ENVARSUS 4 mg cp LP

Mise à jour : Mardi 16 février 2021
TACROLIMUS 4 mg cp LP (ENVARSUS)
Commercialisé
N/A Soyez très prudent N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 2

  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (2)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Immunologie - Transplantation : Immunosuppresseurs sélectifs - Inhibiteurs des cytokines : Inhibiteurs de la calcineurine (Tacrolimus)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : INHIBITEURS DE LA CALCINEURINE (TACROLIMUS)
Excipients :
hypromellose, macrogol 6000, poloxamère 188, magnésium stéarate, acide tartrique, butylhydroxytoluène, diméticone 350
Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate

Présentation
ENVARSUS 4 mg Cpr LP Plq/30

Cip : 3400930001264

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à libération prolongée à 0,75 mg, 1 mg ou 4 mg (non enrobé ; ovale ; de couleur blanche à blanc cassé  marqué avec la mention « 0.75 », « 1 » ou « 4 » (selon dosage) sur une face et « TCS » sur l'autre face) :  Boîtes de 30, sous plaquettes (PVC) de 10.

COMPOSITION

 p comprimé
Tacrolimus (DCI) monohydrate exprimé en tacrolimus 
0,75 mg
ou1 mg
ou4 mg
Excipients (communs) : hypromellose, lactose monohydraté, macrogol 6000, poloxamère 188, stéarate de magnésium, acide tartrique (E334), hydroxytoluène butylé (E321), diméthicone 350.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté : 41,7 mg par comprimé à 0,75 mg ou 1 mg ; 104 mg par comprimé à 4 mg.

DC

INDICATIONS

  • Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques.
  • Traitement du rejet de l'allogreffe résistant au traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes.

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée ont été observées avec le tacrolimus. Ces erreurs ont provoqué des effets indésirables graves, parmi lesquels le rejet du greffon, ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence d'une exposition insuffisante ou excessive au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).

Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, aucune étude clinique n'est encore disponible concernant la formulation à libération prolongée d'Envarsus.

Pour la prévention du rejet de greffe chez les adultes ayant reçu une allogreffe de cœur, poumon, pancréas ou d'intestin, aucune donnée clinique n'est actuellement disponible sur Envarsus.

Au cours de la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), tests des fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du protocole immunosuppresseur doivent être envisagés.

Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction (cf Interactions), particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine ou la rifabutine), sont associées au tacrolimus, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la dose de tacrolimus pour maintenir une exposition au tacrolimus similaire.

Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) doivent être évitées lors de la prise de tacrolimus en raison du risque d'interactions provoquant une diminution des concentrations sanguines des deux substances et de l'efficacité thérapeutique du tacrolimus (cf Interactions).

L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être prudent lors de l'administration du tacrolimus aux patients ayant préalablement reçu de la ciclosporine (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (épargneurs de potassium) doivent être évités (cf Interactions).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (cf Interactions).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Affections gastro-intestinales :
Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par tacrolimus. Une perforation gastro-intestinale est un événement significatif sur le plan médical, qui peut entraîner une affection grave ou menaçant le pronostic vital. Des traitements appropriés devront être envisagés immédiatement après la survenue de signes ou symptômes suspects.
Les concentrations sanguines de tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant des épisodes de diarrhée, une surveillance accrue des concentrations de tacrolimus est recommandée en cas d'épisodes diarrhéiques.
Affections oculaires :
Des affections oculaires, évoluant parfois jusqu'à une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par le tacrolimus. Dans certains cas, l'atteinte a été résolue après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il doit être conseillé aux patients de signaler les modifications de leur acuité visuelle, les modifications de la perception des couleurs, une vision trouble ou des défauts du champ visuel et, le cas échéant, il est recommandé d'orienter le patient vers un ophtalmologiste afin de procéder rapidement à une évaluation appropriée.
Affections cardiaques :
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été rarement observées chez des patients traités par tacrolimus. La plupart des cas étaient réversibles et se sont manifestés en présence de concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont : une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, une hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante doivent être surveillés au moyen de méthodes telles que : l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (par exemple 1er examen à 3 mois, puis à 9 - 12 mois). En cas d'apparition d'anomalies, une réduction de la dose de tacrolimus ou la substitution d'Envarsus par un autre immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT, mais, à ce jour, il n'a pas été mis en évidence qu'il favorise la survenue des torsades de pointes. La prudence s'impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté.
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes :
Des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (cf Effets indésirables). Une association d'immunosuppresseurs, tels qu'un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple basiliximab et daclizumab), accroît le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Une augmentation du risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs a été rapportée chez les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (ACV) de l'EBV. Chez ces patients, une sérologie ACV-EBV doit être effectuée avant d'instaurer le traitement par Envarsus. Pendant le traitement, une surveillance étroite par PCR-EBV (réaction en chaîne par polymérase) est recommandée. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (cf Effets indésirables).
Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition à la lumière solaire et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'application d'un écran solaire à fort indice de protection.
Infections, y compris infections opportunistes :
Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Envarsus, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) telles que : la néphropathie à virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru d'infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l'hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés présentant une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) :
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué chez les patients prenant du tacrolimus et présentant des symptômes indiquant un SEPR, tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles visuels. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d'interrompre immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées aient été prises.
Érythroblastopénie acquise :
Des cas d'érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'EA, tels qu'une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants associés à une EA.
Populations particulières :
L'expérience est limitée chez les patients de type non caucasien et les patients présentant un risque immunologique élevé (par exemple nouvelle transplantation, signes d'anticorps réactifs sur panel, PRA).
Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une anomalie sévère de la fonction hépatique (cf Posologie et Mode d'administration).
Excipients :
Envarsus contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées provenant de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables affectant le déroulement et l'issue de la grossesse en cas de traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Toutefois, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter de potentiels effets indésirables du tacrolimus (effets sur les reins en particulier). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines) (fréquence de 53,7 %, 66 naissances sur 123 ; toutefois, les données ont indiqué que la majorité des nouveau-nés présentait un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel), ainsi que d'hyperkaliémie chez le nouveau-né (fréquence de 7,2 %, 8 nouveau-nés sur 111) qui se normalise toutefois spontanément.

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère (cf Sécurité préclinique).


Allaitement :

Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Envarsus.

Fertilité :

Il a été observé un effet nocif du tacrolimus sur la fertilité des rats mâles sous forme d'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (cf Sécurité préclinique).


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Envarsus peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si Envarsus est administré en association avec de l'alcool.

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DC

SURDOSAGE

L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus. Les symptômes comprenaient tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie et hyperurémie, hyperazotémie, hypercréatininémie et élévation des alanine-aminotransférases.

Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et mettre en place un traitement symptomatique.

Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez certains des patients présentant des concentrations plasmatiques très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.

Il convient toutefois de noter qu'aucune expérience de surdosage n'a été réalisée avec Envarsus.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.

Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofœtale a été observée et se limitait aux doses maternotoxiques de l'animal. Chez le rat femelle, la fonction reproductrice, y compris la parturition, a été altérée aux doses toxiques et il a été observé une diminution du poids à la naissance, de la viabilité et de la croissance de la descendance.

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus à travers une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
30 mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à l'abri de la lumière.

Après ouverture du suremballage en aluminium :
45 jours.
DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Renouvellement non restreint. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/14/935/001 ; CIP 3400930001196 (2014, RCP rév 26.02.2020) 30 cp LP à 0,75 mg.
EU/1/14/935/004 ; CIP 3400930001226 (2014, RCP rév 26.02.2020) 30 cp LP à 1 mg.
EU/1/14/935/007 ; CIP 3400930001264 (2014, RCP rév 26.02.2020) 30 cp LP à 4 mg.
  
Prix :47,06 euros (cp LP à 0,75 mg).
62,61 euros (cp LP à 1 mg).
248,89 euros (cp LP à 4 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Titulaire de l'AMM : Chiesi Farmaceutici S.p.A., via Palermo, 26/A, 43122 Parma, Italie.

Informations laboratoire

CHIESI SAS
17, av de l'Europe. 92270 Bois-Colombes
Tél : 01 47 68 88 99
Fax : 01 47 68 48 08
Info médic et pharmacovigilance :
0 800 10 25 81 : Service & appel gratuits
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