COTELLIC 20 mg cp pellic

Mise à jour : Lundi 15 février 2021
COBIMETINIB (fumarate) 20 mg cp (COTELLIC)
Commercialisé
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MONOGRAPHIE

Documents de référence 4

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Autres antinéoplasiques - Inhibiteurs des protéines kinases : Inhibiteurs de MEK (Cobimétinib)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE : INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE ACTIVEE PAR MITOGENE (MEK) (COBIMETINIB)
Excipients :
cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate

pelliculage :  alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate

Présentation
COTELLIC 20 mg Cpr pell Plq/3x21

Cip : 3400930037553

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 20 mg (rond, blanc, d'environ 6,6 mm de diamètre, gravé « COB » sur une face) :  Boîte de 63, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

 p comprimé
Hémifumarate de cobimetinib exprimé en cobimetinib 
20 mg
Excipients : Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E470b). Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc (E553b).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 36 mg de lactose monohydraté.

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INDICATIONS

Cotellic est indiqué en association au vemurafenib dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Avant le début du traitement par Cotellic en association avec le vemurafenib, la présence de la mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé.

Cotellic en association au vemurafenib chez les patients ayant progressé sous un inhibiteur de BRAF :

Les données chez les patients traités par l'association de Cotellic et du vemurafenib ayant progressé sous un premier traitement par inhibiteur de BRAF sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de l'association est moindre chez ces patients (cf Pharmacodynamie). D'autres options doivent donc être envisagées avant d'initier le traitement par l'association chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF. La séquence des traitements après progression sous un inhibiteur de BRAF n'a pas été établie.

Cotellic en association au vemurafenib chez les patients présentant des métastases cérébrales :

La sécurité et l'efficacité de l'association de Cotellic et du vemurafenib n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600 avec métastases cérébrales. L'activité intracrânienne du cobimetinib n'est actuellement pas connue (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Hémorragie :

Des évènements hémorragiques, y compris des évènements hémorragiques majeurs peuvent survenir (cf Effets indésirables).

La prudence est de rigueur chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de saignements, tels que des métastases cérébrales, et/ou chez les patients qui utilisent des médicaments concomitants qui augmentent le risque hémorragique (notamment des antiagrégants plaquettaires ou des anticoagulants). Pour la prise en charge d'une hémorragie, se reporter à la rubrique Posologie et Mode d'administration.

Rétinopathie séreuse :

Des rétinopathies séreuses (accumulation de liquide dans les couches de la rétine) ont été rapportées chez des patients traités par des inhibiteurs de MEK, y compris Cotellic (cf Effets indésirables). La majorité des événements ont été rapportés sous les termes choriorétinopathie ou décollement de la rétine.

Le délai médian de première survenue des événements à type de rétinopathie séreuse était de 1 mois (entre 0 et 9 mois). La plupart des événements rapportés dans les études cliniques ont été réversibles ou se sont améliorés jusqu'à un grade 1 après une interruption de traitement ou une réduction de dose.

Une recherche de symptômes de troubles visuels ou d'aggravation de troubles visuels existants doit être effectuée à chaque visite. En cas d'apparition de symptômes de troubles visuels ou d'aggravation de troubles visuels existants, un examen ophtalmologique est recommandé. En cas de diagnostic de rétinopathie séreuse, le traitement par Cotellic doit être interrompu jusqu'à l'amélioration des symptômes visuels à un grade ≤ 1. Une rétinopathie séreuse peut être prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de dose ou par l'arrêt du traitement (voir le Tableau 1 à la rubrique Posologie et Mode d'administration).

Dysfonction ventriculaire gauche :

Une diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales a été observée chez des patients traités par Cotellic (cf Effets indésirables).

Le délai médian de survenue initiale de ce type d'événement était de 4 mois (entre 1 à 13 mois).

La FEVG doit être contrôlée avant le début du traitement afin d'évaluer les valeurs initiales, après le premier mois de traitement et tous les trois mois par la suite, ou selon les indications cliniques jusqu'à l'arrêt du traitement. La diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales peut être prise en charge par une interruption temporaire du traitement, une réduction posologique ou un arrêt du traitement (cf Posologie et Mode d'administration).

Chez tous les patients reprenant le traitement à une dose de Cotellic réduite, une évaluation de la FEVG doit être effectuée à environ 2 semaines, 4 semaines, 10 semaines et 16 semaines, puis selon les indications cliniques.

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) ou inférieure à 50 %.

Anomalies du bilan hépatique :

Des anomalies du bilan hépatique peuvent survenir lorsque Cotellic est utilisé en association avec le vemurafenib et lorsque le vemurafenib est utilisé seul (se référer à son RCP).

Des anomalies du bilan hépatique, telles que des augmentations en Alanine Aminotransférase (ALAT), Aspartate Aminotransférase (ASAT) et Phosphatases Alcalines (PAL), ont été observées chez les patients traités par Cotellic associé au vemurafenib (cf Effets indésirables).

Les anomalies du bilan hépatique doivent être surveillées par des analyses sanguines explorant la fonction hépatique avant l'initiation du traitement en association et tous les mois pendant le traitement, ou plus fréquemment si cliniquement indiquées (cf Posologie et Mode d'administration).

Les anomalies du bilan hépatique de grade 3 doivent être prises en charge par une interruption temporaire du traitement par vemurafenib ou une réduction de dose de vemurafenib. Les anomalies du bilan hépatique de grade 4 doivent être prises en charge par une interruption temporaire de traitement, une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement par Cotellic et vemurafenib (cf Posologie et Mode d'administration).

Rhabdomyolyse et élévations de la CPK :

Des cas de rhabdomyolyses ont été rapportés chez des patients traités par Cotellic (cf Effets indésirables).

Si une rhabdomyolyse est diagnostiquée, le traitement par Cotellic doit être interrompu et le taux de CPK et les autres symptômes doivent être surveillés jusqu'à la résolution. Selon la sévérité de la rhabdomyolyse, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration).

Des élévations de la CPK de grade 3 et 4, y compris des élévations asymptomatiques par rapport à la valeur mesurée préalablement à la mise en œuvre du traitement, sont également survenues chez les patients recevant Cotellic en association avec le vemurafenib dans les études cliniques (cf Effets indésirables). Le délai médian de première survenue de l'élévation de la CPK de grade 3 ou 4 était de 16 jours (variant de 11 jours à 10 mois) ; le délai médian jusqu'à la résolution complète était de 16 jours (variant de 2 jours à 15 mois).

Les taux sériques de CPK et de créatinine doivent être mesurés avant le début du traitement afin d'établir des valeurs de référence, puis surveillés mensuellement au cours du traitement ou selon le contexte clinique. En cas d'élévation de la CPK sérique, les signes et les symptômes évocateurs d'une rhabdomyolyse ou d'autres causes doivent être recherchés. En fonction de la sévérité des symptômes ou de l'élévation de la CPK, une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration).

Diarrhée :

Des cas de diarrhée grave et de grade ≥ 3 ont été rapportés chez des patients traités avec Cotellic. Les diarrhées doivent être prises en charge par des agents anti-diarrhéiques et des soins de support. Pour les diarrhées de grade ≥ 3 qui apparaissent en dépit de soins de support, Cotellic et le vemurafenib doivent être interrompus jusqu'à ce que la diarrhée s'améliore à un grade ≤ 1. Si une diarrhée de grade ≥ 3 se reproduit, la dose de Cotellic et vemurafenib doit être réduite (cf Posologie et Mode d'administration).

Interaction médicamenteuse : inhibiteurs du CYP3A :

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A pendant le traitement par Cotellic doit être évitée. La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'un inhibiteur modéré du CYP3A avec Cotellic. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d'effets indésirables et des adaptations posologiques doivent être appliquées si cliniquement indiqué (voir Tableau 1 à la rubrique Posologie et Mode d'administration).

Allongement de l'intervalle QT :

Si l'intervalle QTc dépasse 500 ms au cours du traitement, se référer aux rubriques Posologie et Mode d'administration et Mises en garde et Précautions d'emploi du RCP du vemurafenib.

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant les troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer/Contraception :

Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité d'utiliser deux méthodes efficaces de contraception, telles qu'un préservatif ou une autre méthode barrière (avec spermicide, si disponible) durant le traitement par Cotellic et pendant au moins trois mois à la suite de son arrêt.

Grossesse :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Cotellic chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont montré une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne (cf Sécurité préclinique). Cotellic ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si vraiment nécessaire et après une évaluation étroite du besoin pour la mère et des risques pour le fœtus.

Allaitement :

L'excrétion de cobimetinib dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement avec Cotellic doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité :

Il n'existe pas de donnée chez l'homme pour le cobimetinib. Chez l'animal, aucune étude sur la fertilité n'a été menée, mais des effets indésirables sur les organes reproducteurs ont été observés (cf Sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Cotellic a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des troubles visuels ont été rapportés chez certains patients traités par le cobimetinib lors des études cliniques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables). Les patients doivent être incités à ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines s'ils présentent des troubles visuels ou tout autre effet indésirable altérant leur aptitude.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des études cliniques. En cas de suspicion de surdosage, l'administration du cobimetinib doit être suspendue et un traitement symptomatique doit être instauré. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en cobimetinib.

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Aucune étude du potentiel cancérogène du cobimetinib n'a été menée. Les études standard de la génotoxicité du cobimetinib ont toutes été négatives.

Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet du cobimetinib sur la fertilité. Lors des études toxicologiques, des modifications dégénératives ont été observées dans les tissus des organes reproducteurs, dont un accroissement de l'apoptose/nécrose dans les corps jaunes et les vésicules séminales, les cellules épithéliales de l'épididyme et du vagin chez le rat et les cellules épithéliales de l'épididyme chez le chien. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Administré à des rates gestantes, le cobimetinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne à des expositions systémiques similaires à l'exposition humaine à la dose recommandée.

La sécurité cardiovasculaire du cobimetinib en association avec le vemurafenib n'a pas été évaluée in vivo.

In vitro, le cobimetinib a induit une inhibition modérée du canal ionique hERG, (CI50 = 0,5 µM [266 ng/ml]), qui a été environ 18 fois plus élevée qu'aux concentrations plasmatiques maximales [Cmax] à la dose de 60 mg prévue pour la commercialisation (Cmax non liée = 14 ng/ml [0,03 µM]).

Les études de toxicité chez le rat et le chien ont identifié des changements dégénératifs généralement réversibles dans la moelle osseuse, le tractus gastro-intestinal, la peau, le thymus, la glande surrénale, le foie, la rate, les ganglions lymphatiques, les reins, le cœur, l'ovaire, et le vagin à des expositions plasmatiques en dessous des niveaux cliniques efficaces. Les toxicités dose-limitantes consistaient en ulcérations de la peau, exsudats de surface, et acanthosis chez le rat et inflammation active chronique et dégénérescence de l'œsophage associée à des degrés variés de gastro-entéropathie chez le chien.

Dans une étude de toxicité à doses répétées chez le jeune rat, les expositions systémiques au cobimetinib étaient 2 à 11 fois plus élevées au jour 10 après la naissance qu'au jour 38 quand les expositions étaient similaires chez le rat adulte. Chez le jeune rat, l'administration de cobimetinib a entraîné des changements similaires à ceux observés dans les études de toxicité pivotales chez l'adulte, y compris les modifications dégénératives réversibles dans le thymus et le foie, diminution du poids de la rate et de la thyroïde/parathyroïde, élévation du phosphore, de la bilirubine et de la masse de globules rouges et diminution des triglycérides. Le décès est survenu chez de jeunes animaux à une dose (3 mg/kg) qui n'a pas conduit au décès chez les animaux adultes.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation : 5 ans.

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

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MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/15/1048/001 ; CIP 3400930037553 (2015, RCP rév 25.06.2020).
  
Prix :5646,28 euros (63 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne.

Informations laboratoire

ROCHE
4, cours de l'île Seguin. 92650 Boulogne-Billancourt cdx
Tél : 01 47 61 40 00
Fax : 01 47 61 77 00
Info médic et pharma : Tél : 01 47 61 47 61
Pharmacovigilance :
Tél : 01 47 61 47 00
Fax : 01 47 61 77 77
Logistique produits et approvisionnement d'urgence :
Tél : 01 47 61 61 61
Fax : 01 47 61 77 44
E-mail : france.macommande@roche.com

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VIDAL Recos 1
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