GONAL-F 300 UI/0,50 ml (22 µg/0,50 ml) sol inj en stylo prérempli

Mise à jour : Mardi 02 février 2021
FOLLITROPINE ALFA 300 UI/0,5 ml sol inj stylo prérempli (GONAL-F)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A Biosimilaire N/A N/A N/A N/A

SYNTHÈSE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Gynécologie - Obstétrique : Infertilité : Gonadotrophines - Gonadotrophines recombinantes : FSH (Follitropine alfa)
Classification ATC : SYSTEME GENITO URINAIRE ET HORMONES SEXUELLES : HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DE LA FONCTION GENITALE - GONADOTROPHINES ET AUTRES STIMULANTS DE L'OVULATION : GONADOTROPHINES (FOLLITROPINE ALFA)
Substance
follitropine alfa
Excipients :
poloxamère 188, saccharose, méthionine, phosphate monosodique monohydrate, phosphate disodique dihydrate, métacrésol, acide phosphorique concentré, sodium hydroxyde, eau ppi
Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  caoutchouc

Présentation
GONAL-f 300 UI/0,50 ml (22 µg/0,50 ml) S inj en stylo prérempli Cart/0,5ml

Cip : 3400936347977

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (pastille de poudre blanche lyophilisée) et solvant (solution limpide incolore) pour solution injectable SC en monodose à 75 UI (5,5 µg) :  Flacon de poudre + seringue préremplie de 1 mL de solvant.
Poudre (pastille de poudre blanche lyophilisée) et solvant (solution limpide incolore) pour solution injectable SC en multidose à 1050 UI/1,75 mL (77 µg/1,75 mL) :  Flacon de poudre + seringue préremplie de 2 mL de solvant + 15 seringues jetables graduées en unités de FSH pour l'administration.
Solution injectable SC (limpide, incolore) en multidose à 300 UI/0,5 mL (22 µg/0,5 mL) :  Cartouche en stylo prérempli* + 8 aiguilles à utiliser avec le stylo pour l'administration.
Solution injectable SC (incolore, limpide) en multidose à 450 UI/0,75 mL (33 µg/0,75 mL) :  Cartouche en stylo prérempli* + 12 aiguilles à utiliser avec le stylo pour l'administration.
Solution injectable SC (incolore, limpide) en multidose à 900 UI/1,5 mL (66 µg/1,5 mL) :  Cartouche en stylo prérempli* + 20 aiguilles à utiliser avec le stylo pour l'administration.
*  Les stylos Gonal-f permettent de sélectionner des doses multiples de 12,5 UI : ils possèdent un bouton de sélection de dose ; les doses s'affichent par paliers de 12,5 UI.


COMPOSITION


Poudre et solvant pour solution injectable à 75 UI :
Poudre :p flacon
Follitropine alfa(1) (DCI) ou Hormone folliculostimulante humaine recombinante (r-hFSH) 
75 UI(2) (soit 5,5 µg)
Excipients : saccharose, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique dihydraté, méthionine, polysorbate 20, acide phosphorique (concentré), hydroxyde de sodium.

Solvant : eau ppi.

Le pH de la solution reconstituée est de 6,5 à 7,5.


Poudre et solvant pour solution injectable à 1050 UI/1,75 mL :
Poudre :p flacon
Follitropine alfa(1) (DCI) ou Hormone folliculostimulante humaine recombinante (r-hFSH) 
1200 UI(3) (soit 87 µg)*
*  Afin de délivrer 77 µg correspondant à 1050 UI dans 1,75 mL.


Excipients : saccharose, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique dihydraté, acide phosphorique (concentré), hydroxyde de sodium.

Solvant : eau ppi, alcool benzylique.

Excipient à effet notoire : la solution reconstituée contient 9,45 mg d'alcool benzylique par mL.

Le pH de la solution reconstituée est de 6,5 à 7,5.


Solution injectable :
 p stylo
Follitropine alfa(1) (DCI) ou Hormone folliculostimulante humaine recombinante (r-hFSH) 
300 UI(4) (soit 22 µg)
ou450 UI(4) (soit 33 µg)
ou900 UI(4) (soit 66 µg)
Excipients (communs) : poloxamère 188, saccharose, méthionine, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique dihydraté, métacrésol, acide phosphorique (concentré), hydroxyde de sodium, eau ppi.

Le pH de la solution est de 6,7 à 7,3.

(1)  Produite sur des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technique de l'ADN recombinant.
(2)  Chaque mL de solution reconstituée contient 75 UI.
(3)  Chaque mL de solution reconstituée contient 600 UI.
(4)  Chaque mL de solution contient 600 UI de follitropine alfa (équivalent à 44 µg).


DC

INDICATIONS

Chez les femmes adultes :
  • Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) chez les femmes qui n'ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.
  • Stimulation de la croissance folliculaire multiple chez les femmes entreprenant une superovulation dans le cadre des techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire de zygotes.
  • Gonal-f, en association avec une préparation d'hormone lutéinisante (LH), est recommandé pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L.
Chez les hommes adultes :

Gonal-f est indiqué pour stimuler la spermatogenèse chez les hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrophique, congénital ou acquis, en association avec la choriogonadotropine humaine (hCG).

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Traçabilité :
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Recommandations générales :
Gonal-f est une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables d'intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d'infertilité.
Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de la santé, ainsi que l'utilisation des moyens de suivi appropriés.
Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de Gonal-f nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des taux plasmatiques d'estradiol. La réponse à l'administration de FSH peut varier d'un patient à l'autre, certains patients pouvant présenter une réponse faible et d'autres une réponse excessive. En fonction de l'objectif du traitement (chez les hommes et chez les femmes), la dose efficace la plus faible devra être utilisée.
Porphyrie :
Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par Gonal-f. L'aggravation d'une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l'arrêt du traitement.
Traitement chez la femme :
  • Avant de commencer le traitement, l'infertilité du couple devra être évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l'hypothyroïdie, l'insuffisance corticosurrénalienne et l'hyperprolactinémie, et des traitements spécifiques seront prescrits.
  • Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire, pour le traitement d'une infertilité anovulatoire ou en vue de techniques d'AMP, peuvent présenter une hypertrophie ou développer une hyperstimulation ovarienne. Le risque de développer de tels événements sera minimisé si l'on se conforme à la posologie recommandée de Gonal-f, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation folliculaires, le médecin doit être expérimenté dans l'interprétation des résultats des examens effectués.
  • Les essais cliniques ont montré que la sensibilité ovarienne à Gonal-f augmentait en cas d'administration avec la lutropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée nécessaire, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI.
  • Aucune étude comparant directement l'association Gonal-f/LH et les gonadotrophines ménopausiques humaines (hMG) n'a été menée. Une comparaison avec les données historiques suggère que le taux d'ovulation obtenu avec Gonal-f/LH est équivalent à celui obtenu avec les hMG.
Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) :
Un certain degré d'hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.
A la différence de l'hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, un taux plasmatique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.
La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne marquée, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax ou détresse respiratoire aiguë. Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d'événements thromboemboliques tels qu'une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.
Les facteurs de risque indépendants de développement d'un SHO incluent un syndrome des ovaires polykystiques, un taux sérique d'estradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (par exemple > 900 pg/mL ou > 3300 pmol/L en cas d'anovulation, > 3000 pg/mL ou > 11 000 pmol/L dans le cadre d'une AMP), un nombre important de follicules ovariens en développement (par exemple > 3 follicules d'un diamètre ≥ 14 mm en cas d'anovulation, ≥ 20 follicules d'un diamètre ≥ 12 mm dans le cadre d'une AMP).
Le respect de la dose recommandée de Gonal-f et du schéma thérapeutique permet de limiter au maximum le risque d'hyperstimulation ovarienne (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d'estradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.
Il existe des données qui laissent supposer que l'hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d'apparition de signes d'hyperstimulation ovarienne, tels qu'un taux sérique d'estradiol > 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou un total de 40 follicules ou plus, il est recommandé de ne pas administrer d'hCG et de conseiller à la patiente de ne pas avoir de rapport sexuel ou d'utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après que le traitement hormonal a été arrêté, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l'administration d'hCG.
Dans les techniques d'AMP, la ponction de tous les follicules, avant l'ovulation, peut diminuer le risque de survenue d'une hyperstimulation.
Généralement, un SHO léger à modéré régresse spontanément. En cas de SHO sévère, il est recommandé d'arrêter le traitement par gonadotrophines s'il est encore en cours, d'hospitaliser la patiente et de débuter un traitement spécifique.
Grossesse multiple :
Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesse multiple est plus élevé chez les patientes entreprenant une induction de l'ovulation. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, et plus spécifiquement celle de haut rang, est associée à un risque plus élevé de complications médicales pour la mère et pour les bébés.
Afin de limiter le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.
Chez les patientes entreprenant des techniques d'AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente.
Les patientes devront être informées des risques éventuels de grossesse multiple avant le début du traitement.
Fausse couche :
Le risque de fausse couche spontanée ou d'avortement est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire dans le cadre d'une induction de l'ovulation ou des techniques d'AMP que dans le cas d'une conception naturelle.
Grossesse ectopique :
Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l'infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après AMP est plus élevée que dans la population générale.
Tumeur de l'appareil génital :
Des tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire et des organes de reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l'infertilité. Il n'a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de survenue de ces tumeurs chez les femmes infertiles.
Malformation congénitale :
La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu'après conception spontanée. On pense que cela est dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples.
Accidents thromboemboliques :
Chez les femmes atteintes d'une maladie thromboembolique actuelle ou récente, ou présentant des facteurs de risque généralement reconnus d'accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque d'aggravation ou de survenue de tels accidents. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d'accidents thromboemboliques.
Traitement chez l'homme :
  • Des taux élevés de FSH endogène sont indicateurs d'une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondront pas au traitement par Gonal-f/hCG. Gonal-f ne doit pas être utilisé lorsqu'une réponse efficace au traitement ne peut être obtenue.
  • Une analyse de sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement, dans le cadre de l'évaluation de la réponse au traitement.
Teneur en sodium :

Gonal-f contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Solvant contenant de l'alcool benzylique (Gonal-f 1050 UI/1,75 mL) :

Après reconstitution à l'aide du solvant fourni, ce médicament contient 1,23 mg d'alcool benzylique par dose de 75 UI, équivalant à 9,45  mg/mL.

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas d'indication à utiliser Gonal-f pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées (moins de 300 grossesses) n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la follitropine alfa.

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études effectuées chez l'animal (cf Sécurité préclinique). En cas d'exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de Gonal-f.


Allaitement :

Gonal-f n'est pas indiqué pendant l'allaitement.

Fertilité :

Gonal-f est indiqué en cas d'infertilité (cf Indications).


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

On estime que Gonal-f ne devrait avoir aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

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DC

SURDOSAGE

Les effets d'un surdosage avec Gonal-f ne sont pas connus ; néanmoins, il existe un risque de survenue d'un SHO (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme, autres que ceux déjà mentionnés dans d'autres rubriques du RCP.

Une atteinte de la fertilité a été rapportée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥ 40 UI/kg/j) pendant de longues périodes, se traduisant par une fécondité plus réduite.

A fortes doses (≥ 5 UI/kg/j), la follitropine alfa a diminué le nombre de fœtus viables sans effet tératogène et a entraîné un pourcentage de dystocies identique à celui observé avec les gonadotrophines ménopausiques (hMG) d'origine urinaire. Néanmoins, puisque Gonal-f n'est pas indiqué pendant la grossesse, ces données n'ont qu'une pertinence clinique limitée.

Gonal-f 1050 UI/1,75 mL (poudre et solvant pour solution injectable) : chez le lapin, les formulations reconstituées avec de l'alcool benzylique (0,9 %) et l'alcool benzylique seul (0,9 %) ont tous deux provoqué une hémorragie légère et une inflammation subaiguë après injection sous-cutanée unique et des réactions modérées de type inflammatoires ou dégénératives après injection intramusculaire unique.

DP

INCOMPATIBILITÉS

Poudre et solvant pour solution injectable à 75 UI :

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Poudre et solvant pour solution injectable à 1050 UI/1,75 mL :

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Poudre et solvant pour solution injectable à 75 UI (monodose) :
Durée de conservation avant ouverture :
3 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Durée de conservation après ouverture :
A utiliser immédiatement après ouverture et reconstitution ; à usage unique.
Poudre et solvant pour solution injectable à 1050 UI (multidose) :
Durée de conservation avant ouverture :
2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Durée de conservation après ouverture :
La solution reconstituée reste stable pendant 28 jours à une température ne dépassant pas 25 °C.
Après reconstitution, à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler. A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de la lumière.
Solutions injectables (multidose) en stylo prérempli (300 UI, 450 UI et 900 UI) :
Durée de conservation avant ouverture :
2 ans.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Avant ouverture, et pendant sa durée de conservation, le médicament peut être conservé hors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 3 mois, sans être réfrigéré à nouveau. S'il n'a pas été utilisé au bout de 3 mois, il doit être jeté.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Durée de conservation après ouverture :
Une fois ouvert, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 28 jours à une température ne dépassant pas 25 °C. Le patient doit inscrire la date de la première utilisation sur le stylo prérempli de Gonal-f.
DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre et solvant pour solution injectable :

La poudre de Gonal-f doit, avant utilisation, être reconstituée avec le solvant fourni (1 mL pour Gonal-f 75 UI ; 2 mL pour Gonal-f 1050 UI/1,75 mL).

Voir la rubrique « Comment préparer et utiliser Gonal-f poudre et solvant pour préparation injectable » dans la notice.

  • Gonal-f 75 UI :
    A usage unique.
    Gonal-f 75 UI peut être reconstitué avec la lutropine alfa et les deux produits peuvent être coadministrés en une seule injection. Dans ce cas, la lutropine alfa doit d'abord être reconstituée, puis utilisée pour reconstituer la poudre de Gonal-f 75 UI.
    Des études ont montré que l'administration concomitante de la lutropine alfa ne modifiait pas de façon significative l'activité, la stabilité ni les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des substances actives.
  • Gonal-f 1050 UI/1,75 mL :
    La poudre de Gonal-f 1050 UI/1,75 mL ne doit pas être reconstituée avec d'autres ampoules/flacons de Gonal-f.
    La seringue préremplie de solvant fournie ne doit être utilisée que pour la reconstitution ; elle doit ensuite être éliminée conformément à la réglementation en vigueur. Des seringues pour l'administration, graduées en unités de FSH, sont fournies dans la boîte de Gonal-f multidose.
    L'autre possibilité est d'utiliser une seringue de 1 mL, graduée en mL, avec une aiguille sertie pour administration sous-cutanée.
Solution injectable en stylo prérempli :

Voir les « Instructions d'utilisation ».

Toute solution non utilisée doit être jetée au plus tard 28 jours après ouverture.

Gonal-f n'est pas conçu pour permettre le retrait de la cartouche.

Jeter les aiguilles utilisées immédiatement après l'injection.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription réservée aux spécialistes en gynécologie, en gynécologie-obstétrique, en endocrinologie et métabolisme ou en urologie.
AMMEU1/95/001/025 ; CIP 3400935779298 (RCP rév 12.12.2019) 1 x 75 UI (flacon).
EU1/95/001/021 ; CIP 3400935780188 (RCP rév 12.12.2019) 1050 UI/1,75 mL (flacon).
EU1/95/001/033 ; CIP 3400936347977 (RCP rév 12.12.2019) 300 UI/0,5 mL (stylo).
EU1/95/001/034 ; CIP 3400936348059 (RCP rév 12.12.2019) 450 UI/0,75 mL (stylo).
EU1/95/001/035 ; CIP 3400936348110 (RCP rév 12.12.2019) 900 UI/1,5 mL (stylo).
  
Prix :22,14 euros (1 x 75 UI, flacon).
305,03 euros (1 x 1050 UI/1,75 mL, flacon).
87,63 euros (1 x 300 UI/0,5 mL, stylo).
131,24 euros (1 x 450 UI/0,75 mL, stylo).
261,66 euros (1 x 900 UI/1,5 mL, stylo).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM :Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Pays-Bas.

Informations laboratoire

MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél : 04 72 78 25 25
Info médic/Pharmacovigilance :
0 800 888 024 : Service & appel gratuits
E-mail : infoqualit@merckgroup.com
Site web : http://www.merckserono.fr
Voir la fiche laboratoire
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