FLUDARA 50 mg pdre p sol inj/p perf

Mise à jour : Mardi 16 février 2021
FLUDARABINE PHOSPHATE 50 mg pdre p sol inj (FLUDARA)
Commercialisé
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MONOGRAPHIE

Documents de référence 3

  • Guide Affection de Longue Durée
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (2)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Chimiothérapie cytotoxique - Antimétabolites : Antipuriques (Fludarabine)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - ANTIMETABOLITES : ANALOGUES DE LA PURINE (FLUDARABINE)
Excipients :
mannitol, sodium hydroxyde
Présentation
FLUDARA 50 mg Pdre p sol inj/p perf 5Fl

Cip : 3400955854425

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 10 mg (en forme de capsule, portant la mention « LN » dans un hexagone sur une face ; rose saumon) : Boîtes de 15 ou de 20, sous plaquettes de 5, dans un flacon doté d'une fermeture de sécurité enfant.
Poudre (lyophilisat blanc à reconstituer) pour solution injectable ou perfusion à 50 mg :  Flacons de 10 ml, boîte de 5.

COMPOSITION

Comprimé pelliculé :p cp
Fludarabine (DCI) phosphate 
10 mg
Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172) oxyde de fer rouge (E 172).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 74,75 mg.

Poudre pour solution injectable ou perfusion :p flacon
Fludarabine (DCI) phosphate 
50 mg
Excipients : mannitol, hydroxyde de sodium (qsp pH 7,7).

1 ml de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

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INDICATIONS

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients adultes ayant des réserves médullaires suffisantes.
Le traitement en première ligne avec Fludara 10 mg ou Fludara 50 mg doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Myélosuppression :
Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traités par Fludara. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.
Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.
Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie et parfois le décès ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et 1 an environ. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.
Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises avec le phosphate de fludarabine lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
Affections auto-immunes :
Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (cf Effets indésirables), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la réadministration de Fludara. Les patients traités par Fludara doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.
En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par Fludara est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié ; voir ci-dessous) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.
Neurotoxicité :
Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de Fludara ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose intraveineuse recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures).
Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.
Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec Fludara IV, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m2/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été rarement décrite (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale) (cf Effets indésirables).
L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.
L'administration de Fludara peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), une leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).
Cela peut se produire :
  • A la dose recommandée :
    • Quand Fludara est administré en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS.
    • Ou quand Fludara est administré chez des patients ayant d'autres facteurs de risques tels qu'une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellules souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l'hôte, une atteinte de la fonction rénale ou une encéphalopathie hépatique.
  • A des doses supérieures à la dose recommandée :
    Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence.
Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ou être fatals.
Dès qu'une LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen d'imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par fludarabine doit être interrompu de manière définitive.
Syndrome de lyse tumorale :
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. Fludara pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication. Une hospitalisation peut être recommandée chez ces patients durant la première cure de traitement.
Réaction de greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle :
Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par Fludara. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, pour minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patients traités ou ayant été traités par Fludara et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec du sang irradié.
Cancer de la peau :
Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses, a été rapportée chez certains patients pendant ou après le traitement par Fludara.
Mauvais état de santé :
Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Insuffisance rénale :
Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez des patients présentant une fonction rénale réduite, on a observé une augmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).
Il n'existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).
L'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (cf Posologie et Mode d'administration). Le traitement par Fludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (cf Contre-indications).
Personnes âgées :
Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients (cf également, pour la solution injectable et pour perfusion, Posologie et Mode d'administration).
Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement : voir ci-dessus « Insuffisance rénale » et rubrique Posologie et Mode d'administration.
Grossesse :
Fludara ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par exemple : situations mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).
Fludara peut être néfaste pour le fœtus (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement, Sécurité préclinique). Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.
Les femmes doivent éviter toute grossesse durant leur traitement par Fludara.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Contraception :
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme fertile, des mesures contraceptives efficaces devront être prises pendant le traitement et au moins jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Vaccination :
Pendant et après le traitement par Fludara 10 mg ou Fludara 50 mg, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
Options de traitement après un traitement initial avec Fludara :
Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par Fludara ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistant à Fludara a montré une résistance au chlorambucil.
Changement pour Fludara IV :
L'incidence des nausées et vomissements rapportés a été plus importante avec la forme orale qu'avec la forme IV. Si cela représente un problème clinique persistant, il est recommandé de passer à la forme IV.
Excipients :
  • Comprimé : chaque comprimé pelliculé de Fludara 10 mg contient 74,75 mg de lactose monohydraté. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
  • Solution injectable ou pour perfusion : chaque flacon de Fludara 50 mg contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), ce qui signifie qu'il est pratiquement sans sodium.
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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données précliniques chez le rat ont démontré un passage de Fludara et/ou de ses métabolites dans le placenta.

Les résultats des études d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène aux doses thérapeutiques (cf Sécurité préclinique).

Les données sur l'utilisation de Fludara chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

Fludara ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par exemple : situations mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Fludara peut être néfaste pour le fœtus. Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.


Allaitement :

L'existence d'un passage de Fludara et de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue chez l'Homme.

Cependant, les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.

A cause des possibles effets indésirables graves de Fludara chez l'enfant allaité, Fludara est contre-indiqué durant l'allaitement (cf Contre-indications).

Fertilité :

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et au moins jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Fludara peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines dans la mesure où il peut entraîner entre autres fatigue, asthénie, troubles visuels, confusion, agitation et crises convulsives.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

De fortes doses de Fludara administrées par voie intraveineuse ont été associées à des leucoencéphalopathies, des leucoencéphalopathies toxiques aiguës ou des syndromes de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire, incontinence, toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma et le décès. Les fortes doses ont également été associées à des thrombocytopénies et neutropénies sévères dues à la myélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en œuvre d'une thérapeutique symptomatique.

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Toxicité systémique :
Dans les études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate de fludarabine ont produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 2 fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moëlle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés à des doses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) et incluaient une sévère neurotoxicité avec, dans certains cas, une évolution fatale (cf Surdosage).
Des études de toxicité systémique après administration réitérée du phosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur les tissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée d'exposition ; ces modifications ont généralement été considérées comme réversibles.
En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation en thérapeutique de Fludara montre un profil toxicologique comparable chez l'Homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez les patients (cf Effets indésirables).
Embryotoxicité :
Les résultats des études animales d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont montré un potentiel embryolétal et tératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformations squelettiques, une perte de poids fœtal et postimplantatoire.
En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec les processus de différenciation, l'utilisation de Fludara en thérapeutique comporte un risque tératogène significatif chez l'homme (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Potentiel génotoxique et tumorigène :
Il a été montré que le phosphate de fludarabine produisait des altérations de l'ADN au cours d'un test d'échange de chromatides sœurs et induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique in vitro. Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutation génique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi, le potentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques, mais pourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales.
L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagenèse permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Aucune étude animale supplémentaire n'a été menée pour élucider cette question, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage de Fludara ne pourra être vérifiée que par les données épidémiologiques.
Tolérance locale :
Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucune irritation locale au site d'injection après administration intraveineuse. Même après une injection accidentelle mal positionnée (hors de la veine), aucune irritation locale n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine par ml.
Étant donné que, chez l'animal, les lésions gastro-intestinales sont de même nature après administration intraveineuse et après administration intragastrique, on peut supposer que l'entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.
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INCOMPATIBILITÉS

Solution injectable et pour perfusion : en l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

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MODALITÉS DE CONSERVATION

Comprimé pelliculé :
Durée de conservation :
3 ans.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Solution injectable et pour perfusion :
Durée de conservation :
3 ans, flacon non ouvert.
Pas de précautions particulières de conservation.
Solution diluée et reconstituée :
La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 7 jours à 4 °C.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation après reconstitution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 8 heures à température ambiante.
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MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Comprimé pelliculé :
Manipulation et destruction :
Fludara ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.
Les procédures de manipulation appropriées doivent être suivies conformément aux recommandations en vigueur pour des médicaments cytotoxiques. Toute fraction de produit non utilisé doit être incinérée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Solution injectable et pour perfusion :
Reconstitution :
Pour l'administration parentérale, ajouter 2 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans des conditions aseptiques. Le lyophilisat se dissout en moins de 15 secondes.
Chaque ml de la solution obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7,7. Le pH du produit fini est compris entre 7,2 et 8,2.
Dilution :
La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée à l'aide d'une seringue.
Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Lorsque l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée en 30 minutes environ.
Lors des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
Contrôle visuel avant utilisation :
La solution reconstituée est claire et incolore. Elle doit être contrôlée visuellement avant utilisation. Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules peuvent être utilisées. Fludara ne doit pas être utilisé si le contenant a été endommagé.
Manipulation et destruction :
Fludara ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.
Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques.
Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de Fludara. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.
Ce médicament est à usage unique exclusivement. Toute fraction de produit non utilisé, déversement accidentel ou déchet doit être éliminé(e) conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Comprimé pelliculé : Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois et renouvellement réservés aux hématologues, oncologues et médecins internistes.
Solution injectable et pour perfusion : Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM3400935853202 (2002, RCP rév 15.04.2019) 15 cp.
3400935853370 (2002, RCP rév 15.04.2019) 20 cp.
3400955854425 (1994, RCP rév 26.04.2019) 5 fl.
  
Prix :427,44 euros (15 comprimés).
568,24 euros (20 comprimés).
Comprimé pelliculé : Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Solution injectable et pour perfusion :
Collect.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.
Titulaire de l'AMM : Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Pays-Bas.

Informations laboratoire

sanofi-aventis France
82, av Raspail. 94250 Gentilly
Information médicale, Pharmacovigilance, Réclamations qualité, Qualité de l'information et Déontologie de la visite médicale :
0 800 39 40 00 : Service & appel gratuits

Formulaire de contact
https://www.sanofi.fr/fr/nous-contacter
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