volume nécessaire de la solution reconstituée du flacon.
  • Diluer la solution reconstituée de Granocyte à la concentration souhaitée en injectant le volume nécessaire soit dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % soit dans une solution de glucose à 5 %.
  • Administrer par voie IV (pour les recommandations d'administration, cf Posologie et Mode d'administration).
  • Granocyte est compatible avec les dispositifs habituels pour administration injectable après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (poches en chlorure de polyvinyle ou flacons en verre) ou dans une solution de glucose à 5 % (flacons en verre).
  • Une dilution de Granocyte 13 millions UI/ml à une concentration finale de moins de 0,26 millions d'UI/ml (2 µg/ml) n'est pas recommandée. Un flacon de Granocyte 13 millions UI/ml reconstitué ne doit pas être dilué dans plus de 50 ml.
    Une dilution de Granocyte 34 millions UI/ml à une concentration finale de moins de 0,32 millions d'UI/ml (2,5 µg/ml) n'est pas recommandée. Un flacon de Granocyte 34 millions UI/ml reconstitué ne doit pas être dilué dans plus de 100 ml.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 3 mois.
AMM3400934975677 (1997) Granocyte 13 (105 µg), bte de 1.
3400934975738 (1997) Granocyte 13 (105 µg), bte de 5.
3400934976100 (1997) Granocyte 34 (263 µg), bte de 1.
3400934980640 (1997) Granocyte 34 (263 µg), bte de 5.
RCP révisés le 09.12.2020.
  
Prix : 41,52 euros (Granocyte 13, boîte unitaire).
82,61 euros (Granocyte 34, boîte unitaire).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

Responsable de la mise sur le marché :

Informations laboratoire

CHUGAI PHARMA FRANCE
Tour Franklin. Arche Sud
100/101 Quartier Boieldieu
92042 Paris-La Défense cdx
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 56 37 05 20
Fax : 01 56 37 05 40
Voir la fiche laboratoire
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