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GILENYA 0,5 mg gél

Mise à jour : Mercredi 30 septembre 2020
FINGOLIMOD (chlorhydrate) 0,5 mg gél (GILENYA) Commercialisé
N/A N/A N/A N/A Attention, conditions de prescription / délivrance particulières N/A N/A
Référent N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

SYNTHESE

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Neurologie : Sclérose en plaques (Fingolimod)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS (FINGOLIMOD)
Excipients :
magnésium stéarate, mannitol

colorant (gélule) :  fer jaune oxyde, titane dioxyde

enveloppe de la gélule :  gélatine

encre d'impression :  encre noire, gomme laque, éthanol anhydre, alcool isopropylique, alcool butylique, propylèneglycol, eau purifiée, ammoniac solution concentré, potassium hydroxyde, fer noir oxyde, diméticone

Présentations
GILENYA 0,5 mg Gél Plq préd/28

Cip : 3400941778766

Modalités de conservation : Avant ouverture : < 25° durant 24 mois (Conserver dans son emballage, Conserver à l'abri de l'humidité)

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé
GILENYA 0,5 mg Gél Plq préd/7

Cip : 3400941778537

Modalités de conservation : Avant ouverture : < 25° durant 24 mois (Conserver dans son emballage, Conserver à l'abri de l'humidité)

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS 

Gélules à 0,25 mg (de 16 mm ; avec coiffe et corps opaques ivoire ; portant l'inscription radiale « FTY 0.25 mg » imprimée en noir sur la coiffe, et une bande radiale noire sur le corps) et à 0,5 mg (de 16 mm ; avec coiffe opaque jaune vif et corps opaque blanc ; portant l'inscription « FTY 0.5 mg » imprimée à l'encre noire sur la coiffe, et 2 bandes radiales imprimées à l'encre jaune sur le corps) :  Boîtes de 28, sous plaquettes.

Modèle hospitalier (gélule à 0,5 mg) : Boîte de 7 × 1, sous plaquettes unidoses perforées.

COMPOSITION 

 p gélule
Fingolimod chlorhydrate exprimé en fingolimod 
0,25 mg
ou0,5 mg
Excipients :

Gélule 0,25 mg :

Contenu de la gélule : mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylbetadex, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172). Encre d'impression : gomme-laque (E904), oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520), solution ammoniacale concentrée (E527).

Gélule 0,5 mg :

Contenu de la gélule : mannitol, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172). Encre d'impression : gomme-laque (E904), éthanol anhydre, alcool isopropylique, alcool butylique, propylène glycol (E1520), eau purifiée, solution ammoniacale concentrée (E527), hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), diméticone.


DC

INDICATIONS 

Gilenya est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus suivants :
  • Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement, cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
    ou
  • Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.
DC

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION 

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CONTRE-INDICATIONS 

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI 

Bradyarythmie :

L'instauration du traitement par Gilenya entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire incluant la survenue de cas isolés de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et spontanément résolutifs (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie).

La diminution de la fréquence cardiaque apparaît dans l'heure suivant l'administration de la première dose et est maximale dans les 6 premières heures. Cet effet post-dose persiste au cours des jours suivants, bien qu'habituellement avec une intensité moindre, et diminue habituellement au cours des semaines suivantes. Avec la poursuite du traitement, la fréquence cardiaque moyenne retourne vers sa valeur initiale en un mois. Cependant chez certains patients, la fréquence cardiaque peut ne pas revenir à sa valeur initiale à la fin du premier mois. En général, les troubles de la conduction ont été transitoires et asymptomatiques. Ils n'ont généralement pas nécessité de traitement et se sont résolus dans les 24 premières heures de traitement. Si cela s'avère nécessaire, la diminution de la fréquence cardiaque induite par le fingolimod peut être corrigée par l'administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline.

Un ECG et une mesure de la pression artérielle doivent être réalisés chez tous les patients avant l'administration de la première dose de Gilenya et 6 heures après. Tous les patients doivent être surveillés pendant une période de 6 heures afin d'évaluer les signes et symptômes de bradycardie, avec une mesure de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle toutes les heures. Pendant cette période de 6 heures, une surveillance électrocardiographique continue (en temps réel) est recommandée.

Il est recommandé de prendre les mêmes précautions que celles de l'administration de la première dose lors du passage d'une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg.

En cas de survenue de symptômes de bradyarythmie après l'administration, des mesures appropriées doivent être mises en place et le patient doit être surveillé jusqu'à disparition des symptômes. En cas de nécessité d'un traitement pharmacologique chez un patient au cours de la période de surveillance suivant la première prise, une surveillance en milieu hospitalier jusqu'au lendemain doit être instaurée et les mesures de surveillance de la première dose doivent être réitérées après l'administration de la deuxième dose de Gilenya.

Si la fréquence cardiaque à la fin de la période des 6 heures suivant l'administration de la première dose est à sa valeur la plus basse (suggérant que l'effet pharmacodynamique maximal sur le cœur n'est pas encore atteint), la surveillance doit être prolongée d'au moins 2 heures, et ce, jusqu'à réaugmentation de la fréquence cardiaque. De plus, si à la fin de la période des 6 heures, la fréquence cardiaque est < 45 bpm chez les adultes, < 55 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus, ou < 60 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 12 ans, ou si l'on observe sur l'ECG l'apparition d'un bloc auriculo-ventriculaire du second degré ou de degré supérieur ou si l'intervalle QTc est ≥ 500 ms, la période de surveillance doit être prolongée (au moins jusqu'au lendemain) et jusqu'à résolution des troubles. L'apparition à tout moment d'un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré doit également conduire à une prolongation de la surveillance (au moins jusqu'au lendemain).

Les effets sur la fréquence cardiaque et sur la conduction auriculo-ventriculaire peuvent survenir à nouveau lors de la réintroduction de Gilenya en fonction de la durée de l'interruption et de la durée de traitement depuis l'instauration du traitement par Gilenya. Des mesures de surveillance identiques à celles de l'administration de la première dose sont recommandées lorsque le traitement est interrompu pendant :

  • 1 jour ou plus au cours des 2 premières semaines de traitement ;
  • plus de 7 jours au cours des 3e et 4e semaines de traitement ;
  • plus de 2 semaines après un mois de traitement.

Si l'arrêt du traitement est d'une durée inférieure à ce qui est mentionné ci-dessus, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante comme prévu.

De très rares cas d'inversion de l'onde T ont été rapportés chez des patients adultes traités par fingolimod. En cas d'inversion de l'onde T, le prescripteur devra s'assurer qu'il n'existe pas de signes ou symptômes d'ischémie myocardique associés. En cas de suspicion d'ischémie myocardique, il est recommandé de prendre l'avis d'un cardiologue.

En raison du risque de troubles du rythme graves ou de bradycardie importante, Gilenya est déconseillé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, des antécédents de bradycardie symptomatique, de syncopes à répétition ou d'arrêt cardiaque, ou chez les patients ayant un allongement significatif de l'intervalle QT (QTc > 470 ms [femme adulte], QTc > 460 ms [enfant de sexe féminin] ou > 450 ms [homme adulte et enfant de sexe masculin]), une hypertension artérielle non contrôlée ou une apnée du sommeil sévère (cf également Contre-indications). Chez ces patients, un traitement par Gilenya ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels et il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant l'instauration du traitement afin de déterminer les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place lors de l'administration de la première dose. Une surveillance prolongée, au moins jusqu'au lendemain, est recommandée (cf également Interactions).

Gilenya n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes chez des patients présentant une bradycardie (cf Contre-indications).

L'expérience est limitée chez les patients recevant Gilenya en association avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques bradycardisants (comme le vérapamil ou le diltiazem), ou d'autres médicaments susceptibles de diminuer la fréquence cardiaque (par exemple l'ivabradine, la digoxine, les anticholinestérasiques ou la pilocarpine). L'initiation d'un traitement par Gilenya étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (cf également Effets indésirables : Bradyarythmie), l'utilisation concomitante de ces médicaments au moment de l'initiation de Gilenya peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, un traitement par Gilenya est déconseillé chez les patients recevant ces médicaments de façon concomitante (cf également Interactions). Chez ces patients, un traitement par Gilenya ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels. Si un traitement par Gilenya est envisagé, l'avis d'un cardiologue doit être sollicité afin d'évaluer la possibilité d'une alternative par un traitement non bradycardisant avant l'instauration du traitement. Si le traitement bradycardisant ne peut être arrêté, l'avis d'un cardiologue doit être sollicité afin de définir les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place pour initier le traitement et une surveillance prolongée au moins jusqu'au lendemain est recommandée (cf également Interactions).

Intervalle QT :

Dans une étude spécifique de l'intervalle QT conduite aux doses de 1,25 mg ou 2,5 mg de fingolimod à l'état d'équilibre, le traitement par le fingolimod a induit un allongement de l'intervalle QTc lorsqu'un effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, la limite supérieure de l'IC à 90 % étant ≤ 13,0 ms. Il n'y a pas de relation dose-réponse ou exposition-réponse entre le fingolimod et l'allongement de l'intervalle QTc. Il n'existe pas de signal uniforme d'une incidence accrue de valeurs en dehors des normes de l'intervalle QTc associée au traitement par le fingolimod, soit absolues soit par rapport aux valeurs initiales.

La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. Dans les études sur la sclérose en plaques, il n'a pas été observé d'effet cliniquement pertinent sur l'allongement de l'intervalle QTc, mais les patients à risque d'allongement de l'intervalle QT n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

Les médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT doivent être évités chez les patients présentant des facteurs de risque pertinents comme par exemple une hypokaliémie ou un allongement congénital de l'intervalle QT.

Effets immunosuppresseurs :

Le fingolimod possède un effet immunosuppresseur qui prédispose les patients à un risque infectieux, incluant des infections opportunistes pouvant être d'issue fatale, et augmente le risque de développer des lymphomes et autres cancers, particulièrement ceux de la peau. Les médecins doivent surveiller étroitement les patients, particulièrement ceux présentant des maladies concomitantes ou des facteurs de risque connus tels qu'un traitement immunosuppresseur antérieur. En cas de risque suspecté, l'arrêt du traitement doit être envisagé au cas par cas par le médecin (cf également Mises en garde et Précautions d'emploi : « Infections » et « Néoplasmes cutanés » ; et Effets indésirables : « Lymphomes »).

Infections :

Un effet pharmacodynamique majeur de Gilenya est la réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes périphériques pouvant aller jusqu'à 20 à 30 % de sa valeur initiale. Cela est dû à une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (cf Pharmacodynamie).

Avant d'instaurer le traitement par Gilenya, une numération formule sanguine (NFS) récente (réalisée au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur) doit être disponible. Des contrôles de la NFS sont également recommandés régulièrement sous traitement, à 3 mois de traitement puis au moins une fois par an ainsi qu'en présence de signes d'infection. Un taux de lymphocytes < 0,2 × 109/l, s'il est confirmé, doit entraîner une interruption du traitement jusqu'à normalisation, étant donné qu'au cours des études cliniques, le traitement par fingolimod était interrompu chez les patients présentant un taux de lymphocytes < 0,2 × 109/l.

Chez les patients présentant une infection active sévère, l'instauration du traitement par Gilenya doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection.

L'immunité des patients vis-à-vis de la varicelle doit être évaluée avant l'instauration du traitement par Gilenya. Il est recommandé que les patients sans antécédent de varicelle confirmé par un professionnel de santé ou sans documentation d'une vaccination complète contre le virus de la varicelle réalisent une sérologie vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV) avant l'instauration du traitement par Gilenya. Chez les patients ayant une sérologie négative, le respect du calendrier vaccinal est recommandé avant le début du traitement par Gilenya (cf Effets indésirables). L'instauration du traitement par Gilenya doit être différée d'un mois afin d'obtenir une efficacité totale de la vaccination.

Les effets de Gilenya sur le système immunitaire peuvent augmenter le risque d'infections, y compris les infections opportunistes (cf Effets indésirables). Un diagnostic et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent par conséquent être mis en place chez les patients présentant des symptômes d'infection durant le traitement. Lors d'une suspicion d'infection grave chez un patient, l'avis d'un médecin spécialisé dans le traitement des infections doit être envisagé. Les patients traités par Gilenya doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement à leur médecin tout symptôme d'infection survenant sous traitement.

L'arrêt temporaire du traitement par Gilenya doit être envisagé chez un patient qui développe une infection grave et le rapport bénéfice-risque doit être évalué avant la reprise du traitement.

Des cas de méningite à cryptocoques (infection fongique), parfois avec une issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation après approximativement 2-3 ans de traitement, il est à noter cependant que la relation exacte avec la durée du traitement demeure inconnue (cf Effets indésirables). Les patients présentant des symptômes et signes compatibles avec une méningite à cryptocoques (par exemple céphalées accompagnées de troubles neuropsychiatriques tels que confusion, hallucinations, et/ou trouble de la personnalité) doivent faire l'objet d'une recherche diagnostique rapide. En cas de diagnostic de méningite à cryptocoques, le traitement par fingolimod doit être interrompu et un traitement approprié doit être initié. L'avis d'un spécialiste en infectiologie devra être recherché si la réintroduction du traitement par fingolimod est jugée nécessaire.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus avec fingolimod (cf Effets indésirables). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John-Cunningham (JCV), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. Des cas de LEMP ont été rapportés après approximativement 2-3 ans de traitement en monothérapie sans exposition préalable au natalizumab. Bien que le risque estimé semble augmenter avec une exposition cumulée dans le temps, la relation exacte avec la durée du traitement demeure inconnue. D'autres cas de LEMP ont été rapportés chez des patients ayant été préalablement traités par natalizumab, traitement connu pour être associé à un risque accru de LEMP. La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection JCV. Si une sérologie JCV est réalisée, il faut tenir compte du fait que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par fingolimod. Il faut également considérer qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV. Avant l'initiation du traitement par fingolimod, une IRM initiale de référence (habituellement de moins de 3 mois) doit être disponible. La mise en évidence à l'IRM peut précéder les symptômes et les signes cliniques. Lors des IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), une attention doit être portée sur toute lésion évocatrice de LEMP. La réalisation d'une IRM supplémentaire peut être envisagée dans le contexte d'un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. Des cas de LEMP asymptomatiques reposant sur les résultats de l'IRM et la présence d'ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques et le traitement par fingolimod doit être interrompu jusqu'à ce que le diagnostic de LEMP soit écarté.

Des cas d'infection par le papillomavirus humain (HPV), comprenant des papillomes, des dysplasies, des verrues et des cancers liés au HPV, ont été rapportés sous traitement par fingolimod depuis la commercialisation. En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, la vaccination contre le HPV doit être envisagée avant l'instauration du traitement par fingolimod en tenant compte des recommandations vaccinales. Le dépistage du cancer, incluant le test Pap, est recommandé conformément à la prise en charge standard.

Après l'arrêt du traitement, l'élimination du fingolimod peut prendre jusqu'à deux mois et il convient de rester vigilant quant à l'apparition d'éventuelles infections pendant cette période. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin tout symptôme d'infection jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement.

Œdème maculaire :

Des cas d'œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels, apparaissant généralement au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement, ont été rapportés chez 0,5 % des patients traités par fingolimod 0,5 mg (cf Effets indésirables). Il est par conséquent recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique 3 à 4 mois après l'instauration du traitement. Si un patient présente des troubles visuels pendant le traitement, un examen du fond d'œil, incluant la macula, doit être réalisé.

Le risque d'œdème maculaire est majoré chez les patients ayant des antécédents d'uvéite et chez les patients diabétiques (cf Effets indésirables). Gilenya n'a pas été étudié chez les patients diabétiques atteints de sclérose en plaques. Chez les patients diabétiques ou ayant des antécédents d'uvéite et atteints de sclérose en plaques, il est recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique avant l'instauration du traitement, avec des évaluations de contrôle durant le traitement.

La poursuite du traitement par Gilenya chez les patients présentant un œdème maculaire n'a pas été évaluée. Il est recommandé d'interrompre le traitement par Gilenya si un patient développe un œdème maculaire. La décision de reprendre ou non le traitement par Gilenya après la résolution de l'œdème maculaire doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour le patient.

Fonction hépatique :

Des élévations des enzymes hépatiques, notamment l'alanine aminotransférase (ALAT), mais également la gamma glutamyltransférase (GGT) et l'aspartate aminotransaminase (ASAT), ont été rapportées chez les patients atteints de sclérose en plaques et traités par Gilenya. Dans les essais cliniques, 8,0 % des patients adultes traités par fingolimod 0,5 mg versus 1,9 % des patients recevant le placebo ont présenté une élévation des ALAT au moins égale à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des élévations à 5 fois la LSN ont été observées chez 1,8 % des patients traités par fingolimod et 0,9 % des patients sous placebo. Dans les essais cliniques, le traitement par fingolimod était arrêté en cas d'élévation supérieure à 5 fois la LSN. Chez certains patients, l'élévation des transaminases hépatiques est réapparue à la reprise du traitement, ce qui corrobore une relation avec le fingolimod. Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont survenues à n'importe quel moment au cours du traitement, bien que la majorité d'entre elles soit survenue au cours des 12 premiers mois. Les taux sériques de transaminases sont revenus à la normale dans les deux mois environ suivant l'arrêt du fingolimod.

Gilenya n'a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique préexistante sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé chez ces patients (cf Contre-indications).

Chez les patients présentant une hépatite virale active, l'instauration du traitement doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection, en raison des effets immunosuppresseurs du fingolimod.

Des valeurs récentes (obtenues au cours des 6 derniers mois) des transaminases et de la bilirubine doivent être disponibles avant d'instaurer le traitement par Gilenya. En l'absence de symptômes cliniques, les transaminases hépatiques doivent être surveillées à 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement et régulièrement ensuite. Une surveillance plus fréquente doit être réalisée en cas d'élévation des transaminases hépatiques au-dessus de 5 fois la limite supérieure de la normale, incluant des dosages de la bilirubine sérique et des phosphatases alcalines (PAL). Devant une élévation des transaminases hépatiques, confirmée par une répétition du dosage, au-dessus de 5 fois la limite supérieure de la normale, le traitement par Gilenya doit être interrompu et réintroduit seulement après normalisation des valeurs des transaminases hépatiques.

Chez les patients développant des symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique comme, par exemple, des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, une fatigue, une anorexie ou un ictère et/ou une coloration foncée des urines, les taux d'enzymes hépatiques doivent être contrôlés et le traitement par Gilenya arrêté si une atteinte hépatique sévère est confirmée (par exemple taux de transaminases hépatiques supérieur à 5 fois la LSN et/ou élévation de la bilirubinémie). La décision de reprendre le traitement doit être fondée sur la détection ou non d'une autre cause d'atteinte hépatique et sur les bénéfices de la reprise du traitement pour le patient par rapport aux risques de récurrence du dysfonctionnement hépatique.

Bien qu'il n'existe pas de données permettant d'établir que les patients présentant une hépatopathie préexistante aient un risque accru de développer une élévation des paramètres hépatiques pendant le traitement par Gilenya, la prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique significative.

Interférence avec les analyses sérologiques :

Le fingolimod induisant une diminution du taux sanguin des lymphocytes par redistribution dans les organes lymphoïdes secondaires, la numération des lymphocytes périphériques ne peut pas être utilisée pour évaluer le statut des sous-groupes de lymphocytes chez un patient traité par Gilenya. En raison de la réduction du nombre de lymphocytes circulants, des volumes de sang plus importants sont nécessaires pour les analyses biologiques impliquant la mesure des cellules mononucléaires circulantes.

Effets sur la pression artérielle :

Les patients présentant une hypertension non contrôlée par un traitement ont été exclus des essais cliniques menés avant la commercialisation et une prudence particulière est recommandée en cas d'administration de Gilenya chez des patients présentant une hypertension non contrôlée.

Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, les patients traités par le fingolimod 0,5 mg ont présenté une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d'environ 3 mm Hg et de la pression diastolique d'environ 1 mm Hg, détectée pour la première fois un mois environ après le début du traitement et persistant avec la poursuite du traitement. Dans l'étude contrôlée contre placebo de 2 ans, une hypertension a été rapportée comme événement indésirable chez 6,5 % des patients sous fingolimod 0,5 mg et 3,3 % des patients sous placebo. En conséquence, la pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement par Gilenya.

Effets sur l'appareil respiratoire :

Des diminutions dose-dépendantes mineures des valeurs du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées un mois après le début du traitement par Gilenya avec stabilisation ultérieure. Gilenya doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère, une fibrose pulmonaire ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive (voir également Effets indésirables).

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible :

De rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés à la dose de 0,5 mg dans les essais cliniques et lors du suivi après commercialisation de Gilenya (cf Effets indésirables). Les symptômes rapportés incluaient apparition soudaine de céphalées sévères, nausées, vomissements, altération de l'état mental, troubles de la vision et crises épileptiques. Les symptômes de SEPR sont habituellement réversibles mais peuvent évoluer vers un infarctus cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un retard dans le diagnostic ainsi que le traitement peuvent entraîner des séquelles neurologiques permanentes. Si un SEPR est suspecté, le traitement par Gilenya doit être arrêté.

Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs :

Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de Gilenya en relais du tériflunomide, du diméthylfumarate ou de l'alemtuzumab. En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par Gilenya, la demi-vie et le mode d'action de ces autres traitements doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et pour minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS est recommandée avant l'initiation de Gilenya afin de s'assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).

Gilenya peut généralement être initié immédiatement après l'arrêt de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère.

En relais du diméthylfumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que la NFS retrouve sa valeur normale avant l'initiation du traitement par Gilenya.

Du fait de sa longue demi-vie, l'élimination du natalizumab dure généralement jusqu'à 2 à 3 mois après son arrêt. Le tériflunomide a également une élimination plasmatique lente. Sans une procédure d'élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à 2 ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée de tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins 3,5 mois. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par natalizumab ou tériflunomide à Gilenya compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.

L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par Gilenya après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés de ce schéma thérapeutique l'emportent clairement sur les risques encourus par le patient.

La décision d'utiliser de façon prolongée un traitement concomitant par corticoïdes doit être étudiée attentivement.

Administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP450 :

L'association du fingolimod avec des inducteurs puissants du CYP450 doit être réalisée avec précaution. L'administration concomitante avec le millepertuis n'est pas recommandée (cf Interactions).

Cancers :
Cancers cutanés :
Des cas de carcinome basocellulaire et autres néoplasmes cutanés, incluant mélanome malin, carcinome spino-cellulaire, sarcome de Kaposi et carcinome à cellules de Merkel, ont été rapportés chez des patients traités par Gilenya (cf Effets indésirables). Il est nécessaire de surveiller l'apparition des lésions cutanées et il est recommandé de réaliser un examen dermatologique à l'initiation, puis tous les 6 à 12 mois en fonction de l'avis clinique. Si des lésions suspectes sont détectées, le patient devra être orienté vers un dermatologue.
En raison du risque potentiel de développement d'un cancer cutané, les patients traités par fingolimod doivent être avertis du risque encouru d'une exposition solaire sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de photothérapie concomitante par UVB ou de photo-chimiothérapie par UVA (PUVA).
Lymphomes :
Des cas de lymphomes ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation (cf Effets indésirables). Ces cas étaient de nature hétérogène, principalement des lymphomes non hodgkiniens, incluant des lymphomes à cellules B et T. Des cas de lymphomes cutanés à cellules T (mycosis fongoïde) ont été observés. Un cas fatal de lymphome à cellules B positif au virus d'Epstein-Barr (EBV) a également été observé. En cas de suspicion de lymphome, Gilenya doit être arrêté.
Femmes en âge de procréer :

En raison du risque pour le fœtus, le fingolimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace. Avant l'instauration du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, doivent présenter un test de grossesse négatif et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement (cf Contre-indications et Fertilité/Grossesse/Allaitement ainsi que les informations présentées dans le kit d'information médicale).

Lésions pseudo-tumorales :

De rares cas de lésions pseudo-tumorales associées à une poussée de SEP ont été rapportés depuis la commercialisation. En cas de poussées sévères, une IRM doit être réalisée pour exclure la présence de lésions pseudo-tumorales. Le médecin devra envisager l'arrêt de Gilenya au cas par cas en prenant en compte les risques et bénéfices pour le patient.

Reprise de l'activité de la maladie (« effet rebond ») après l'arrêt du fingolimod :

Depuis la commercialisation, une exacerbation sévère de la maladie a été observée rarement chez des patients ayant arrêté le fingolimod. Cela a principalement été observé pendant les 12 semaines suivant l'arrêt du fingolimod, mais a également été rapporté jusqu'à 24 semaines après l'arrêt du traitement. La prudence est donc requise lors de l'arrêt du fingolimod. Si l'arrêt du fingolimod est jugé nécessaire, l'éventualité d'une reprise d'activité exceptionnellement importante de la maladie doit être considérée et les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes évocateurs et initier si besoin un traitement adapté (voir « Arrêt du traitement » ci-dessous).

Arrêt du traitement :

En cas de décision d'arrêt du traitement par Gilenya, une fenêtre de 6 semaines sans traitement est nécessaire pour éliminer le fingolimod de la circulation en raison de sa demi-vie (cf Pharmacocinétique). Le taux de lymphocytes revient progressivement dans les limites de la normale en un à deux mois après l'arrêt du traitement chez la plupart des patients (cf Pharmacodynamie) bien qu'une récupération complète puisse être significativement plus longue chez certains patients. L'instauration d'autres traitements pendant cette période entraînera une exposition concomitante au fingolimod.

L'administration d'immunosuppresseurs aussitôt après l'arrêt de Gilenya peut induire un effet additif sur le système immunitaire et la prudence est par conséquent recommandée.

La prudence est également requise lors de l'arrêt du traitement par fingolimod en raison du risque d'un « effet rebond » (voir « Reprise de l'activité de la maladie (« effet rebond ») après l'arrêt du fingolimod » ci-dessus). Si l'arrêt de Gilenya est jugé nécessaire, les patients devront être surveillés pendant cette période, à la recherche de signes évocateurs d'un possible « effet rebond ».

Population pédiatrique :

Le profil de sécurité d'emploi des patients pédiatriques est similaire à celui des adultes. En conséquence, les mises en garde et les précautions d'emploi pour les adultes s'appliquent également aux patients pédiatriques.

En particulier, les éléments suivants doivent être pris en compte lors de la prescription de Gilenya à des patients pédiatriques :
  • Des précautions doivent être prises lors de l'administration de la première dose (cf « Bradyarythmie » ci-dessus). Les mêmes précautions que celles de l'administration de la première dose sont recommandées lors du passage d'une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg.
  • Dans l'étude pédiatrique contrôlée D2311, des cas de crises épileptiques, d'anxiété, d'humeur dépressive et de dépression ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par fingolimod que chez les patients traités par interféron bêta-1a. La prudence est nécessaire dans cette population (cf « Population pédiatrique » en rubrique Effets indésirables).
  • Des augmentations isolées légères de la bilirubine ont été observées chez des patients pédiatriques traités par Gilenya.
  • Il est recommandé que les patients pédiatriques reçoivent toutes les vaccinations conformément au calendrier vaccinal actuel avant le début du traitement par Gilenya (cf « Infections » ci-dessus).
  • Les données disponibles sont très limitées chez les enfants âgés de 10 à 12 ans, ayant un poids inférieur à 40 kg ou de stade Tanner < 2 (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). La prudence est nécessaire dans ces sous-groupes en raison des données très limitées issues de l'étude clinique.
  • Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.
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INTERACTIONS 

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes :

Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace (cf Contre-indications). Par conséquent, avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse doit être disponible. Les patientes doivent être informées du risque grave pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Gilenya et pendant les 2 mois suivant son arrêt car le fingolimod est éliminé de l'organisme en 2 mois environ après l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Des mesures spécifiques sont également inclues dans le kit d'information médicale. Ces mesures doivent être appliquées avant que le fingolimod ne soit prescrit et pendant le traitement.

Quand le traitement est arrêté en raison d'un projet de grossesse, l'éventualité d'une reprise de la maladie doit être considérée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).


Grossesse :

Les données rapportées chez l'homme après la commercialisation suggèrent que l'utilisation du fingolimod pendant la grossesse est associé à un risque de malformations congénitales deux fois plus élevé chez les nourrissons nés de mères exposées au fingolimod pendant la grossesse en comparaison au taux observé dans la population générale (2-3 % ; EUROCAT).

Les malformations majeures fréquemment rapportées étant les suivantes :
  • Cardiopathies congénitales, telles qu'anomalies du septum auriculaire et ventriculaire, tétralogie de Fallot.
  • Anomalies rénales.
  • Anomalies musculo-squelettiques.

Il n'existe pas de données sur les effets du fingolimod sur le travail et l'accouchement.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant pertes fœtales et malformations des organes, notamment persistance du canal artériel et malformation du septum interventriculaire (cf Sécurité préclinique). Il est de plus connu que le récepteur cible du fingolimod (récepteur à la sphingosine 1-phosphate) est impliqué dans la formation du système vasculaire au cours de l'embryogenèse.

Par conséquent, le fingolimod est contre-indiqué pendant la grossesse (cf Contre-indications). Le fingolimod doit être arrêté 2 mois avant un projet de grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Si une femme débute une grossesse pendant le traitement, le fingolimod doit être arrêté. Un avis médical doit être pris concernant le risque d'effets nocifs pour le fœtus associé au traitement, et des échographies doivent être effectuées.


Allaitement :

Le fingolimod est excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation (cf Sécurité préclinique).

Compte tenu de la survenue potentielle d'effets indésirables graves du fingolimod chez les nourrissons allaités, les femmes traitées par Gilenya ne doivent pas allaiter.

Fertilité :

Les données des études précliniques ne semblent pas indiquer que le fingolimod soit associé à un risque accru de diminution de la fécondité (cf Sécurité préclinique).


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 

Gilenya n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Cependant, des étourdissements ou une somnolence peuvent parfois survenir au début du traitement par Gilenya. Il est recommandé de surveiller les patients pendant 6 heures après l'administration de la première dose de Gilenya (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Bradyarythmie).
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EFFETS INDÉSIRABLES 

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SURDOSAGE 

Des doses uniques allant jusqu'à 80 fois la dose recommandée (0,5 mg) ont été bien tolérées chez des volontaires sains adultes. A la dose de 40 mg, 5 des 6 sujets ont rapporté une oppression ou une gêne thoracique légère cliniquement compatible avec une réactivité des petites voies aériennes.

Le fingolimod peut induire une bradycardie dès l'initiation du traitement. La diminution de la fréquence cardiaque apparaît généralement dans l'heure suivant l'administration de la première dose et est particulièrement marquée au cours des 6 premières heures. L'effet chronotrope négatif de Gilenya persiste au-delà de 6 heures et s'atténue progressivement au cours des jours de traitement suivants (cf Mises en garde et Précautions d'emploi pour plus d'informations). Des cas de ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire, avec des cas isolés de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et spontanément résolutifs ont été rapportés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

Si le surdosage a lieu lors d'une première exposition à Gilenya, il est important de placer les patients sous surveillance électrocardiographique continue (en temps réel) et de mesurer la fréquence cardiaque et la pression artérielle toutes les heures, au moins au cours des 6 premières heures (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

De plus, si après 6 heures la fréquence cardiaque est < 45 bpm chez les adultes, < 55 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus, ou < 60 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans et moins de 12 ans, ou si on observe à l'ECG réalisé 6 heures après la première dose l'apparition d'un bloc auriculo-ventriculaire du second degré ou de degré supérieur ou si l'intervalle QTc est ≥ 500 ms, la période de surveillance doit être prolongée au moins jusqu'au lendemain et jusqu'à résolution des troubles. L'apparition à tout moment d'un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré doit également conduire à une prolongation de la surveillance jusqu'au lendemain.

Le fingolimod ne peut pas être éliminé par dialyse ou par échange plasmatique.

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PHARMACODYNAMIE 

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PHARMACOCINÉTIQUE 

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Le profil de sécurité préclinique du fingolimod a été évalué chez la souris, le rat, le chien et le singe. Les principaux organes cibles ont été le système lymphoïde (lymphopénie et atrophie lymphoïde), les poumons (augmentation du poids, hypertrophie du muscle lisse à la jonction bronchiolo-alvéolaire) et le cœur (effet chronotrope négatif, augmentation de la pression artérielle, anomalies périvasculaires et dégénérescence myocardique) chez plusieurs espèces, les vaisseaux sanguins (vasculopathie) chez le rat seulement dans une étude de 2 ans à des doses de 0,15 mg/kg et plus représentant environ 4 fois l'exposition systémique humaine (ASC) à la dose quotidienne de 0,5 mg.

Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé dans une étude de 2 ans chez le rat à des doses orales de fingolimod allant jusqu'à la dose maximale tolérée de 2,5 mg/kg, représentant environ 50 fois l'exposition systémique humaine (ASC) à la dose de 0,5 mg. Cependant, dans une étude de 2 ans chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée à des doses supérieures ou égales à 0,25 mg/kg, représentant environ 6 fois l'exposition systémique humaine (ASC) pour une dose quotidienne de 0,5 mg.

Le fingolimod n'a pas été mutagène ni clastogène dans les études animales.

Le fingolimod n'a pas eu d'effet sur le nombre ou la motilité des spermatozoïdes, ni sur la fertilité de rats mâles et femelles aux doses maximales testées (10 mg/kg), représentant environ 150 fois l'exposition systémique humaine (ASC) pour une dose quotidienne de 0,5 mg.

Chez le rat, le fingolimod a été tératogène à des doses égales ou supérieures à 0,1 mg. L'exposition de ce médicament à cette dose chez le rat était comparable à celle des patients à la dose thérapeutique (0,5 mg). Les malformations viscérales les plus fréquentes chez les fœtus ont été une persistance du canal artériel et une malformation du septum interventriculaire. Le potentiel tératogène chez le lapin n'a pas pu être évalué totalement ; cependant il a été observé une augmentation de la mortalité embryonnaire et fœtale à des doses ≥ 1,5 mg/kg et une diminution des fœtus viables et un retard de développement fœtal à la dose de 5 mg/kg. L'exposition de ce médicament à ces doses chez le lapin était comparable à celle des patients.

Chez le rat, la survie des petits de la génération F1 a diminué dans la période du post-partum précoce à des doses n'ayant pas entraîné de toxicité maternelle. Cependant, le traitement par fingolimod n'a pas eu d'effet sur le poids, le développement, le comportement et la fertilité de la portée F1.

Le fingolimod a été excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation à des concentrations 2 à 3 fois supérieures aux concentrations plasmatiques maternelles. Le fingolimod et ses métabolites ont traversé la barrière placentaire chez des lapines gravides.

Études chez l'animal juvénile :

Les résultats de deux études de toxicité conduites chez des rats juvéniles ont montré de légers effets sur la réponse neurocomportementale, un retard de maturation sexuelle et une diminution de la réponse immunitaire à des stimulations répétées par l'hémocyanine de patelle (keyhole limpet haemocyanin, KLH), qui n'ont pas été considérés comme indésirables. Dans l'ensemble, les effets du traitement par fingolimod chez les animaux juvéniles ont été comparables à ceux observés chez les rats adultes à des posologies similaires, à l'exception des variations de la densité minérale osseuse et de l'atteinte neurocomportementale (réduction de la réponse de sursaut au bruit) observées aux doses de 1,5 mg/kg et plus chez les animaux juvéniles et de l'absence d'hypertrophie du muscle lisse dans les poumons des animaux juvéniles.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION 

Durées de conservation :
18 mois (gélule à 0,25 mg) ; 2 ans (gélule à 0,5 mg).

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 

LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie ou en neuropédiatrie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
La 1re administration doit être effectuée en milieu hospitalier.
AMMEU/1/11/677/008 ; CIP 3400930165942 (RCP rév 16.12.2019) 28 gélules à 0,25 mg.
EU/1/11/677/005 ; CIP 3400941778766 (RCP rév 16.12.2019) 28 gélules à 0,5 mg.
EU/1/11/677/001 ; CIP 3400941778537 (RCP rév 16.12.2019) 7 x 1 gélule à 0,5 mg.
  
Prix :1471,27 euros (28 gélules à 0,25 mg).
1471,27 euros (28 gélules à 0,5 mg).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.
Remb Sec soc à 65 % et Collect « en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus suivants :
  • Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
    ou
  • Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à une ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente ».
Modèle hospitalier (7 x 1 gélule à 0,5 mg) : Collect dans les indications mentionnées ci-dessus.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894485872 (gélule à 0,25 mg) : 47,512 euros.
UCD 3400893735763 (gélule à 0,5 mg) : 47,512 euros.
Gélule à 0,25 mg : inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 % chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus.
Gélule à 0,5 mg : inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 % chez l'adulte.

Dans le cadre de la rétrocession, et dans l'intérêt de la santé publique, la dispensation des spécialités pharmaceutiques Gilenya 0,25 mg gélule et Gilenya 0,5 mg gélule est limitée à 7 gélules.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Informations laboratoire

Novartis Pharma SAS
8/10, Rue Henri-Sainte-Claire-Deville. CS 40150. 92563 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00
E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr
Voir la fiche laboratoire
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