EURARTESIM 320 mg/40 mg cp pellic

Mise à jour : Jeudi 04 février 2021
ARTENIMOL 40 mg + PIPERAQUINE TETRAPHOSPHATE 320 mg cp (EURARTESIM)
Commercialisé
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MONOGRAPHIE

Documents de référence 6

  • Synthèse d'avis HAS
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (5)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Infectiologie - Parasitologie - Antiparasitaires systémiques : Antipaludiques (Pipéraquine + arténimol)
Classification ATC : ANTIPARASITAIRES, INSECTICIDES : ANTIPROTOZOAIRES - ANTIPALUDEENS : ARTEMISININE ET DERIVES, EN ASSOCIATION (ARTENIMOL ET PIPERAQUINE)
Excipients :
amidon prégélatinisé, dextrine, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate

excipient et pelliculage :  hypromellose

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde

pelliculage :  macrogol 400

Présentation
EURARTESIM 320 mg/40 mg Cpr pell Plq/12

Cip : 3400921751987

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 320 mg/40 mg (oblong, biconvexe, blanc, dimensions 16 x 8 mm, épaisseur 5,5 mm, portant une barre de cassure avec deux lettres « σ » sur une face) :  Boîte de 12, sous plaquettes.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.

COMPOSITION

 p cp
Pipéraquine tétraphosphate tétrahydraté (PQP) exprimé en pipéraquine tétraphosphate 
320 mg
Arténimol 
40 mg
Excipients : amidon prégélatinisé, dextrine, hypromellose (E464), croscarmellose sodique, stéarate de magnésium (E572). Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400.
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INDICATIONS

Eurartesim est indiqué dans le traitement du paludisme non compliqué causé par Plasmodium falciparum chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de 6 mois et plus et pesant 5 kg ou plus.
Il convient de prendre en considération les recommandations officielles pour le choix du traitement antipaludique adapté pour la prise en charge locale du paludisme, notamment les informations sur la prévalence de la résistance à l'arténimol/pipéraquine dans la région dans laquelle l'infection a été acquise (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Eurartesim ne doit pas être utilisé dans le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum sévère (cf Contre-indications) et compte tenu de l'insuffisance de données, ne doit pas être utilisé dans le traitement du paludisme causé par Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale.

La longue demi-vie de la pipéraquine (environ 22 jours) doit être prise en compte si un autre antipaludique doit être instauré en raison de l'échec du traitement par Eurartesim ou en cas de survenue d'un nouvel accès de paludisme (cf ci-dessous et Contre-indications, Interactions).

La pipéraquine est un inhibiteur faible du CYP3A4. La prudence est recommandée en cas d'association d'Eurartesim avec des médicaments pouvant exercer un effet inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 ou avec les médicaments substrats de ce cytochrome, en raison du risque de modification des effets thérapeutiques et/ou toxiques de certains médicaments administrés simultanément.

La pipéraquine est également un substrat du CYP3A4. Après administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, il a été observé une augmentation modérée (< 2 fois) des concentrations plasmatiques de pipéraquine, entraînant une potentialisation éventuelle de l'effet d'allongement de l'intervalle QTc (cf Interactions).

L'exposition à la pipéraquine peut également être augmentée en cas d'association avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (contraceptifs oraux par exemple). Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'administration d'Eurartesim avec tout inhibiteur du CYP3A4 et une surveillance de l'ECG doit être envisagée.

Du fait de l'absence de données PK après administration de doses répétées de pipéraquine, l'administration de tout inhibiteur puissant du CYP3A4 est déconseillée après l'instauration du traitement par Eurartesim (c'est-à-dire après la première dose) (cf Interactions, Pharmacocinétique).

Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d'autres antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

En l'absence de données d'une étude de cancérogenèse et d'expérience clinique de cures répétées chez l'homme, il convient de ne pas administrer plus de deux cures d'Eurartesim sur une période de 12 mois (cf Posologie et Mode d'administration, Sécurité préclinique).

Effets sur la repolarisation cardiaque :
Dans les études cliniques d'Eurartesim, un nombre limité d'ECG a été pratiqué pendant le traitement. Ils ont montré que l'allongement de l'intervalle QTc était plus fréquent et de plus grande amplitude avec Eurartesim qu'avec les comparateurs utilisés (cf Pharmacodynamie pour des informations sur les comparateurs utilisés). Dans ces études cliniques, les événements indésirables cardiaques ont été plus fréquents chez les patients traités par Eurartesim que chez ceux qui recevaient les antipaludiques utilisés comme comparateurs (cf Effets indésirables). Dans l'une des deux études de phase III, une valeur du QTcF > 500 ms a été rapportée chez 3/767 patients (0,4 %) avant la troisième dose d'Eurartesim alors qu'aucun allongement n'était rapporté dans le groupe de patients recevant le traitement comparateur.
L'effet d'Eurartesim sur l'intervalle QTc a été étudié dans une étude en groupes parallèles chez des volontaires sains prenant chaque dose d'Eurartesim avec un repas riche (~ 1000 kcal) ou pauvre (~ 400 kcal) en graisses/calories ou à jeun. Par rapport au placebo, les augmentations maximales moyennes de l'intervalle QTcF le 3e jour d'administration d'Eurartesim ont été de 45,2, 35,5 et 21,0 ms en fonction des conditions d'administration. L'allongement du QTcF observé après administration à jeun a duré de 4 à 11 heures après l'administration de la dernière dose le jour 3. L'allongement moyen du QTcF par rapport aux valeurs sous placebo a ensuite diminué à 11,8 ms après 24 heures et à 7,5 ms après 48 heures. Aucun volontaire sain ayant reçu Eurartesim à jeun n'a présenté d'intervalle QTcF supérieur à 480 ms ou d'augmentation supérieure à 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Le nombre de patients présentant un intervalle QTcF supérieur à 480 ms après l'administration avec un repas pauvre en graisses a été de 3/64, tandis que 10/64 patients avaient des valeurs du QTcF au-dessus de ce seuil après l'administration avec un repas riche en graisses. Aucun patient n'a présenté de valeur de l'intervalle QTcF supérieure à 500 ms quelles que soient les conditions d'administration.
Il convient de pratiquer un ECG le plus tôt possible pendant le traitement par Eurartesim et d'effectuer une surveillance de l'ECG chez les patients susceptibles d'avoir un risque plus élevé de développer une arythmie associée à un allongement de l'intervalle QTC (voir ci-dessous).
Lorsque cela est cliniquement pertinent, il est recommandé de pratiquer un ECG chez tous les patients avant la prise de la dernière des trois doses quotidiennes et environ 4 à 6 heures après la dernière dose, car le risque d'allongement de l'intervalle QTc peut être majoré pendant cette période (cf Pharmacocinétique). Les intervalles QTc supérieurs à 500 ms sont associés à un risque notable de tachyarythmies ventriculaires pouvant engager le pronostic vital. Par conséquent, l'ECG doit être surveillé pendant les 24 à 48  heures suivantes chez les patients ayant présenté un allongement de cette amplitude. Ces patients ne doivent pas recevoir une autre dose d'Eurartesim et un autre traitement antipaludique doit être instauré.
L'intervalle QTc est apparu plus long chez les femmes et les sujets âgés que les hommes adultes. Par conséquent, les femmes et les sujets âgés peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments induisant un allongement de l'intervalle QTc tels qu'Eurartesim et une prudence particulière s'impose.
Anémie hémolytique tardive :
Des cas d'anémie hémolytique tardive ont été observés jusqu'à un mois après l'utilisation d'artésunate IV et d'associations à base d'artémisinine orale (ACT - artemisin-based combination treatment), y compris des cas impliquant Eurartesim. Les facteurs de risque peuvent être un âge jeune (enfants de moins de 5 ans) et un traitement antérieur par l'artésunate IV.
Il doit être recommandé aux patients et soignants d'être vigilants aux signes et symptômes d'hémolyse post-traitement tels que pâleur, ictère, urines foncées, fièvre, fatigue, essoufflement, sensations vertigineuses et confusion.
Population pédiatrique :
Une prudence particulière est recommandée chez les jeunes enfants en cas de vomissements, car ils sont plus susceptibles de développer un déséquilibre électrolytique pouvant majorer l'effet d'Eurartesim sur l'intervalle QT (cf Contre-indications).
Insuffisance rénale et hépatique :
Eurartesim n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère (cf Posologie et Mode d'administration). Les concentrations plasmatiques de la pipéraquine pouvant être plus élevées, la prudence est recommandée en cas d'administration d'Eurartesim chez des patients présentant un ictère et/ou une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère et la surveillance de l'ECG et de la kaliémie est recommandée.
Chimiorésistance dans la région :
Les profils de chimiorésistance de Plasmodium falciparum peuvent varier en fonction de la région. Une augmentation de la résistance de Plasmodium falciparum à l'artémisinine et dérivés et/ou à la pipéraquine a été rapportée, principalement en Asie du Sud-Est. En cas d'infections palustres récurrentes confirmées ou suspectées après un traitement par arténimol/pipéraquine, les patients doivent être traités par un antipaludique différent.
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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il existe des données limitées (n = 3) sur l'utilisation de l'arténimol/pipéraquine pendant le premier trimestre de grossesse. Au vu des données animales, Eurartesim est susceptible de provoquer des malformations graves lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre de grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Sécurité préclinique). Les études de reproduction réalisées avec des dérivés de l'artémisinine ont montré un potentiel tératogène, avec un risque plus élevé pendant les premiers mois de gestation (cf Sécurité préclinique). La pipéraquine n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin.

Par conséquent, Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d'autres antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).Un nombre important de données (plus de 3000 grossesses) sur l'utilisation de l'arténimol/pipéraquine pendant le deuxième et le troisième trimestres n'a mis en évidence aucun effet pour le fœtus. Dans les études du développement périnatal et postnatal chez le rat, la pipéraquine a été associée à des complications de la mise-bas. Cependant, il n'a pas été observé de retard du développement des nouveau-nés après l'exposition in utero ou après allaitement (cf Sécurité préclinique). Par conséquent, si Eurartesim est plus adapté pour une femme enceinte que d'autres traitements combinés à base d'artémisinine pour lesquels il existe une expérience plus étendue (ou que l'association sulfadoxine/pyriméthamine), il peut être utilisé pendant le deuxième et le troisième trimestres de grossesse.


Allaitement :

Les données chez l'animal semblent indiquer une excrétion de la pipéraquine dans le lait maternel mais aucune donnée clinique n'est disponible. Les femmes recevant Eurartesim ne doivent pas allaiter pendant le traitement.

Fertilité :

Il n'existe pas de données spécifiques concernant les effets de la pipéraquine sur la fertilité ; cependant, aucun effet indésirable n'a été rapporté jusqu'à présent dans le cadre d'une utilisation clinique. De plus, les données des études effectuées chez l'animal montrent que l'arténimol n'a pas d'effet sur la fertilité mâle et femelle.


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'analyse des événements indésirables rapportés au cours des études cliniques permet de penser qu'Eurartesim n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsque le patient ne présente plus les symptômes aigus de l'accès de paludisme.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Dans les études cliniques, 9 patients ont reçu le double de la dose cumulée indiquée d'Eurartesim. Le profil de tolérance chez ces patients n'a pas été différent de celui qui est observé chez les patients recevant la dose recommandée et aucun événement indésirable grave n'a été rapporté.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré si besoin avec maintien d'une voie d'abord et une surveillance de l'ECG en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle QTc (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Toxicité générale :
Les données de la littérature concernant la toxicité chronique de la pipéraquine chez le chien et le singe indiquent une certaine hépatotoxicité et une diminution légère réversible de la numération leucocytaire et des neutrophiles.
Les observations les plus importantes dans les études de toxicologie en administration répétée chez l'animal ont été une infiltration des macrophages par des matières granulaires basophiles intracytoplasmiques compatible avec une phospholipidose et des lésions dégénératives dans de nombreux organes et tissus. Ces effets indésirables ont été observés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme et pourraient avoir une signification clinique. La réversibilité de ces effets toxiques n'est pas établie.
L'arténimol et la pipéraquine n'ont pas été génotoxiques/clastogènes dans les tests in vitro et in vivo.
Il n'a pas été mené d'études de cancérogenèse.
L'arténimol est embryolétal et tératogène chez le rat et le lapin.
La pipéraquine n'a pas induit de malformations chez le rat et le lapin. Dans une étude du développement périnatal et postnatal (segment III) chez des rates traitées à la dose de 80 mg/kg, certains animaux ont présenté un retard dans la mise bas induisant la mortalité des nouveau-nés. Chez les femelles ayant mis bas normalement, le développement, le comportement et la croissance des petits survivants ont été normaux après l'exposition in utero ou après allaitement.
Il n'a pas été mené d'études de toxicité sur la reproduction avec l'association d'arténimol et pipéraquine.
Toxicité sur le système nerveux central (SNC) :
Il existe un risque de neurotoxicité des dérivés de l'artémisinine chez l'homme et chez l'animal, qui varie significativement en fonction de la dose, de la voie d'administration et du précurseur de l'arténimol administré. Chez l'homme, la neurotoxicité potentielle de l'arténimol administré par voie orale peut être considérée comme très improbable du fait de la clairance rapide de l'arténimol et de l'exposition courte (3 jours de traitement chez les patients impaludés). Il n'a pas été mis en évidence de lésions induites par l'arténimol dans les noyaux spécifiques chez le rat ou le chien, même aux doses létales.
Toxicité cardiovasculaire :
Les effets sur la pression artérielle et sur la durée des intervalles PR et QRS sur l'ECG n'ont été observés qu'à des doses élevées de pipéraquine. L'effet cardiaque potentiel le plus important était observé sur la conduction cardiaque.
Dans le test hERG, la CI50 a été de 0,15 µmol pour la pipéraquine et de 7,7 µmol pour l'arténimol. L'association d'arténimol et de pipéraquine n'a pas entraîné d'inhibition d'hERG supérieure à celle induite par chaque composé seul.
Phototoxicité :
Il n'y a pas de risque de phototoxicité avec l'arténimol car il n'absorbe pas dans l'intervalle de 290 à 700 nm.
La pipéraquine présente une absorption maximale à 352 nm. La pipéraquine étant présente dans la peau (environ 9 % chez le rat albinos et seulement 3 % chez le rat pigmenté), des réactions phototoxiques légères (œdème et érythème) ont été observées 24 heures après administration orale chez des souris exposées aux rayons UV.
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MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

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MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMMEU/1/11/716/004 ; CIP 3400921751987 (RCP rév 28.08.2020).
  
Prix :33,19 euros (12 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Alfasigma S.p.A, Via Ragazzi del'99 n. 5, 40133 Bologna, Italie.

Informations laboratoire

ALFASIGMA FRANCE
14, bd des Frères-Voisin. 92130 Issy-les-Moulineaux
Tél : 01 45 21 02 69.
Fax : 01 41 90 69 76
E-mail : info.fr@alfasigma.com

Site web : http://www.alfasigma.fr

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VIDAL Recos 1
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