SYNTHESE |
| Substance | |
|---|---|
| nadroparine calcique | |
EEN sans dose seuil : caoutchouc naturel
Cip : 3400934733604
Liste 1
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Remboursement : 65%
Cip : 3400934733482
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FORMES et PRÉSENTATIONS |
COMPOSITION |
| p ml | ||
| Nadroparine calcique | 19 000 UI Axa | |
| - seringue de 0,6 ml : 11 400 UI Axa, |
||
| - seringue de 0,8 ml : 15 200 UI Axa, |
||
| - seringue de 1 ml : 19 000 UI Axa. |
||
Excipient à effet notoire : latex (composant du protège-aiguille).
| DC | INDICATIONS |
Traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées.
| DC | POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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| DC | CONTRE-INDICATIONS |
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| DC | MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre HBPM ou par celui d'un autre polysaccharide de synthèse, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.
Mises en garde :
Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux...).
Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :- chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge ;
- en cas d'insuffisance rénale ;
- en cas de poids inférieur à 40 kg ;
- en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours ;
- en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs) ;
- en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (cf Interactions).
Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.
Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut être utile dans certains cas (cf Précautions d'emploi : surveillance biologique).
La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée du traitement en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH).
De rares cas de TIH, parfois sévères, ont été rapportés, pouvant être associées à une thrombose artérielle ou veineuse.
Un tel diagnostic doit être envisagé dans les situations suivantes :- une thrombopénie,
- une diminution significative du nombre de plaquettes (de 30 à 50 % par rapport à la valeur de base) et/ou un nombre de plaquettes < 150 000/mm3 (ou 150 Giga/L),
- une thrombose survenant pendant le traitement (phlébite, embolie pulmonaire, ischémie aiguë des membres inférieurs, voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique),
- une aggravation de la thrombose initiale pendant le traitement,
- une coagulation intravasculaire disséminée.
Dans ce cas, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (cf Précautions d'emploi). Le traitement par nadroparine doit être arrêté.
En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée.
Précautions d'emploi :La nadroparine est principalement éliminée par le rein, ce qui se traduit par une augmentation de l'imprégnation en nadroparine chez les patients ayant une insuffisance rénale (cf Pharmacocinétique : Insuffisance rénale). Les patients présentant une insuffisance rénale ont un risque augmenté de saignements et doivent être traités avec précaution.
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/mn, la décision du prescripteur de réduire la dose de nadroparine doit reposer sur l'évaluation par le prescripteur du risque individuel de saignement par rapport au risque d'évènement thromboembolique du patient (cf Posologie et Mode d'administration).
Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockcroft en disposant d'un poids récent du patient :
Chez l'homme : Clcr = [ (140 - âge) × poids ] / [ 0,814 × créatininémie ]
avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.
Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. Lorsque la créatinine est exprimée en mg/l, multiplier par un facteur 8,8.
La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription de HBPM dans les indications curatives (cf Contre-indications).
- Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH de type II) :
- Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la manière suivante :
-
Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :
Une surveillance biologique systématique est nécessaire, chez tous les patients, compte tenu de l'incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %, en chirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :- avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement ;
- puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal) ;
- puis 1 fois par semaine jusqu'à l'arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.
- avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement ;
-
En dehors d'un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :
Une surveillance biologique systématique est nécessaire, selon les mêmes modalités qu'en chirurgie et en traumatologie (cf paragraphe ci-dessus) chez les patients :- ayant des antécédents d'exposition à l'HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l'incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 % ;
- atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.
- ayant des antécédents d'exposition à l'HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l'incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 % ;
-
Dans les autres cas, compte tenu de l'incidence des TIH plus faible (< 0,1 %), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à :
- une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement ;
- une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d'injection, toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le cas échéant ;
- une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 150 000/mm3 (ou 150 giga/l) et/ou une chute relative des plaquettes de l'ordre de 50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement.
- une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement ;
-
Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :
- Les effets d'une TIH sont probablement de nature immunoallergique, et apparaissent généralement entre le 5e et le 21e jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10e jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie induite par l'héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours.
- En cas d'antécédent de thrombopénie (à l'exception d'une TIH de type II, cf Contre-indications) sous héparine (soit non fractionnée, soit de bas poids moléculaire), un traitement par nadroparine peut être envisagé si nécessaire. Dans ce cas, le traitement doit faire l'objet d'une surveillance clinique étroite et d'un contrôle de la numération plaquettaire au moins quotidiennement. Si une thrombopénie survient, le traitement doit être arrêté immédiatement.
- En cas de survenue de thrombocytopénie sous héparine (standard ou héparine de bas poids moléculaire), la substitution par un autre agent anti-thrombotique peut être envisagée. Si cet autre agent anti-thrombotique n'est pas disponible, un relais par une autre héparine de bas poids moléculaire peut être envisagé si l'administration d'héparine est nécessaire. Dans ce cas, la surveillance de la numération plaquettaire doit être réalisée au moins quotidiennement et le traitement devra être arrêté dès que possible, considérant que des cas de thrombopénies initiales se poursuivant après substitution ont été rapportés (cf Contre-indications).
- De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement.
- Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé.
- Toute baisse significative (30 % à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas :
- Un contrôle immédiat de la numération.
- La suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.
Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.
- La prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.
Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques : danaparoïde sodique ou lépirudine, prescrits suivant les cas, à dose préventive ou curative.
Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.
- Un contrôle immédiat de la numération.
- Relais de l'héparine par les AVK :
- Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.
- En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors des deux contrôles successifs.
- Contrôle de l'activité anti-Xa :
- La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage.
- Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe :
- Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selon la formule de Cockcroft de l'ordre de 30 à 60 ml/min) : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue, quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (cf Contre-indications).
- Un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité).
- Une hémorragie inexpliquée.
- Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selon la formule de Cockcroft de l'ordre de 30 à 60 ml/min) : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue, quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (cf Contre-indications).
- A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse.
- Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire :
- environ 4 heures après la 3e administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour ;
- environ 4 heures après la deuxième administration, lorsque le médicament est délivré en une injection SC par jour.
- environ 4 heures après la 3e administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour ;
- La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.
- Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.
- A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4e heure pour la nadroparine délivrée :
- à la dose de 83 UI/kg par injection, en deux injections par 24 heures a été de 1,01 UI ± 0,18 ;
- à la dose de 166 UI/kg en une injection par 24 heures a été de 1,34 UI ± 0,15.
- à la dose de 83 UI/kg par injection, en deux injections par 24 heures a été de 1,01 UI ± 0,18 ;
- Ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).
- Temps de céphaline avec activateur (TCA) :
- Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile.
- Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomes intra-rachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors de l'administration d'HBPM au cours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale.
- Le risque d'hématome intra-rachidien ou épidural est augmenté par la présence de cathéters périduraux à demeure et en cas d'association à des traitements interférant avec l'hémostase comme les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), les antiagrégants plaquettaires ou tout autre anticoagulant. Le risque semble également accru dans le cas d'une ponction lombaire traumatique ou répétée.
- Si un traitement préopératoire par HBPM est nécessaire (alitement prolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie locorégionale rachidienne ou épidurale ou d'une ponction lombaire a été soigneusement évalué, un délai minimum de 24 heures pour les doses curatives doit être respecté entre la dernière injection de nadroparine et l'insertion ou le retrait du cathéter ou de l'aiguille utilisés pour l'anesthésie rachidienne ou épidurale, en tenant compte des caractéristiques du produit et du profil du patient.
- Pour les patients présentant une insuffisance rénale, des délais plus longs seront nécessaires.
- Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de la technique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillance neurologique.
- La réintroduction de la nadroparine devra être décalée jusqu'à ce que la procédure chirurgicale soit terminée.
- Les patients devront être suivis fréquemment pour rechercher des signes ou symptômes d'une atteinte neurologique, tels que des douleurs dorsales, une déficience sensorielle ou motrice (engourdissement et faiblesse des membres inférieurs), dysfonctionnement des intestins et/ou de la vessie. Si une atteinte neurologique est détectée, un traitement d'urgence est nécessaire.
- L'équipe médicale doit être formée à la détection de ces signes ou symptômes. Les patients doivent être sensibilisés à l'importance de prévenir immédiatement leur médecin s'ils ressentent l'un de ces signes ou symptômes.
- Si un hématome intrarachidien est suspecté, le diagnostic doit être posé en urgence et un traitement incluant une décompression de la moelle épinière doit être initié.
- Si un saignement significatif ou manifeste a été constaté lors de la pose du cathéter, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque devrait être faite avant d'initier ou de reprendre le traitement héparinique.
- Une attention particulière sera portée en cas d'association avec d'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).
- Insuffisance hépatique.
- Hypertension artérielle sévère.
- Antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner.
- Maladies vasculaires de la choriorétine.
- En période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière ou des yeux.
- Hyperkaliémie.
- La réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.
L'héparine peut freiner la sécrétion d'aldostérone et entraîner une hyperkaliémie.
Ceci a été observé particulièrement chez les patients ayant une kaliémie élevée et chez les patients à risque (diabétiques, insuffisants rénaux chroniques, acidose métabolique préexistante ou traitement par des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la durée du traitement et est habituellement réversible. En cas de traitement prolongé, une surveillance de la kaliémie peut être effectuée chez les patients à risque.
Dans le traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse et en prévention de la coagulation durant l'hémodialyse, l'association à l'aspirine, aux autres traitements salicylés, aux anti-inflammatoires non-stéroïdiens et aux antiagrégants plaquettaires, n'est pas recommandée en raison du risque accru de saignement. Dans le cas où cette association ne peut être évitée, une surveillance clinique et biologique étroite devra être réalisée. Dans les études cliniques portant sur le traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q, la nadroparine a été associée à l'aspirine à des doses ne dépassant pas 325 mg par jour (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).
Des cas de nécrose cutanée ont été très rarement rapportés. Ces réactions sont précédées de plaques érythémateuses, infiltrées ou douloureuses, ou d'un purpura, avec ou sans signes généraux. Si l'un de ces cas se présente, le traitement doit être arrêté immédiatement.
Le protège-aiguille de la seringue préremplie contient du latex, qui peut causer, chez les personnes allergiques au latex, des réactions allergiques graves.
| DC | INTERACTIONS |
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| DC | FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique de la nadroparine.
- Traitement curatif :
- En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la nadroparine lorsqu'elle est administrée à dose curative pendant toute la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la nadroparine à dose curative pendant toute la grossesse.
Allaitement :
Les informations disponibles sur l'excrétion de la nadroparine dans le lait maternel sont limitées. Cependant, la résorption digestive chez le nouveau-né est a priori improbable. Le traitement par nadroparine est donc compatible avec l'allaitement.
Fertilité :ll n'existe aucune étude clinique sur l'effet de la nadroparine sur la fécondité.
| DC | CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
| DC | EFFETS INDÉSIRABLES |
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| DC | SURDOSAGE |
Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques. La numération des plaquettes et des autres paramètres de la coagulation doit être réalisée. Un saignement mineur nécessite rarement un traitement spécifique : réduire ou retarder l'administration des doses suivantes de nadroparine est généralement suffisant.
En cas d'hémorragie sévère, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants :- La protamine neutralise largement l'effet anticoagulant de la nadroparine mais une partie de l'activité anti-Xa sera maintenue.
- L'efficacité de la nadroparine est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée.
- En raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.
La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
La dose de protamine utile est fonction :- de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 UI anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire) ;
- du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.
Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa.
Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.
En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.
| PP | PHARMACODYNAMIE |
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| PP | PHARMACOCINÉTIQUE |
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| DP | INCOMPATIBILITÉS |
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
| DP | MODALITÉS DE CONSERVATION |
- Durée de conservation :
- 3 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
A conserver dans son emballage jusqu'à l'utilisation.
Après ouverture : Le produit doit être utilisé immédiatement.
| DP | MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Après injection, le système de protection doit être glissé sur l'aiguille utilisée, de manière à ce qu'elle soit complètement protégée. Tenir d'une main la seringue par le manchon et tirer fermement sur la bague pour déverrouiller le manchon et l'amener jusqu'au clic de verrouillage. La seringue peut alors être mise dans le conteneur à déchets.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
| AMM | 3400934732881 (1998, RCP rév 12.10.2018) 2 ser 0,6 ml. |
| 3400934733024 (1998, RCP rév 12.10.2018) 10 ser 0,6 ml. | |
| 3400934733192 (1998, RCP rév 12.10.2018) 2 ser 0,8 ml. | |
| 3400934733314 (1998, RCP rév 12.10.2018) 10 ser 0,8 ml. | |
| 3400934733482 (1998, RCP rév 12.10.2018) 2 ser 1 ml. | |
| 3400934733604 (1998, RCP rév 12.10.2018) 10 ser 1 ml. |
| Prix : | 22,35 euros (2 seringues de 0,6 ml). |
| 110,33 euros (10 seringues de 0,6 ml). | |
| 27,11 euros (2 seringues de 0,8 ml). | |
| 133,90 euros (10 seringues de 0,8 ml). | |
| 27,58 euros (2 seringues de 1 ml). | |
| 129,50 euros (10 seringues de 1 ml). | |
| Remb Séc soc à 65 %. Collect. | |
Titulaire de l'AMM : Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande.
