ERBITUX 5 mg/ml sol p perf

Solution (incolore) pour perfusion.
Flacon contenant 20 mL ou 100 mL de solution. Boîte de 1.

Chaque mL de solution pour perfusion contient 5 mg de cetuximab.

Chaque flacon de 20 mL contient 100 mg de cetuximab.

Chaque flacon de 100 mL contient 500 mg de cetuximab.

Cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG₁ produit dans une lignée cellulaire de mammifère (Sp2/0) par la technique de l'ADN recombinant.

Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène RAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)

• en association avec une chimiothérapie à base d'irinotecan,
• en association au FOLFOX, en 1^re ligne,
• en monothérapie après échec d'un traitement à base d'oxaliplatine et d'irinotecan et en cas d'intolérance à l'irinotecan.

Pour plus de précisions, voir rubrique Pharmacodynamie.

Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou

• en association avec la radiothérapie en cas de maladie localement avancée,
• en association avec la chimiothérapie à base de sels de platine en cas de maladie récidivante et/ou métastatique.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions liées à la perfusion incluant des réactions anaphylactiques

Des réactions sévères liées à la perfusion incluant des réactions anaphylactiques, peuvent apparaître fréquemment, conduisant dans certains cas à une issue fatale. La survenue d'une réaction sévère liée à la perfusion impose l'arrêt immédiat et définitif du traitement par le cetuximab et peut nécessiter un traitement d'urgence. Certaines de ces réactions peuvent être de type anaphylactique ou anaphylactoïde ou constituer un syndrome de relargage de cytokines (SRC). Les symptômes peuvent apparaître pendant la première perfusion et jusqu'à plusieurs heures après ou lors des perfusions suivantes. Il est recommandé de prévenir les patients de la possibilité de ce type d'apparition tardive et de leur demander de prévenir leur médecin si des symptômes ou signes d'une réaction liée à la perfusion apparaissent. Les symptômes peuvent inclure : bronchospasme, urticaire, élévation ou diminution de la pression artérielle, perte de conscience ou état de choc. Dans de rares cas, une angine de poitrine, un infarctus du myocarde ou un arrêt cardiaque ont été observés.

Les réactions anaphylactiques peuvent survenir dès les premières minutes de la première perfusion en raison, p. ex., d'une réaction croisée entre les anticorps IgE préformés et le cetuximab. Ces réactions sont fréquemment associées à un bronchospasme et une urticaire. Elles peuvent apparaître en dépit de l'utilisation d'une prémédication.

Le risque de réactions anaphylactiques est fortement majoré chez les patients présentant des antécédents d'allergie à la viande rouge ou aux morsures de tiques, ou présentant des résultats positifs aux tests de détection des anticorps IgE anti-cetuximab (α-1-3-galactose). Chez ces patients, le cetuximab ne devra être administré qu'après évaluation soigneuse des bénéfices/risques, y compris des alternatives thérapeutiques, et sous la surveillance étroite d'un personnel bien formé ayant un équipement de réanimation à disposition.

La première dose doit être administrée lentement et tous les signes vitaux doivent être étroitement surveillés pendant au moins deux heures. Lors de la première perfusion, si une réaction liée à la perfusion se produit dans les 15 premières minutes, la perfusion doit être arrêtée. Une évaluation soigneuse des bénéfices/risques doit être effectuée, en incluant la recherche d'anticorps IgE préformés chez le patient, avant d'envisager une nouvelle perfusion.

Si une réaction liée à la perfusion se produit plus tardivement au cours de la perfusion ou lors d'une perfusion ultérieure, la conduite à tenir dépendra de la sévérité de la réaction :

Le syndrome de relargage de cytokines (SRC) apparaît généralement dans l'heure suivant la perfusion et est moins fréquemment associé à un bronchospasme et une urticaire. Le SRC associé à la première perfusion est habituellement le plus sévère.

Les réactions légères ou modérées liées à la perfusion sont très fréquentes, comprenant des symptômes tels que fièvre, frissons, vertiges ou dyspnée survenant pendant ou peu de temps après la perfusion, principalement lors de la première perfusion du cetuximab. Si le patient présente une réaction légère ou modérée liée à la perfusion, la vitesse de perfusion peut être diminuée. Il est recommandé de maintenir cette vitesse de perfusion réduite pour toutes les perfusions ultérieures.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier lors de la première administration. Une attention spéciale est recommandée pour les patients présentant un indice de performance réduit et des antécédents de pathologie cardiorespiratoire.

Affections respiratoires

Des cas de maladie interstitielle pulmonaire (MIP), y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés, principalement dans la population japonaise.

La présence de facteurs confondants ou contributifs, tels que l'administration concomitante d'une chimiothérapie connue pour être associée à des MIP, et les maladies pulmonaires préexistantes étaient fréquentes dans les cas rapportant une issue fatale. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés. En cas de symptômes (tels que dyspnée, toux, fièvre) ou de signes radiologiques évocateurs d'une MIP, des investigations à visée diagnostique doivent être menées rapidement.

Si l'on diagnostique une maladie interstitielle pulmonaire, le cetuximab doit être interrompu et le patient traité d'une manière appropriée.

Réactions cutanées

Les principaux effets indésirables du cetuximab sont des réactions cutanées qui peuvent devenir sévères, notamment en cas d'association avec une chimiothérapie. Le risque d'infections secondaires (principalement bactériennes) est accru et des cas de syndrome d'épidermolyse staphylococcique, de fasciite nécrosante et de sepsis, parfois fatals, ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

Les réactions cutanées sont très fréquentes et peuvent nécessiter l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement. D'après les recommandations de la pratique clinique, l'utilisation prophylactique de tétracyclines par voie orale (pendant 6 à 8 semaines) et de crème à base d'hydrocortisone à 1 % en application locale avec un agent hydratant doit être envisagée. Des dermocorticoïdes d'activité modérée à forte et des tétracyclines orales ont été utilisés pour traiter des réactions cutanées.

Si un patient présente une réaction cutanée intolérable ou sévère (≥ grade 3 ; Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), le traitement par le cetuximab doit être interrompu. Le traitement peut être réinstauré uniquement si la réaction a régressé au grade 2.

Si la réaction cutanée sévère est apparue pour la première fois, le traitement peut être repris sans aucune modification de dose.

En cas de deuxième et de troisième apparition de réactions cutanées sévères, le traitement par le cetuximab doit de nouveau être interrompu.

Si la réaction a régressé au grade 2, le traitement peut uniquement être réinstauré en réduisant la dose de 20 % (200 mg/m² de SC pour le schéma d'administration une fois par semaine, 400 mg/m² de SC pour le schéma d'administration une fois toutes les deux semaines) après la deuxième apparition et en réduisant la dose de 40 % (150 mg/m² de SC pour le schéma d'administration une fois par semaine, 300 mg/m² de SC pour le schéma d'administration une fois toutes les deux semaines) après la troisième apparition.

Si une réaction cutanée sévère survient pour la quatrième fois ou ne régresse pas au grade 2 pendant l'interruption du traitement, l'arrêt définitif du traitement par le cetuximab s'impose.

Déséquilibres électrolytiques

Des cas de diminution progressive de la concentration sérique en magnésium sont fréquents et peuvent entraîner une hypomagnésémie sévère. L'hypomagnésémie est réversible après l'arrêt du cetuximab. Par ailleurs, une hypokaliémie peut également se développer comme conséquence d'une diarrhée. Une hypocalcémie peut également apparaître ; en particulier, en association avec la chimiothérapie à base de sels de platine, la fréquence des hypocalcémies sévères peut être accrue.

La détermination des concentrations sériques en électrolytes est recommandée avant le traitement au cetuximab, ainsi que régulièrement au cours de celui-ci. Une supplémentation en électrolytes est recommandée si nécessaire.

Neutropénie et complications infectieuses associées

Chez les patients recevant le cetuximab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, le risque d'apparition d'une neutropénie sévère est accru, celle-ci pouvant entraîner ensuite des complications infectieuses de type neutropénie fébrile, pneumonie ou sepsis. Une surveillance attentive est recommandée chez ces patients, en particulier ceux qui présentent des lésions cutanées, une mucite ou une diarrhée pouvant favoriser l'apparition d'infections (voir rubrique Effets indésirables).

Troubles cardiovasculaires

Une fréquence accrue des événements cardiovasculaires sévères et parfois fatals, ainsi que des décès survenant sous traitement, a été observée lors du traitement du cancer du poumon non à petites cellules, du carcinome épidermoïde de la tête et du cou et du carcinome colorectal. Lors de certaines études, une association de ces effets avec un âge ≥ 65 ans ou l'indice de performance a été observée. Lors de la prescription de cetuximab, le statut cardiovasculaire et l'indice de performance du patient, ainsi que l'administration concomitante de composés cardiotoxiques tels que les fluoropyrimidines, doivent être pris en compte.

Affections oculaires

Les patients présentant des signes et symptômes évocateurs de kératite tels que la survenue ou l'aggravation d'une inflammation de l'œil, de larmoiements, d'une sensibilité à la lumière, d'une vision trouble, d'une douleur oculaire et/ou d'une rougeur oculaire, doivent être rapidement orientés vers un ophtalmologue.

Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement par le cetuximab doit être suspendu ou arrêté. Si le diagnostic de kératite est confirmé, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement doivent être soigneusement pris en compte.

Le cetuximab doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. Le port de lentilles de contact est également un facteur de risque pour les kératites et les ulcérations cornéennes.

Patients atteints de cancer colorectal et présentant des tumeurs avec mutation RAS

Le cetuximab ne doit pas être utilisé pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal dont les tumeurs sont porteuses de mutations RAS ou dont le statut RAS des tumeurs n'est pas connu. Les résultats des études cliniques montrent un rapport bénéfices/risques défavorable en cas de tumeurs porteuses de mutations RAS. En particulier, chez ces patients, des effets délétères sur la durée de survie sans progression (PFS) et la durée de survie globale (OS) ont été observés lors de l'utilisation du cetuximab en association au protocole de traitement FOLFOX4 (voir rubrique Pharmacodynamie).

Des observations similaires ont également été rapportées lors de l'administration de cetuximab en complément d'un traitement associant le protocole XELOX au bévacizumab (CAIRO2).

Cependant, dans cette étude, aucun effet positif sur la PFS ou l'OS n'a été démontré également chez les patients présentant des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Populations particulières

Seuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l'objet d'investigations à ce jour (créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale, transaminases ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale, bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale).

Le cetuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant un ou plusieurs des résultats de laboratoire suivants :

• hémoglobine < 9 g/dL
• leucocytes < 3 000/mm³
• polynucléaires neutrophiles (valeur absolue) < 1 500/mm³
• plaquettes < 100 000/mm³

L'expérience sur l'utilisation du cetuximab en association avec la radiothérapie dans les cancers colorectaux est limitée.

Population pédiatrique

L'efficacité du cetuximab chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n'a pas été établie. Aucun nouveau signal relatif à l'innocuité n'a été identifié chez les patients pédiatriques, d'après les rapports d'une étude de phase I.

Grossesse

L'EGFR est impliqué dans le développement du fœtus. Un nombre restreint d'observations chez l'animal indique un transfert placentaire du cetuximab et il a été constaté que d'autres anticorps IgG₁ traversent la barrière placentaire. Les données obtenues chez l'animal ne montrent aucune évidence de tératogénicité. Cependant, en fonction de la dose, une augmentation de l'incidence des avortements a été observée (voir rubrique Sécurité préclinique). On ne dispose pas de données suffisantes chez la femme enceinte ou qui allaite.

En conséquence, durant la grossesse ou en l'absence de contraception adéquate, il est fortement recommandé de n'administrer Erbitux que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L'excrétion d'Erbitux dans le lait maternel est inconnue. L'allaitement est déconseillé durant un traitement par Erbitux et jusqu'à 2 mois après la dernière administration.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur l'effet du cetuximab sur la fertilité chez l'être humain. Les effets sur la fertilité chez l'homme et la femme n'ont pas été évalués dans le cadre d'études formelles sur l'animal (voir rubrique Sécurité préclinique).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Si les patients présentent des symptômes liés au traitement qui affectent leur capacité à se concentrer et à réagir, il est recommandé qu'ils ne conduisent pas ou qu'ils n'utilisent pas de machines jusqu'à disparition de ces effets.

On dispose à ce jour de données limitées concernant l'administration hebdomadaire de doses supérieures à 250 mg/m² de surface corporelle ou l'administration une fois toutes les deux semaines de doses supérieures à 500 mg/m² de surface corporelle. Lors des études cliniques portant sur des doses allant jusqu'à 700 mg/m² administrées toutes les 2 semaines, le profil de tolérance a été cohérent avec celui décrit dans la rubrique Effets indésirables.

Les altérations cutanées fonction de la dose, apparaissant à partir de doses équivalentes à celles utilisées chez l'être humain, ont constitué la principale constatation effectuée lors des études de toxicité chez le singe Cynomolgus (une étude de toxicité après administration chronique répétée et une étude du développement embryo-fœtal).

L'étude de toxicité embryo-fœtale chez le singe Cynomolgus n'a mis en évidence aucun signe de tératogénicité. Cependant, en fonction de la dose, une incidence accrue des avortements a été observée.

Les données non cliniques sur la génotoxicité et la tolérance locale en cas d'administration fortuite par des voies autres que la voie intraveineuse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Chez l'animal, aucune étude spécifique n'a été réalisée pour étudier le potentiel carcinogène du cetuximab, ni pour déterminer ses effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle.

Aucune étude de toxicité après co-administration du cetuximab et de médicaments chimiothérapeutiques n'a été réalisée.

Aucune donnée non clinique concernant les effets du cetuximab sur la cicatrisation n'est disponible à ce jour. Cependant, sur des modèles précliniques de cicatrisation, on a montré que des inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase EGFR retardent la cicatrisation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

4 ans.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation d'Erbitux 5 mg/mL a été démontrée pendant 48 heures à 25 °C, à condition que la solution soit préparée comme décrit à la rubrique Elimination/Manipulation.

Erbitux ne contient aucun conservateur antimicrobien ou agent bactériostatique. Sur le plan microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, excepté si l'ouverture a été faite dans des conditions d'asepsie validées et contrôlées.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation après ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

Erbitux peut être administré à l'aide d'un goutte-à-goutte, d'une pompe à perfusion ou d'une pompe à seringue. Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée pour la perfusion, et la ligne doit être rincée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) à la fin de la perfusion.

Erbitux 5 mg/mL est compatible

• avec les poches en polyéthylène (PE), en éthyl vinyl acétate (EVA) ou en chlorure de polyvinyle (PVC),
• avec les nécessaires de perfusion en polyéthylène (PE), en polyuréthane (PUR), en éthyl vinyl acétate (EVA), en thermoplastique polyoléfine (TP) ou en chlorure de polyvinyle (PVC),
• avec les seringues en polypropylène (PP) pour pompe à seringue.

Il faut veiller à garantir une manipulation aseptique lors de la préparation de la perfusion.

Erbitux 5 mg/mL doit être préparé de la manière suivante :

• Pour une administration avec une pompe à perfusion ou un goutte-à-goutte (dilué avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %)) : Prendre une poche à perfusion de solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) de taille appropriée. Calculer le volume d'Erbitux nécessaire. Retirer de la poche à perfusion le volume correspondant de solution de chlorure de sodium au moyen d'une seringue stérile appropriée munie d'une aiguille adaptée. Prendre une seringue stérile appropriée et fixer une aiguille adaptée. Prélever le volume nécessaire d'Erbitux du flacon. Transférer Erbitux dans la poche à perfusion préparée. Répéter cette opération jusqu'à atteindre le volume calculé. Raccorder la ligne de perfusion et l'amorcer avec Erbitux dilué avant de commencer la perfusion. Utiliser un goutte-à-goutte ou une pompe à perfusion pour l'administration. Régler et contrôler la vitesse de la manière expliquée à la rubrique Posologie et mode d'administration.
• Pour une administration avec une pompe à perfusion ou un goutte-à-goutte (non dilué) : Calculer le volume d'Erbitux nécessaire. Prendre une seringue stérile appropriée (minimum 50 mL) et fixer une aiguille adaptée. Prélever le volume nécessaire d'Erbitux du flacon. Transférer Erbitux dans un récipient ou un sac stérile sous vide. Répéter cette opération jusqu'à atteindre le volume calculé. Raccorder la ligne de perfusion et l'amorcer avec Erbitux avant de commencer la perfusion. Régler et contrôler la vitesse de la manière expliquée à la rubrique Posologie et mode d'administration.
• Pour une administration avec une pompe à seringue : Calculer le volume d'Erbitux nécessaire. Prendre une seringue stérile appropriée et fixer une aiguille adaptée. Prélever le volume nécessaire d'Erbitux du flacon. Retirer l'aiguille et placer la seringue dans la pompe à seringue. Relier la ligne de perfusion à la seringue, régler et contrôler la vitesse de la manière expliquée à la section Posologie et mode d'administration et commencer la perfusion après avoir amorcé la ligne avec Erbitux ou avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Si nécessaire, répéter cette opération jusqu'à ce que le volume calculé soit perfusé.