CYMEVAN 500 mg pdre p sol diluer p perf

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (lyophilisat blanc à blanc cassé).
Flacon unidose de 10 ml avec bouchon en caoutchouc siliconé. Boîte de 1.

Chaque flacon contient 500 mg de ganciclovir (sous forme de ganciclovir sodique).

Après reconstitution avec 10 ml d'eau pour préparations injectables, chaque ml contient 50 mg de ganciclovir.

Excipient(s) à effet notoire : environ 43 mg (2 mEq) de sodium.

CYMEVAN est indiqué chez les adultes et les adolescents ≥ 12 ans pour :

• le traitement des infections à cytomégalovirus (CMV) chez les patients immunodéprimés
• la prévention des infections à CMV en utilisant un traitement préemptif chez les patients présentant une immunosuppression induite par un traitement médicamenteux (par exemple à la suite d'une greffe d'organe ou d'une chimiothérapie anticancéreuse).

CYMEVAN est également indiqué dès la naissance pour la :

• prévention des infections à CMV en utilisant une prophylaxie universelle chez les patients présentant une immunodépression induite par un traitement médicamenteux (par exemple suite à une greffe d'organe ou une chimiothérapie anticancéreuse).

Il convient de prendre en compte les recommandations officielles sur l'utilisation appropriée des agents antiviraux.

Hypersensibilité croisée

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et de celle de l'aciclovir et du penciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. CYMEVAN doit donc être prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives le valaciclovir ou le famciclovir).

Mutagenèse, tératogenèse, cancérogenèse, fertilité et contraception

Avant l'instauration du traitement par ganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études chez l'animal, le ganciclovir s'est révélé mutagène, tératogène, cancérogène et a altéré la fertilité. D'après des études cliniques et non cliniques, il est probable que le ganciclovir induise une inhibition temporaire ou permanente de la spermatogenèse (voir les rubriques Fertilité/Grossesse/Allaitement, Effets indésirables et Sécurité préclinique).

Le ganciclovir doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et cancérogène chez l'Homme, avec un risque d'induire des malformations congénitales et des cancers. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 30 jours après le traitement. Il faut conseiller aux hommes d'utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas exposée à un risque de grossesse (voir les rubriques Fertilité/Grossesse/Allaitement, Effets indésirables et Sécurité préclinique).

Le ganciclovir doit être utilisé avec une extrême prudence, en particulier chez l'enfant en raison du risque potentiel d'effets cancérogènes à long terme et de toxicité sur la reproduction. Dans tous les cas, les bénéfices du traitement doivent être soigneusement évalués et doivent nettement justifier les risques encourus (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Se référer aux recommandations thérapeutiques.

Myélosuppression

CYMEVAN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients recevant une radiothérapie.

Des cas sévères de leucopénie, de neutropénie, d'anémie, de thrombopénie, de pancytopénie et d'insuffisance médullaire ont été observés chez des patients traités par ganciclovir. Le traitement ne doit pas être instauré si la numération des polynucléaires neutrophiles est inférieure à 500 cellules/μl ou si la numération plaquettaire est inférieure à 25 000 cellules/μl ou si l'hémoglobinémie est inférieure à 8 g/dl (voir les rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Il est recommandé de surveiller la numération-formule sanguine complète, avec numération plaquettaire, durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les patients insuffisants rénaux et chez les nouveau-nés et les nourrissons (voir rubrique Effets indésirables). Durant les 14 premiers jours d'administration, il est recommandé de surveiller la numération des leucocytes (de préférence avec la formule leucocytaire) tous les deux jours ; cette surveillance doit être quotidienne chez les patients dont la numération des polynucléaires neutrophiles est initialement basse (< 1 000 polynucléaires neutrophiles/μl), chez ceux ayant présenté une leucopénie au cours d'un traitement précédent par une autre substance myélotoxique et chez les patients insuffisants rénaux.

Chez les patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie sévère, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l'interruption du traitement par ganciclovir (voir les rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale sont exposés à un risque accru de toxicité (particulièrement hématologique). La dose doit être réduite (voir les rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Utilisation avec d'autres médicaments

Des crises d'épilepsie ont été rapportées chez des patients traités par imipénème-cilastatine et ganciclovir. Le ganciclovir ne doit pas être utilisé en même temps que l'imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Interactions).

Les patients traités par le ganciclovir et la didanosine, des médicaments dont l'effet myélosuppresseur est connu, ou des médicaments affectant la fonction rénale doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité additive (voir rubrique Interactions).

Excipients

Ce médicament contient 43 mg de sodium par flacon de 500 mg, ce qui équivaut à 2 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte

Fertilité

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantés rénaux recevant Valcyte dans le cadre d'une prophylaxie des infections à CMV jusqu'à 200 jours a démontré un impact du valganciclovir/ganciclovir sur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité des spermatozoïdes mesurés à la fin du traitement. Cet effet semble être réversible, et environ 6 mois après l'arrêt du Valcyte, la densité moyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparables à ceux observés chez les témoins non traités.

Lors d'études pratiquées chez l'animal, le ganciclovir a altéré la fertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré qu'il inhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez la souris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquement appropriées.

Sur la base d'études cliniques et non cliniques, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber la spermatogenèse humaine de façon temporaire ou permanente (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Sécurité préclinique).

Grossesse

La sécurité d'emploi du ganciclovir chez la femme enceinte n'a pas été établie. Cependant, le ganciclovir diffuse facilement à travers le placenta humain. Lors des études chez l'animal, le ganciclovir a été associé à une toxicité pour la reproduction et à une tératogénicité (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Sécurité préclinique). Le ganciclovir ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour le fœtus.

Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et de tératogénicité, les femmes susceptibles de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ganciclovir et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les patients de sexe masculin doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement par ganciclovir et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas exposée à un risque de grossesse (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Sécurité préclinique).

Allaitement

On ne sait pas si le ganciclovir est excrété dans le lait maternel, mais la possibilité de son passage dans le lait provoquant des effets indésirables graves chez le nourrisson allaité ne peut être exclue. Des données chez l'animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. L'allaitement doit donc être interrompu durant le traitement par ganciclovir (voir rubrique Contre-indications).

Le ganciclovir peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).

Symptômes

Des cas de surdosages en ganciclovir IV, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés lors des essais cliniques et après la mise sur le marché. La majorité de ces cas n'a été associée à aucun effet indésirable, ou a été associée à un ou plusieurs des effets indésirables suivants :

• Toxicité hématologique : dépression médullaire, dont pancytopénie, insuffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie
• Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique
• Toxicité rénale : aggravation d'une hématurie chez un patient présentant une insuffisance rénale préexistante, atteinte rénale aiguë, une créatininémie élevée.
• Toxicité gastro-intestinale : douleurs abdominales, diarrhée, vomissements
• Neurotoxicité : tremblements généralisés, crises d'épilepsie

Prise en charge

Le ganciclovir est éliminé par hémodialyse ; l'hémodialyse peut donc être bénéfique en réduisant l'exposition à la substance active chez les patients étant en surdosage de ganciclovir (voir rubrique Pharmacocinétique).

Informations complémentaires sur des populations particulières

Insuffisance rénale : un surdosage en ganciclovir pourrait entraîner une augmentation de la toxicité rénale chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Aucune information spécifique n'est disponible.

Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin et clastogène dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec la carcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovir a un potentiel carcinogène.

Le ganciclovir altère la fertilité et est tératogène chez l'animal. Sur la base des études menées chez l'animal où le ganciclovir a induit une inhibition de la spermatogenèse à des expositions systémiques inférieures aux niveaux thérapeutiques, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber la spermatogenèse humaine.

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en rubrique Elimination/Manipulation. Ne pas utiliser de l'eau pour préparations injectables à effet bactériostatique contenant des parabènes (para-hydroxybenzoates), car celle-ci n'est pas compatible avec CYMEVAN et peut provoquer une précipitation.

5 ans

Après reconstitution :

La stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 12 heures à 25 °C après dissolution avec de l'eau pour préparations injectables. Ne pas réfrigérer ni congeler.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution :

La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2 et 8 °C (ne pas congeler).

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion CYMEVAN doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et après dilution, voir rubrique Durée de conservation.

Des précautions sont nécessaires pour la manipulation de CYMEVAN.

Le ganciclovir étant considéré comme potentiellement tératogène et cancérogène chez l'homme, des précautions doivent être prises lors de sa manipulation. Éviter l'inhalation ou le contact direct de la poudre contenue dans les flacons ou le contact direct de la solution reconstituée avec la peau ou les muqueuses. Les solutions de CYMEVAN sont alcalines (pH ~11). Si un tel contact se produit, laver abondamment à l'eau et au savon ; rincer les yeux abondamment à l'eau claire.

Préparation du concentré reconstitué :

La totalité de la reconstitution de CYMEVAN lyophilisé doit être réalisée dans des conditions aseptiques.

1. Otez la capsule afin d'exposer les parties centrales du bouchon en caoutchouc. Prélevez 10 ml d'eau pour préparations injectables dans une seringue, puis les injectez lentement dans le flacon à travers le centre du bouchon en caoutchouc en dirigeant l'aiguille vers la paroi du flacon. Ne pas utiliser de l'eau pour préparations injectables à effet bactériostatique contenant des parabènes (para-hydroxybenzoates), car celle-ci est incompatible avec CYMEVAN.
2. Agitez délicatement le flacon afin de mouiller totalement le produit.
3. Faites tourner délicatement le flacon pendant quelques minutes jusqu'à l'obtention d'une solution reconstituée limpide.
4. Inspectez attentivement la solution reconstituée afin de vérifier que le produit est en solution et pratiquement dépourvu de particules visibles avant dilution dans un solvant compatible. La solution reconstituée de CYMEVAN est incolore à jaune pâle.

Pour les conditions de conservation du concentré reconstitué, voir rubrique Durée de conservation.

Préparation de la solution finale diluée pour perfusion :

En se basant sur le poids du patient, le volume approprié doit être prélevé du flacon à l'aide d'une seringue puis dilué dans une solution pour perfusion appropriée. Ajoutez un volume de 100 ml de diluant à la solution reconstituée. Les concentrations de solution pour perfusion supérieures à 10 mg/mL ne sont pas recommandées.

Les solutions de chlorure de sodium, de glucose à 5 %, de Ringer ou de Ringer lactate ont été démontrées comme chimiquement ou physiquement compatibles avec CYMEVAN.

Ne pas mélanger CYMEVAN avec d'autres produits à administration intraveineuse.

La solution diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant une heure comme indiqué dans la rubrique Posologie et mode d'administration. Ne pas administrer par injection intramusculaire ou sous-cutanée, car cela peut provoquer une irritation tissulaire sévère due au pH élevé (~11) de la solution de ganciclovir.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée pour perfusion, voir rubrique Durée de conservation.

Élimination

Pour usage unique exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.