DOVATO 50 mg/300 mg cp pellic

Mise à jour : Mardi 03 août 2021
DOLUTEGRAVIR (sodique) 50 mg + LAMIVUDINE 300 mg cp (DOVATO)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
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SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Infectiologie - Parasitologie : Traitement antiviral du VIH : Inhibiteur(s) nucléosidique(s) de la reverse transcriptase + inhibiteur d'intégrase - Lamivudine + dolutégravir : Antiviraux (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Classification ATC : ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : ANTIVIRAUX UTILISES EN ASSOCIATION POUR LE TRAITEMENT DES INFECTIONS A VIH (LAMIVUDINE ET DOLUTEGRAVIR)
Excipients :
cellulose microcristalline, amidon glycolate sodique, magnésium stéarate, mannitol, povidone K 29/32, sodium stéarylfumarate

pelliculage :  hypromellose, macrogol

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde

Présentation
DOVATO 50 mg/300 mg Cpr pell Fl/30

Cip : 3400930182550

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 50 mg/300 mg (blanc, ovale, biconvexe, d'environ 18,5 mm x 9,5 mm, gravé « SV 137 » sur une face) :  Flacon (PEHD) de 30, bouchon avec sécurité enfants.

COMPOSITION

 p cp
Dolutégravir sodique exprimé en dolutégravir 
50 mg
Lamivudine 
300 mg
Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, mannitol (E421), povidone (K29/32), fumarate de stéaryle sodique. Pelliculage : hypromellose (E464), macrogol, dioxyde de titane (E171).
DC

INDICATIONS

Dovato est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), chez l'adulte et l'adolescent âgés de plus de 12 ans et pesant au moins 40 kg, sans résistance connue ou suspectée à la classe des inhibiteurs d'intégrase, ou à la lamivudine (cf Pharmacodynamie).

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Transmission du VIH

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par dolutégravir ; celles-ci étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement d'organe, comme une atteinte hépatique sévère. Dovato et les autres médicaments suspectés doivent être arrêtés immédiatement dès l'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée avec augmentation des enzymes hépatiques, fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, éosinophilie, angio-œdème). L'état clinique, ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés. Un retard dans l'arrêt de Dovato ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Atteinte hépatique

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des réactions indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatales. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral contre le virus de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.

Dovato contient de la lamivudine, qui est une substance active contre le virus de l'hépatite B. Le dolutégravir n'a pas cette action. La lamivudine utilisée en monothérapie n'est généralement pas considérée comme un traitement adéquat contre le virus de l'hépatite B, le risque de développement de résistance du virus de l'hépatite B étant élevé. Si Dovato est utilisé chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, un traitement antiviral supplémentaire est par conséquent généralement nécessaire. Il convient de se référer aux recommandations thérapeutiques en vigueur.

Si le traitement par Dovato est arrêté chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB), il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de l'hépatite.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii (souvent appelées PCP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. (voir « Atteinte hépatique » plus haut dans cette rubrique et cf Effets indésirables).

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, qui présentent des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l'utilisation de corticoïdes, des biphosphonates, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que le dolutégravir, la lamivudine ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.

Interactions avec d'autres médicaments

La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis, l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'efavirenz, la névirapine ou le tipranavir/ritonavir (cf Interactions).

Dovato ne doit pas être co-administré avec des antiacides contenant des cations polyvalents. Il est recommandé de prendre les antiacides contenant des cations polyvalents 2 heures après ou 6 heures avant la prise de Dovato (cf Interactions).

Lorsqu'il est pris avec de la nourriture, Dovato peut être pris en même temps que des suppléments ou des compléments multi-vitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium. Si Dovato est administré à jeun, il est recommandé de prendre des suppléments ou des compléments multi-vitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium 2 heures après ou 6 heures avant la prise de Dovato (cf Interactions).

Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de l'administration concomitante avec Dovato afin de maintenir le contrôle de la glycémie (cf Interactions). La metformine étant éliminée par voie rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de traitement concomitant avec Dovato. Cette association peut augmenter le risque d'acidose lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (stade 3a, clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 45 et 59 ml/min) ; elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement envisagée.

L'association de Dovato avec la cladribine n'est pas recommandée (cf Interactions).

Dovato ne doit pas être pris avec d'autres médicaments contenant du dolutégravir, de la lamivudine ou de l'emtricitabine, sauf lorsqu'un ajustement posologique du dolutégravir est indiqué en raison d'une interaction médicamenteuse (cf Interactions).

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du tube neural avec le dolutégravir (un composant de Dovato, voir ci-dessous), et envisager l'utilisation de moyens de contraception efficaces.

Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par Dovato doivent être discutés avec la patiente.


Grossesse :

La sécurité et l'efficacité d'une bithérapie n'ont pas été étudiées pendant la grossesse.

L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesses menée au Botswana, montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants de mère ayant pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception ; 7 cas sur 3591 naissances (0,19 % ; IC à 95 % : 0,09 %, 0,40 %), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11 % ; IC à 95 % : 0,07 %, 0,17 %) chez les enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception.

L'incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1000 naissances d'enfants vivants (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après la conception (environ 6 semaines après la date des dernières règles).

Si une grossesse est confirmée au cours du premier trimestre, pendant le traitement par Dovato, les bénéfices et les risques liés à la poursuite de Dovato versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente en tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de développement d'une anomalie de fermeture du tube neural.

Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de risque accru d'anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir pendant la grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque d'anomalies de fermeture du tube neural.

Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec dolutégravir, aucun effet délétère sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n'a été mis en évidence (cf Sécurité préclinique). Il a été démontré que le dolutégravir traverse le placenta chez l'animal.

Les données issues de plus de 1000 grossesses exposées au dolutégravir pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont pas mis en évidence de risque accru de toxicité fœtale/néo-natale. Dovato peut être utilisé pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse lorsque le bénéfice attendu est considéré comme supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Une grande quantité de données sur l'utilisation de la lamivudine chez les femmes enceintes (plus de 5200 grossesses exposées pendant le premier trimestre) n'indiquent aucune toxicité malformative.

Les études réalisées chez l'animal ont montré que la lamivudine pouvait inhiber la réplication cellulaire de l'ADN (cf Sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dysfonction mitochondriale

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).


Allaitement :

Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités. On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.

Les données issues de plus de 200 paires « mère/enfant » traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins de trois mois.

Il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité :

Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir ou de la lamivudine sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du dolutégravir ou de la lamivudine sur la fertilité des mâles ou des femelles (cf Sécurité préclinique).


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Dovato n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées chez certains patients au cours du traitement par dolutégravir. L'état clinique du patient et le profil des réactions indésirables de Dovato doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

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DC

SURDOSAGE

Aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu en dolutégravir ou en lamivudine, autre que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de Dovato. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Aucune donnée n'est disponible sur les effets de l'association du dolutégravir et de la lamivudine chez l'animal.

Carcinogénicité et mutagénicité

Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. La lamivudine ne s'est pas avérée mutagène dans les tests bactériologiques, mais comme d'autres analogues nucléosidiques, elle a montré une inhibition de la réplication cellulaire de l'ADN lors des tests in vitro sur des cellules de mammifères, tels que le test du lymphome de souris. Les résultats de deux tests du micronoyau réalisés in vivo chez le rat avec la lamivudine étaient négatifs. La lamivudine n'a montré aucune activité génotoxique dans les études in vivo.

Le potentiel carcinogène d'une association de dolutégravir et de lamivudine n'a pas été testé. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans les études à long terme chez la souris et le rat. Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence.

Toxicologie de la reproduction

Les études de toxicité sur la reproduction réalisée chez l'animal ont montré que le dolutégravir et la lamivudine traversaient la barrière placentaire.

L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour, du 6e au 17e jour de gestation n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (37,2 fois l'exposition clinique humaine, en se basant sur l'ASC suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg dans des conditions à jeun). L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose de 1 000 mg/kg/jour, du 6e au 18e jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (0,55 fois l'exposition clinique humaine, en se basant sur l'ASC suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg dans des conditions à jeun). Chez des lapins, une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids) a été observée à 1 000 mg/kg (0,55 fois l'exposition clinique humaine, en se basant sur l'ASC suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg dans des conditions à jeun).

La lamivudine n'a pas été tératogène dans les études chez les animaux, mais des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à des expositions systémiques relativement faibles et comparables à celles obtenues chez l'homme. Un effet similaire n'a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.

Des études de fertilité chez le rat ont montré que le dolutégravir ou la lamivudine n'avait aucun effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

Toxicité à doses répétées

L'effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe, à des doses produisant des expositions systémiques approximativement 28,5 fois et 1,1 fois, respectivement, l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg dans des conditions à jeun. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) serait due à l'administration locale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2. L'intolérance GI chez le singe est apparue à une dose 30 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant un poids de 50 kg chez l'homme), et 11 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/m2 pour une dose clinique de 50 mg.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
2 ans

Ce médicament ne nécessite aucune condition de conservation particulière.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/19/1370/001 ; CIP 3400930182550 (2019, RCP rév 20.05.2021).
  
Prix :609,08 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %, Collect et inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 % « uniquement chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans et pesant au moins 40 kg :
  • Naïfs de traitement, ayant plus de 200 CD4/mm3, une charge virale (CV) inférieure à 100 000 copies/mL et sans résistance connue ou suspectée vis-à-vis de l'une des deux molécules.
  • Pré-traités, ayant de façon stable une CV < 50 copies/mL depuis au moins un an, plus de 350 CD4/mm3 et sans résistance connue ou suspectée vis-à-vis de l'une des deux molécules.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894503026 (comprimé) : 17,870 euros.

Titulaire de l'AMM : Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Pays-Bas.

Informations laboratoire

VIIV HEALTHCARE SAS
23, rue François-Jacob. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 39 17 69 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 39 17 69 69
Fax : 01 39 17 69 70
E-mail : infomed@viivhealthcare.com
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VIDAL Recos 1
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