DEPAKINE 500 mg cp gastrorésis

Mise à jour : Mercredi 21 avril 2021
VALPROATE DE SODIUM 500 mg cp gastrorésis (DEPAKINE)
Commercialisé
N/A Soyez très prudent N/A N/A N/A PGR N/A
Référent N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

SYNTHESE

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Neurologie - Antiépileptiques : Acide valproïque (Voie orale)
Classification ATC : SYSTEME NERVEUX : ANTIEPILEPTIQUES - ANTIEPILEPTIQUES : DERIVES D'ACIDE GRAS (VALPROÏQUE ACIDE)
Excipients :
povidone K 90, calcium silicate, magnésium stéarate

excipient et enrobage :  talc

enrobage :  povidone K 30, macrogol 400, amidon de maïs, cellacéfate, phtalate d'éthyle

colorant (enrobage) :  fer jaune oxyde, titane dioxyde

Excipients à effet notoire :

EEN avec dose seuil :  sodium

Présentation
DEPAKINE 500 mg Cpr gastro-rés T/40

Cip : 3400931922766

Liste 2

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS


Dépakine :
Comprimé gastrorésistant à 200 mg et à 500 mg :  Tube de 40, boîte unitaire.
Sirop à 57,64 mg/ml :  Flacon de 150 ml, avec bouchon adaptateur et seringue pour administration orale, et son piston blanc, graduée en milligrammes (une graduation tous les 10 mg, de 0 mg à 260 mg).
Solution buvable à 200 mg/ml :  Flacon de 40 ml, avec seringue pour administration orale, et son piston rose, graduée en milligrammes (une graduation tous les 25 mg, de 50 mg à 400 mg).



Dépakine Chrono :
Comprimé pelliculé sécable à libération prolongée à 500 mg :  Tube de 30, boîte unitaire.
Modèle hospitalier : Boîte de 100, sous plaquettes alvéolées.

COMPOSITION


Dépakine :
Comprimé :p cp
Valproate de sodium 
200 mg
ou500 mg
Excipients (communs) : povidone K90, silicate de calcium, talc, stéarate de magnésium, povidone K30, macrogol 400, amidon de maïs, dioxyde de titane, acétophtalate de cellulose, phtalate d'éthyle ; oxyde de fer jaune (cp à 500 mg).

Ces médicaments contiennent du sodium (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sirop :p gradp ml
Valproate de sodium 
10 mg57,64 mg
Excipients : parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, saccharose, solution de sorbitol à 70 %, glycérol, arôme artificiel cerise (aldéhyde benzoïque, alcool isoamylique, butyrate d'isoamyle, acétate d'isoamyle, aldéhyde cinnamique, propionate d'isoamyle, butyrate d'éthyle, huile essentielle d'orange partiellement déterpénée), acide chlorhydrique concentré, hydroxyde de sodium, eau purifiée.

Excipients à effet notoire : saccharose, sorbitol, sodium, parahydroxybenzoates.

Ce médicament contient du sodium (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Solution buvable :p ml
Valproate de sodium 
200 mg
Excipients : urée, solution d'hydroxyde de sodium à 30 %, eau purifiée.

Excipient à effet notoire : sodium.

Ce médicament contient du sodium (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).


Dépakine Chrono :
 p cp
Valproate de sodium 
500 mg
(soit en valproate de sodium : 333 mg/cp, et en acide valproïque : 145 mg/cp)
Excipients : éthylcellulose 20 mPa.s, hypromellose 3000 mPa.s, silice colloïdale anhydre, silice colloïdale hydratée, saccharine sodique, hypromellose 6 mPa.s, macrogol 6000, polyacrylate (dispersion de) à 30 % (Eudragit E 30 D), talc, dioxyde de titane.

Ce médicament contient du sodium (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

DC

INDICATIONS

Dépakine et Dépakine Chrono :
Adulte et enfant :
Soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :
  • Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonicocloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.
  • Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Dépakine :
Enfant :
Prévention de la récidive de crises après une ou plusieurs convulsions fébriles, présentant les critères de convulsions fébriles compliquées, en absence d'efficacité d'une prophylaxie intermittente par benzodiazépines.

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :

Programme de prévention de la grossesse :
Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). Le valproate ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin et les femmes en âge de procréer sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements. Si aucun autre traitement n'est possible, se conformer au programme de prévention de la grossesse ci-après.
Dépakine et Dépakine Chrono sont contre-indiqués dans les cas suivants :
  • Chez les femmes enceintes, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
  • Chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Conditions du programme de prévention de la grossesse :
Le prescripteur doit s'assurer que :
  • les situations individuelles sont évaluées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s'assurer qu'elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques ;
  • le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin ;
  • la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate ;
  • la patiente comprend la nécessité d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin ;
  • la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d'utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Contraception » de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate ;
  • la patiente comprend la nécessité qu'un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement ;
  • la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle envisage une grossesse afin d'en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d'arrêter la contraception ;
  • la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse ;
  • la patiente a reçu la brochure d'information patiente ;
  • la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l'utilisation du valproate (formulaire annuel d'accord de soins).
Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu'il existe des raisons incontestables indiquant qu'il n'y a aucun risque de grossesse.
Enfants de sexe féminin :
  • Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents/soignants des enfants de sexe féminin comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez l'enfant de sexe féminin qui utilise du valproate.
  • Le prescripteur doit s'assurer que les parents/soignants des enfants de sexe féminin ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques, pour les enfants exposés au valproate in utero.
  • Pour les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d'utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les enfants de sexe féminin, et cela avant la puberté ou l'âge adulte.
Test de grossesse :
Une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l'obtention d'un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL), confirmé par un professionnel de santé, afin d'éliminer toute possibilité d'utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Ce test de grossesse doit être répété à intervalles réguliers pendant le traitement.
Contraception :
Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n'utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode dont l'efficacité ne dépend pas de l'utilisateur, telle qu'un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L'ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d'aménorrhée.
Médicaments contenant des œstrogènes :
Une utilisation concomitante avec des médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes, peut potentiellement entraîner une diminution de l'efficacité du valproate (cf Interactions). Les médecins prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle de l'épilepsie) à l'initiation ou à l'arrêt des médicaments contenant des œstrogènes.
A l'inverse, le valproate ne réduit pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste :
Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s'il constitue toujours le traitement le plus approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d'accord de soins au moment de l'instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s'assurer que la patiente a compris son contenu. Le formulaire d'accord de soins doit être dûment complété et signé par le prescripteur et la patiente (ou son représentant légal).
Planification de grossesse :
Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
En cas de grossesse :
En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d'envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Le pharmacien doit s'assurer que :
  • la carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu ;
  • les patientes sont informées de ne pas arrêter d'elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse.
Documents d'information :
Afin d'aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché leur fournit des documents d'information visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité (malformations congénitales) et fœtotoxicité (troubles neuro-développementaux) du valproate et à délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l'utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patiente et une brochure d'information patiente doivent être fournies à toutes les patientes qui utilisent du valproate.
Un formulaire annuel d'accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l'instauration du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et la patiente (ou son représentant légal).

Convulsions aggravées :
Comme avec les autres antiépileptiques, la prise de valproate peut être suivie, au lieu d'une amélioration, d'une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité des convulsions (incluant l'état de mal épileptique) ou de l'apparition de nouveaux types de convulsions chez le patient. En cas de convulsions aggravées, il doit être recommandé au patient de consulter immédiatement son médecin (cf Effets indésirables). Ces convulsions sont à distinguer de celles qui peuvent survenir lors d'une interaction pharmacocinétique (cf Interactions), d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie - cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables) ou d'un surdosage.
Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valpromide).
Hépatopathies :
  • Conditions de survenue :
    Des atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelle, ont été rapportées exceptionnellement.
    Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.
    Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et, généralement, au cours de polythérapie antiépileptique.
  • Signes évocateurs :
    Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (cf Conditions de survenue), deux types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :
    • d'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparitions soudaines, tels qu'asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales ;
    • d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
    Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
  • Détection :
    Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
    Parmi les examens styleiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - cf Précautions d'emploi), doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que, par prudence et s'ils sont coprescrits, les dérivés salicylés puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).
Pancréatite :
Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été très rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.
Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.
Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et, en cas d'élévation des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.
Risque suicidaire :
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate.
Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.
Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée :
Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladie mitochondriale sous-jacente causée par des mutations de l'ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant l'enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG).
Notamment des cas d'insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate, et des décès liés, ont été signalés à un taux plus élevé chez les patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques causés par des mutations du gène POLG, par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher.
Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patients présentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un trouble lié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique à la présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura occipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test des mutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratique clinique actuelle (cf Contre-indications).
Interactions médicamenteuses :
La prise de ce médicament est déconseillée en association à la lamotrigine et aux pénems (cf Interactions).
Troubles cognitifs ou extrapyramidaux :
Des troubles cognitifs ou extrapyramidaux peuvent être associés à une imagerie d'atrophie cérébrale. Un tel tableau clinique peut ainsi être confondu avec une pathologie de type démence ou maladie de Parkinson. Ces troubles sont réversibles à l'arrêt du traitement (cf Effets indésirables).
Information liée à la présence de sodium :
Dépakine :
  • Comprimés :
    Ces médicaments contiennent 28 mg de sodium (cp à 200 mg) ou 69 mg de sodium (cp à 500 mg) par comprimé, ce qui équivaut à 1,4 % (cp à 200 mg) ou 3,5 % (cp à 500 mg) de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. En tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
  • Sirop :
    Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 100 mg de valproate de sodium, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
  • Solution buvable :
    Ce médicament contient 28 mg de sodium pour 200 mg de valproate de sodium, ce qui équivaut à 1,4 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. En tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Dépakine Chrono :
Ce médicament contient 47 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 2,4 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. En tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Information liée aux excipients à effet notoire :
Dépakine sirop :
  • Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
  • Ce médicament contient 105 mg de sorbitol par ml. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.
  • Ce médicament contient des « parahydroxybenzoates » et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Précautions d'emploi :
  • Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (cf Contre-indications) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (cf Mises en garde).
  • Il est à souligner que, comme avec la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.
    Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
  • Chez l'enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate qu'en monothérapie, après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette stylee d'âge (cf Mises en garde).
  • Un examen hématologique (NFS incluant plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, puis à 15 jours et en fin de traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (cf Effets indésirables).
  • Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) et du risque hémorragique.
  • Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
  • Ce médicament est contre-indiqué chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients (cf Contre-indications).
  • Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate.
  • Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.
  • A l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.
  • L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire, en partie sous forme de corps cétoniques, la recherche de cétonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabétiques.
  • Les patients ayant un déficit en carnitine palmitoyltransférase (CPT) de type Il doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate.
  • La prise d'alcool est déconseillée pendant la durée du traitement par Dépakine ou Dépakine Chrono.

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT


Le valproate est contre-indiqué (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi) :

  • pendant la grossesse, sauf en cas d'absence d'alternative thérapeutique appropriée ;
  • chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies.

Grossesse :
Tératogénicité et effets neuro-développementaux :

L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie avec d'autres antiépileptiques, est fréquemment associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu'une polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, peut être associée à un risque de malformations congénitales plus élevé qu'une monothérapie par valproate. Il a été montré que le valproate traverse la barrière placentaire chez l'animal et chez l'Homme (cf Pharmacocinétique). Chez l'animal, des effets tératogènes ont été démontrés chez la souris, le rat et le lapin (cf Sécurité préclinique).


Malformations congénitales :
Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) montrent que l'incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse est de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16-13,29). Ce risque de malformations majeures est plus élevé que celui de la population générale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque n'a pu être déterminée.
Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3 %), des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales (notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps.
L'exposition in utero au valproate peut également entraîner un déficit auditif ou une surdité due aux malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à la toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent une surdité ou un déficit auditif unilatéral(e) et bilatéral(e). Les évolutions n'ont pas été rapportées pour tous les cas. Lorsque les évolutions sont rapportées, il n'y pas eu de rétablissement dans la majorité des cas.
Troubles neuro-développementaux :
Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accru des troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Le risque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pourrait concerner toute la grossesse.
Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans l'acquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.
Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel.
Les données sur l'évolution de ces troubles à long terme sont limitées.
Les données disponibles provenant d'une étude basée sur la population montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de présenter des troubles du spectre de l'autisme (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à la population non exposée dans l'étude.
Des données disponibles provenant d'une autre étude basée sur la population montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de développer le trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) (environ 1,5 fois plus fréquent), par rapport à la population non exposée dans l'étude.
Femmes en âge de procréer :

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par Dépakine ou Dépakine Chrono ne doit pas être utilisé sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements. Si aucun autre traitement n'est possible, Dépakine ou Dépakine Chrono ne peut être instauré qu'à condition de respecter le programme de prévention de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), notamment :

  • qu'elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml négatif à l'instauration du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement) ;
  • qu'elles utilisent au moins une méthode de contraception efficace ;
  • et qu'elles soient informées des risques liés à l'utilisation du valproate pendant la grossesse.

Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement et à intervalles réguliers au cours du traitement (au moins annuellement).

Médicaments contenant des œstrogènes :
Les médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui pourrait entraîner une diminution de la concentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).
Si une grossesse est envisagée :

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception soit arrêtée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

Une supplémentation en acide folique avant la grossesse et en début de grossesse pourrait diminuer le risque d'apparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. A titre d'information, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate.

Femmes enceintes :

Le valproate utilisé dans le traitement de l'épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d'envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives.

Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves, voire fatales, pour la mère et l'enfant à naître.

Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l'utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l'épilepsie chez une femme enceinte :

  • Il est indispensable d'utiliser la dose minimale efficace.
  • Il est recommandé de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d'éviter les pics plasmatiques (cf Posologie et Mode d'administration).

Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate, ainsi que leurs partenaires, doivent être orientées vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée :

  • Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations.
Avant l'accouchement :

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps de Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.

Risque chez le nouveau-né :
  • De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.
  • Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.
  • Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse.
  • Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse.
Suivi post-natal/chez l'enfant :

En cas d'exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neuro-comportemental de l'enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas de nécessité.


Allaitement :

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement (cf Effets indésirables).

La décision d'interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement par Dépakine ou Dépakine Chrono doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :

Des cas d'aménorrhée, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate (cf Effets indésirables). Chez l'homme, l'administration du valproate peut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) (cf Effets indésirables) . Les cas rapportés indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.

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DC

SURDOSAGE

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc cardiovasculaire.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiquée, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extrarénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant, quelques décès ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entraîner une hypernatrémie en cas de surdosage.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Les études animales montrent que l'exposition in utero au valproate entraîne des altérations morphologiques et fonctionnelles du système auditif chez le rat et la souris.

In vitro, le valproate n'a été mutagène ni dans les bactéries, ni dans les essais sur lymphome de souris et n'a pas induit de réparation de l'ADN dans les cultures primaires d'hépatocytes de rat. Cependant, in vivo, des résultats contradictoires ont été obtenus à des doses tératogènes selon la voie d'administration. Après administration orale, voie prédominante chez l'Homme, le valproate n'a induit ni d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse de rat, ni d'effets létaux majeurs chez la souris. Une injection intrapéritonéale de valproate a augmenté les ruptures de brins d'ADN et les aberrations chromosomiques chez les rongeurs. De plus, une augmentation des échanges de chromatides sœurs chez les patients épileptiques exposés au valproate a été rapportée dans des études publiées comparée aux sujets sains non traités. Cependant, des résultats contradictoires ont été obtenus en comparant les données des patients épileptiques traités par valproate avec celles des patients épileptiques non traités. La pertinence clinique de ces conclusions sur l'ADN/chromosome n'est pas connue.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de carcinogénicité ne révèlent aucun risque particulier pour l'Homme.

Toxicité sur la reproduction :
Le valproate a induit des effets tératogènes (malformations de plusieurs systèmes d'organes) chez la souris, le rat et le lapin.
Des anomalies comportementales ont été rapportées chez des descendants de première génération de souris et de rats après exposition in utero. Certains changements de comportement ont également été observés dans la deuxième génération et ceux-ci étaient moins prononcés dans la troisième génération de souris après exposition aiguë in utero de la première génération à des doses tératogènes de valproate. Les mécanismes sous-jacents et la pertinence clinique de ces résultats ne sont pas connus.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Dépakine comprimés à 200 mg et à 500 mg :
Durée de conservation :
3 ans.
A conserver à une température inférieure à 30 °C et à l'abri de l'humidité.
Dépakine sirop :
Durée de conservation :
  • Avant ouverture du flacon : 2 ans.
    A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
  • Après ouverture du flacon : 1 mois.
    A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Dépakine solution buvable :
Durée de conservation :
3 ans
Pas de précautions particulières de conservation.
Dépakine Chrono :
Durée de conservation :
3 ans
Pas de précautions particulières de conservation.
DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Dépakine comprimés à 200 mg et à 500 mg, Dépakine solution buvable et Dépakine Chrono :
Pas d'exigences particulières.
Dépakine sirop :
Pour ouvrir le flacon, il faut tourner le bouchon sécurité enfant en appuyant. Le flacon doit être refermé après chaque utilisation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II
Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes : Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie ou en pédiatrie. Renouvellement non restreint.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : la prescription initiale nécessite préalablement le recueil de l'accord de soins de la patiente ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.
Dépakine :
AMM3400930292921 (1967/86, RCP rév 01.02.2021) cp 200 mg.
3400931922766 (1976/86, RCP rév 01.02.2021) cp 500 mg.
3400932634507 (1983, RCP rév 29.04.2020) sirop.
3400930293003 (1967/95, RCP rév 02.02.2021) sol buv.
Dépakine Chrono :
AMM3400933018023 (1987, RCP rév 03.02.2021) 30 cp.
3400958489471 (1995, RCP rév 03.02.2021) 100 cp.
  
Prix :2,33 euros (Dépakine 200, 40 cp).
5,25 euros (Dépakine 500, 40 cp).
6,79 euros (Dépakine sirop, flacon 150 ml).
3,70 euros (Dépakine sol buv, flacon 40 ml).
6,81 euros (Dépakine Chrono, 30 cp).
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 2,33 euros  (40 cp à 200 mg) ; 5,25 euros  (40 cp à 500 mg) ; 3,70 euros  (sol buv : fl de 40 ml) ; 6,81 euros  (Dépakine Chrono : 30 cp).
Sirop : Remb Séc soc à 65 %.
Collect.
Modèle hospitalier : Collect (Dépakine Chrono).

Informations laboratoire

sanofi-aventis France
82, av Raspail. 94250 Gentilly
Information médicale, Pharmacovigilance, Réclamations qualité, Qualité de l'information et Déontologie de la visite médicale :
0 800 39 40 00 : Service & appel gratuits

Formulaire de contact
https://www.sanofi.fr/fr/nous-contacter
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