CRESEMBA 200 mg pdre p sol diluer p perf

Mise à jour : Mardi 01 mars 2022
ISAVUCONAZONIUM (sulfate) 200 mg pdre p sol diluer p perf(CRESEMBA)
Commercialisé

MONOGRAPHIE

Documents de référence 3

  • Synthèse d'avis HAS
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (2)

SYNTHÈSE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Infectiologie - Parasitologie - Antifongiques systémiques : Azolés (Isavuconazole)
Classification ATC : ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE : DERIVES TRIAZOLES ET TETRAZOLES (ISAVUCONAZOLE)
Excipients :
mannitol, acide sulfurique
Présentation
CRESEMBA 200 mg Pdr sol dil perf Fl

Cip : 3400930039892

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 100 mg (de couleur orange suédois [brun rougeâtre] portant la mention « 100 » en encre noire et avec une tête blanche marquée « C » en encre noire ; longueur des gélules : 24,2 mm) :  Boîtes de 14, réparties dans deux plaquettes.
Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV à 200 mg (de couleur blanche à jaune) :  Flacon en verre type 1 de 10 ml avec un bouchon en caoutchouc et un opercule en aluminium muni d'un capuchon en plastique, boîte unitaire.

COMPOSITION

Gélule :par gélule
Isavuconazole (sous forme de sulfate d'isavuconazonium : 186,3 mg) 
100 mg
Excipients : citrate de magnésium (anhydre), cellulose microcristalline, talc, silice colloïdale anhydre, acide stéarique. Enveloppe de la gélule : hypromellose, eau purifiée, oxyde de fer rouge (E172) [corps de la gélule uniquement], dioxyde de titane (E171), gomme gellane, acétate de potassium, édétate disodique, laurylsulfate de sodium. Encre d'impression : gomme-laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).
Poudre pour solution à diluer p perf : par flacon
Isavuconazole (DCI) (sous forme de sulfate d'isavuconazonium : 372,6 mg) 
200 mg
Excipients : mannitol (E421), acide sulfurique (pour l'ajustement du pH).
DC

INDICATIONS

Cresemba est indiqué, chez l'adulte, dans le traitement de :
  • l'aspergillose invasive ;
  • la mucormycose chez les patients pour lesquels le traitement par amphotéricine B est inapproprié (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Il est conseillé de se reporter aux recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antifongiques.
DC

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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DC

CONTRE-INDICATIONS

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Hypersensibilité :
Il convient d'être prudent lors de la prescription d'isavuconazole à des patients présentant une hypersensibilité à d'autres agents antifongiques azolés. Des réactions d'hypersensibilité à l'isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu'une hypotension, une insuffisance respiratoire, une dyspnée, un exanthème médicamenteux, un prurit et une éruption cutanée.
Réactions liées à la perfusion (poudre pour solution à diluer pour perfusion) :
Lors de l'administration intraveineuse d'isavuconazole, des réactions liées à la perfusion (hypotension, dyspnée, vertiges, paresthésie, nausée et maux de tête notamment) ont été rapportées (cf Effets indésirables). Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être interrompue.
Réactions cutanées sévères :
Des réactions indésirables sévères au niveau cutané, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par Cresemba devra être interrompu.
Cardiovasculaire :
Raccourcissement de l'intervalle QT :
L'isavuconazole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (cf Contre-indications).
Dans une étude consacrée à l'intervalle QT sur des volontaires sains, l'isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l'intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à 13,1 ms 2 heures après l'administration [IC à 90 % : 17,1 ; 9,1 ms]. L'augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de 24,6 ms 2 heures après l'administration [IC à 90 % : 28,7 ; 20,4 ms].
Une grande prudence est requise au moment de prescrire l'isavuconazole à des patients prenant d'autres médicaments connus pour raccourcir l'intervalle QT (la rufinamide par exemple).
Élévations des taux de transaminases hépatiques ou hépatites :
Des élévations des taux de transaminases hépatiques ont été rapportées lors des études cliniques (cf Effets indésirables). Celles-ci ont rarement nécessité l'arrêt de l'isavuconazole. Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée selon la situation clinique.
Des hépatites ont été rapportées avec des agents antifongiques azolés y compris l'isavuconazole.
Insuffisance hépatique sévère :
L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, à moins qu'il soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir rubriques Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables, Pharmacocinétique).
Utilisation concomitante avec d'autres médicaments :
Inhibiteurs du CYP3A4/5 :
Le kétoconazole est contre-indiqué (cf Contre-indications). Dans le cas du lopinavir/ritonavir, inhibiteur puissant du CYP3A4, il a été observé que l'exposition à l'isavuconazole était multipliée par deux.
Avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, un effet moins prononcé peut être attendu. Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire lorsqu'il est coadministré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois conseillée car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (cf Interactions).
Inducteurs du CYP3A4/5 :
La coadministration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5, tels que l'aprépitant, la prednisone et la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d'isavuconazole ; la coadministration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 devra donc être évitée sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (cf Interactions).
Substrats du CYP3A4/5, y compris les immunosuppresseurs :
L'isavuconazole peut être considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; une augmentation de l'exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut être observée lorsqu'ils sont coadministrés avec l'isavuconazole. L'utilisation concomitante de l'isavuconazole avec des substrats du CYP3A4, tels que les immunosuppresseurs tacrolimus, sirolimus ou ciclosporine, peut accroître l'exposition systémique à ces médicaments. Un suivi thérapeutique pharmacologique et un ajustement posologique appropriés peuvent être nécessaires pendant la coadministration (cf Interactions).
Substrats du CYP2B6 :
L'isavuconazole est un inducteur du CYP2B6. Une diminution de l'exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP2B6 peut être observée lorsqu'ils sont coadministrés avec l'isavuconazole. La prudence est recommandée lorsque des substrats du CYP2B6, notamment des médicaments qui ont un index thérapeutique étroit (cyclophosphamide par exemple), sont coadministrés avec l'isavuconazole. L'utilisation du substrat du CYP2B6 efavirenz avec l'isavuconazole est contre-indiquée car l'efavirenz est un inducteur modéré du CYP3A4/5 (cf Contre-indications).
Substrats de la P-gp :
L'isavuconazole peut augmenter l'exposition à des médicaments substrats de la P-gp. Un ajustement posologique des médicaments substrats de la P-gp, notamment ceux présentant un index thérapeutique étroit (la digoxine, la colchicine et le dabigatran étexilate par exemple), peut être nécessaire lorsqu'ils sont coadministrés avec l'isavuconazole (cf Interactions).
Limites des données cliniques :
Les données cliniques concernant l'isavuconazole dans le traitement de la mucormycose sont limitées. Elles comprennent une étude clinique prospective, non contrôlée, portant sur 37 patients atteints de mucormycose prouvée ou probable et ayant reçu de l'isavuconazole en première intention, ou chez lesquels l'utilisation d'autres traitements antifongiques (notamment par amphotéricine B) était inappropriée.
Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l'efficacité sont très limitées, souvent à un ou deux patients (cf Pharmacodynamie). Les données relatives à la sensibilité sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les concentrations d'isavuconazole requises pour l'inhibition in vitro sont très variables selon les genres/espèces dans l'ordre des Mucorales et qu'elles sont généralement plus élevées que les concentrations nécessaires à l'inhibition des espèces Aspergillus. Il convient de noter qu'aucune étude clinique de recherche de dose pour la mucormycose n'a été faite et que les patients ont reçu la même dose d'isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l'aspergillose invasive.
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INTERACTIONS

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Cresemba chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

Cresemba ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf chez les patientes atteintes d'infections fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l'isavuconazole peut être utilisé si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.


Femmes en âge de procréer :

Cresemba n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.


Allaitement :

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion de l'isavuconazole et de ses métabolites dans le lait maternel (cf Sécurité préclinique).

Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement maternel devra être interrompu en cas de traitement par Cresemba.

Fertilité :

Il n'existe aucune donnée sur l'effet de l'isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (cf Sécurité préclinique).


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'isavuconazole a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines si des symptômes de confusion, de somnolence, de syncope et/ou vertiges apparaissent.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Symptômes :
Les symptômes le plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques d'isavuconazole (équivalentes à 600 mg/jour d'isavuconazole) par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à 200 mg/jour d'isavuconazole) ont été évalués dans une étude de l'intervalle QT. Ils incluaient : céphalées, vertiges, paresthésie, somnolence, troubles de l'attention, dysgueusie, sécheresse buccale, diarrhée, hypoesthésie orale, vomissements, bouffées de chaleur, anxiété, impatiences, palpitations, tachycardie, photophobie et arthralgie.
Prise en charge du surdosage :
L'isavuconazole ne peut être éliminé par hémodialyse. Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par l'isavuconazole. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en place.
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PHARMACODYNAMIE

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PP

PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l'isavuconazole inférieures au niveau thérapeutique ont été associées à des augmentations, liées à la dose, d'anomalies du squelette (notamment des côtes surnuméraires) chez la descendance. Chez les rats, une augmentation liée à la dose de la fusion de l'arcade zygomatique a également été relevée chez la descendance (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

L'administration à des rats de sulfate d'isavuconazonium à une dose de 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole), de la gestation jusqu'à la période de sevrage a montré une augmentation de la mortalité périnatale chez la descendance. L'exposition in utero à la fraction active de l'isavuconazole, n'a pas eu d'effet sur la fertilité des nouveau-nés survivants.

L'administration intraveineuse de sulfate d'isavuconazonium marqué au 14C à des rates allaitantes a révélé la présence d'isavuconazonium radiomarqué dans le lait.

L'isavuconazole n'a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles traités avec des doses orales allant jusqu'à 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).

L'isavuconazole ne présente pas d'effet mutagène ou génotoxique avéré. L'isavuconazole s'est révélé négatif lors d'un test de mutation réverse sur bactéries, faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d'un test d'aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/-, et n'a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d'un test du micronoyau in vivo réalisé chez le rat

L'isavuconazole a démontré un potentiel cancérogène dans des études de cancérogenèse de 2 ans menées chez les rongeurs. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un mécanisme spécifique aux rongeurs, non pertinent chez l'homme. Des fibromes et des fibrosarcomes cutanés ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme sous-tendant cet effet est inconnu. Des adénomes et des carcinomes de l'endomètre ont été observés chez les rates, ce qui est probablement dû à une perturbation hormonale. Il n'existe pas de marge de sécurité pour ces effets. La pertinence pour l'homme des tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue.

L'isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L, à une IC50 de 5,82 µM et 6,57 µM respectivement (c'est-à-dire 34 et 38 fois la Cmax humaine non liée à la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD], respectivement). Les études de toxicité à doses répétées conduites chez le singe sur une durée de 39 semaines conduites sur des singes n'ont pas révélé d'allongement de l'intervalle QTcF, pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).

Une évaluation des risques environnementaux a démontré que Cresemba peut poser un risque pour l'environnement aquatique.

DP

INCOMPATIBILITÉS

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Gélules :
Durée de conservation :
30 mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans son emballage d'origine afin de protéger de l'humidité.
Poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Durée de conservation :
4 ans.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Après reconstitution et dilution :
La stabilité physicochimique de la solution reconstituée, diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 6 heures à température ambiante.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation après reconstitution et dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution et la dilution n'aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Gélules :
Ce médicament peut poser un risque pour l'environnement (cf Sécurité préclinique).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.
Poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Reconstitution :
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué en ajoutant 5 mL d'eau pour préparations injectables au flacon. Le flacon devra être agité jusqu'à ce que la poudre soit entièrement dissoute. La solution reconstituée devra être inspectée visuellement pour contrôler l'absence de particules et de décoloration. Le concentré, une fois reconstitué, devra être transparent et exempt de toutes particules visibles. Il devra être ensuite dilué avant administration.
Dilution et administration :
Une fois reconstitué, l'intégralité du contenu du concentré reconstitué devra être extraite du flacon et transvasée dans une poche pour perfusion contenant au moins 250 mL de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution de glucose 50 mg/mL (5 %). La solution pour perfusion contient 0,8 mg d'isavuconazole par mL. Après avoir dilué le concentré reconstitué, la solution diluée peut présenter de fines particules d'isavuconazole blanches à translucides qui ne se sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée devra être mélangée délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution devra être évitée. La solution pour perfusion doit être administrée au moyen d'un set de perfusion muni d'un filtre en ligne (diamètre des pores compris entre 0,2 µm et 1,2 µm) en polyéthersulfone.
L'isavuconazole ne devra pas être mis à perfuser simultanément dans la même tubulure ou canule que d'autres produits intraveineux.
Les conditions de conservation après reconstitution et dilution sont détaillées à la rubrique Modalités de conservation.
Si possible, l'administration intraveineuse d'isavuconazole devra être réalisée dans les 6 heures suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante. Si cela n'est pas réalisable, la solution pour perfusion devra être placée au réfrigérateur immédiatement après sa dilution et la perfusion devra être réalisée dans les 24 heures. De plus amples informations sur les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution sont fournies à la rubrique Modalités de conservation.
Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l'aide d'une solution pour injection à base de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou d'une solution de glucose 50 mg/mL (5 %).
Ce médicament est à usage unique. Éliminer les flacons partiellement utilisés.
Ce médicament peut poser un risque pour l'environnement (cf Sécurité préclinique).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMMEU/1/15/1036/002 ; CIP 3400930039908 (2015, RCP rév 28.10.2021) gélules.
EU/1/15/1036/001 ; CIP 3400930039892 (2015, RCP rév 28.10.2021) poudre.
Collect.

Gélule : Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.
Poudre pour solution à diluer pour perfusion : Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH, Marie-Curie-Strasse 8, 79539 Lörrach, Allemagne.

Informations laboratoire

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40
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