GENVOYA 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg cp pellic

Mise à jour : Mercredi 03 mars 2021
Commercialisé
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MONOGRAPHIE

Documents de référence 6

  • Synthèse d'avis HAS (2)
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (4)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Infectiologie - Parasitologie : Traitement antiviral du VIH : Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase + inhibiteur d'intégrase + cobicistat - Emtricitabine + ténofovir alafénamide + elvitégravir + cobicistat : Antiviraux (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Classification ATC : ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : ANTIVIRAUX UTILISES EN ASSOCIATION POUR LE TRAITEMENT DES INFECTIONS A VIH (EMTRICITABINE, TENOFOVIR ALAFENAMIDE, ELVITEGRAVIR ET COBICISTAT )
Excipients :
cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, hyprolose, silice dioxyde, sodium laurylsulfate, magnésium stéarate

pelliculage :  alcool polyvinylique, macrogol, talc

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde, indigotine laque aluminique, fer jaune oxyde

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate

Présentation
GENVOYA 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg Cpr pell Fl/30

Cip : 3400930037737

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (en forme de bâtonnet, de couleur verte, de 19 mm × 8,5 mm de dimensions, portant, sur une face, l'inscription « GSI » et « 510 » sur l'autre face) :  Flacon de 30, avec bouchon de sécurité enfant + déshydratant de gel de silice et un tampon, boîte unitaire.

COMPOSITION

 p cp
Elvitégravir 
150 mg
Cobicistat 
150 mg
Emtricitabine 
200 mg
Ténofovir alafénamide fumarate exprimé en ténofovir alafénamide 
10 mg
Excipients : Noyau : lactose (sous forme monohydratée), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hydroxypropyl cellulose, dioxyde de silice, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol (E1521), talc (E553B), laque aluminique d'indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172).

Excipient à effet notoire : lactose, sous forme monohydratée (61 mg/cp).

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INDICATIONS

Genvoya est indiqué pour le traitement du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) dépourvu de toute mutation connue pour être associée à une résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase, à l'emtricitabine ou au ténofovir, comme suit :
  • chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 35 kg ;
  • chez les enfants âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 25 kg pour lesquels l'utilisation d'autres traitements n'est pas possible en raison de toxicités.
Cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie.
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise substantiellement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C :
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
La sécurité et l'efficacité de Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l'hépatite C (VHC) n'ont pas été établies.
Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l'hépatite B (VHB). L'arrêt du traitement par Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Genvoya doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement.
Maladie hépatique :
La sécurité et l'efficacité de Genvoya chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique n'ont pas été établies.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé(e).
Poids corporel et paramètres métaboliques :
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero :
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de Restauration Immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. A titre d'exemples pertinents, on peut noter entre autres : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.
L'apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) a également été rapportée dans le cadre d'une restauration immunitaire. Cependant, le délai d'apparition qui a été rapporté est plus variable et ces évènements peuvent se produire plusieurs mois après l'initiation du traitement.
Infections opportunistes :
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste possible sous Genvoya ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH demeure donc nécessaire.
Ostéonécrose :
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Néphrotoxicité :
Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant de l'exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu (cf Sécurité préclinique).
Patients atteints d'insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique :
Genvoya doit en général être évité, mais peut être utilisé chez les adultes atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 mL/min) placés sous hémodialyse chronique si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques potentiels (cf Posologie et Mode d'administration). Dans une étude portant sur Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 mL/min) placés sous hémodialyse chronique, l'efficacité a été maintenue jusqu'à 48 semaines, mais l'exposition à l'emtricitabine était significativement plus élevée que chez les patients dont la fonction rénale était normale. Bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié, les conséquences d'une exposition accrue à l'emtricitabine restent incertaines (cf Effets indésirables, Pharmacocinétique).
Co-administration d'autres médicaments :
Certains médicaments ne doivent pas être co-administrés avec Genvoya (cf Contre-indications, Interactions).
Genvoya ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments antirétroviraux (cf Interactions).
Genvoya ne doit pas être administré conjointement à des médicaments contenant du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés dans le traitement de l'infection par le VHB (cf Interactions).
Impératifs en matière de contraception :
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant au moins une dose de 30 µg d'éthinylestradiol et la drospirénone ou le norgestimate, comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (cf Interactions, Fertilité/Grossesse/Allaitement). L'utilisation de Genvoya avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs doit être évitée (cf Interactions). Une augmentation des concentrations plasmatiques de drospirénone est attendue en cas de co-administration avec Genvoya et une surveillance clinique est recommandée en raison du risque potentiel d'hyperkaliémie (cf Interactions).
Population pédiatrique :
Dans une étude clinique (GS-US-292-0106) au cours de laquelle Genvoya a été administré à 23 patients pédiatriques infectés par le VIH-1, dont l'âge moyen était de 10 ans (intervalle : 8 à 11 ans), les expositions moyennes à l'elvitégravir, au cobicistat, à l'emtricitabine, au ténofovir et au ténofovir alafénamide ont été supérieures (20 à 80 %) aux expositions moyennes atteintes chez les adultes (cf Indications, Pharmacocinétique).
Grossesse :
Il a été montré qu'un traitement par cobicistat et elvitégravir au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse entraîne des expositions plus faibles à l'elvitégravir (cf Pharmacocinétique). Les concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l'exposition à l'elvitégravir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l'infection par le VIH de la mère à l'enfant. Par conséquent, un traitement par Genvoya ne doit pas être instauré pendant la grossesse et le traitement antirétroviral des femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par Genvoya doit être changé (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Excipients :
Genvoya contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes :

L'utilisation de Genvoya doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).


Grossesse :

Aucune étude appropriée et contrôlée n'a été menée avec Genvoya ou ses composants chez la femme enceinte. Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de Genvoya chez la femme enceinte. Cependant, un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1000 issues de grossesse exposée) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'elvitégravir, du cobicistat ou de l'emtricitabine, administrés séparément, sur la fertilité, la gestation, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Les études effectuées chez l'animal avec le ténofovir alafénamide n'ont mis en évidence aucun effet délétère du ténofovir alafénamide sur la fertilité, la gestation ou le développement fœtal (cf Sécurité préclinique).

Il a été montré qu'un traitement par cobicistat et elvitégravir au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse entraîne des expositions plus faibles à l'elvitégravir (cf Pharmacocinétique). Les concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l'exposition à l'elvitégravir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l'infection par le VIH de la mère à l'enfant. Par conséquent, un traitement par Genvoya ne doit pas être instauré pendant la grossesse et le traitement antirétroviral des femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par Genvoya doit être changé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).


Allaitement :

On ne sait pas si l'elvitégravir, le cobicistat ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait.

Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Genvoya ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant quelles que soient les circonstances.

Fertilité :

Il n'existe pas de données sur la fertilité lors de l'utilisation de Genvoya chez l'homme. Lors des études effectuées chez l'animal, aucun effet de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'a été observé sur les indices d'accouplement ou de fertilité (cf Sécurité préclinique).


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Genvoya peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par Genvoya.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

En cas de surdosage le patient devra être surveillé afin d'identifier d'éventuelles manifestations de toxicité (cf Effets indésirables). Le traitement du surdosage de Genvoya repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient.

Comme l'elvitégravir et le cobicistat sont hautement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils puissent être éliminés de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale. L'emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, cette dernière permettant d'éliminer environ 30 % de la dose d'emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures débutée dans un délai de 1,5 heure après la prise de l'emtricitabine. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54 %. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

L'elvitégravir a donné des résultats négatifs lors d'un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d'Ames) et des résultats négatifs lors d'un test du micronoyau in vivo chez le rat à des doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg. Au cours d'un test d'aberration chromosomique in vitro, l'elvitégravir a donné des résultats négatifs en présence d'un système d'activation métabolique. On a cependant observé une réponse équivoque en l'absence d'activation.

Le cobicistat n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles. Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations supérieures à au moins 11 fois l'exposition obtenue chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg. Dans une étude clinique menée chez 35 volontaires sains, les échocardiogrammes effectués à l'inclusion et après la prise de 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant au moins 15 jours n'indiquaient aucune modification cliniquement significative de la fonction ventriculaire gauche.

Les études portant sur la toxicité du cobicistat sur la reproduction menées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices d'accouplement, de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation et les paramètres fœtaux. Cependant, à la dose de 125 mg/kg/jour, une augmentation des pertes post-implantation et une réduction des poids des fœtus ont été observées chez le rat. Elles étaient associées à une réduction significative du poids des mères.

Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'elvitégravir, le cobicistat et l'emtricitabine ont tous montré un potentiel carcinogène faible chez la souris et le rat.

Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d'une réduction de la densité minérale osseuse chez le rat et le chien à des niveaux d'exposition au ténofovir au moins quatre fois supérieurs à ceux attendus après l'administration de Genvoya. Une infiltration minime des histiocytes a été observée au niveau des yeux chez le chien à des niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir environ 4 et 17 fois supérieurs, respectivement, à ceux attendus après l'administration de Genvoya.

Le ténofovir alafénamide n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles.

Étant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l'administration de ténofovir alafénamide par comparaison avec le ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité et une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le ténofovir disoproxil. Les études conventionnelles de cancérogenèse et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices d'accouplement ou de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et post-natales à des doses toxiques pour la mère.

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MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation : 2 ans.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

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MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/15/1061/001 ; CIP 3400930037737 (2015, RCP rév 17.09.2020).
  
Prix :706,95 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894133476 (comprimé) : 20,913 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Gilead Sciences Ireland UC, Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Irlande.

Informations laboratoire

GILEAD Sciences
65, quai Georges-Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Information médicale, Pharmacovigilance et Service client :
0 800 45 04 60 : Service & appel gratuits
ou Tél : 01 46 09 41 00
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