COMBODART 0,5 mg/0,4 mg gél

Mise à jour : Mardi 01 juin 2021
DUTASTERIDE 0,5 mg + TAMSULOSINE CHLORHYDRATE 0,4 mg gél (COMBODART)
Commercialisé
Soyez prudent N/A N/A N/A N/A N/A N/A
Référent N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 7

  • Synthèse d'avis HAS (2)
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (5)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Urologie - Néphrologie : Hypertrophie bénigne de la prostate (Alpha-bloquant + inhibiteur de la 5-alpha-réductase : tamsulosine + dutastéride)
Classification ATC : SYSTEME GENITO URINAIRE ET HORMONES SEXUELLES : MEDICAMENTS UROLOGIQUES - MEDICAMENTS UTILISES DANS L'HYPERTROPHIE BENIGNE DE LA PROSTATE : ALPHA-BLOQUANTS (TAMSULOSINE ET DUTASTERIDE)
Excipients :
cellulose microcristalline

enveloppe de la gélule :  carraghénates, potassium chlorure, hypromellose, cire de carnauba, amidon de maïs

excipient et excipient de la gélule :  titane dioxyde

colorant (gélule) :  fer rouge oxyde

excipient de la capsule :  mono et diglycérides d'acide caprylique / caprique, butylhydroxytoluène, gélatine, glycérol, triglycérides à chaîne moyenne

colorant (capsule) :  fer jaune oxyde

excipient et pelliculage :  copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, polysorbate 80, sodium laurylsulfate, talc, triéthyle citrate

encre d'impression :  encre noire, gomme laque, propylèneglycol, fer noir oxyde, potassium hydroxyde

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  jaune orangé S, soja lécithine

Présentation
COMBODART 0,5 mg/0,4 mg Gél Fl/30

Cip : 3400938933987

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 15%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 0,5 mg/0,4 mg (oblongue, avec « GS 7CZ » imprimé à l'encre noire ; corps brun et tête orange) contenant des microgranules à libération modifiée de chlorhydrate de tamsulosine et une capsule molle de dutastéride :  
Flacon de 30 avec bouchon de sécurité enfant, boîte unitaire.

COMPOSITION

 p gélule
Dutastéride (DCI) 
0,5 mg
Tamsulosine (DCI) chlorhydrate 
0,4 mg
(soit en tamsulosine : 0,367 mg/gélule)
Excipients :

Capsule molle de dutastéride : mono/diglycérides d'acide caprylique/caprique, butylhydroxytoluène (E 321). Enveloppe de la capsule : gélatine, glycérol, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), triglycérides à chaîne moyenne, lécithine (peut contenir de l'huile de soja).

Microgranules de tamsulosine : cellulose microcristalline, dispersion à 30 % de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) [contient également du polysorbate 80 et du laurilsulfate de sodium], talc, citrate de triéthyle.

Enveloppe de la gélule : hypromellose, carraghénanes (E 407), chlorure de potassium, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), jaune orangé (E 110), cire de carnauba, amidon de maïs. Encres noires (SW-9010 ou SW-9008) : gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E 172), hydroxyde de potassium (encre noire SW-9008 uniquement).


Excipients à effet notoire : chaque gélule contient de la lécithine (qui peut contenir de l'huile de soja) et du jaune orangé E 110 (moins de 0,1 mg par gélule).

DC

INDICATIONS

  • Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP).
  • Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chez les patients ayant des symptômes modérés à sévères de l'HBP.
Pour les informations sur les effets du traitement et les populations étudiées au cours des essais cliniques, cf Pharmacodynamie.

Ce contenu est en accès réservé : cliquez-ici pour en savoir plus

Ce contenu est en accès réservé : cliquez-ici pour en savoir plus

DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Compte tenu du risque potentiellement augmenté d'effets indésirables (incluant l'insuffisance cardiaque), l'association fixe doit être prescrite après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et ceci après avoir envisagé les autres alternatives thérapeutiques, y compris les monothérapies.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade :
L'étude REDUCE, essai sur 4 ans, multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo visait à étudier l'effet du dutastéride à un dosage de 0,5 mg par jour chez des patients ayant un risque élevé de cancer de la prostate (incluant des hommes de 50 à 75 ans avec un taux de PSA compris entre 2,5 et 10 ng/ml et une biopsie de la prostate négative 6 mois avant l'inclusion dans l'étude). Les résultats de l'étude ont montré une incidence plus élevée de cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8 - 10 chez les hommes traités par dutastéride (n = 29, 0,9 %) en comparaison à ceux prenant un placebo (n = 19, 0,6 %). La relation entre le dutastéride et les cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8 - 10 n'est pas clairement établie. En conséquence, les hommes traités par Combodart doivent faire l'objet d'une évaluation régulière concernant le cancer de la prostate (cf Pharmacodynamie).
Antigène spécifique de la prostate (PSA) :
Le taux sérique de PSA est un examen important dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois de traitement, Combodart entraîne une diminution des taux sériques moyens de PSA d'environ 50 %.
Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 mois de traitement chez les patients recevant Combodart. Il est recommandé par la suite de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'un traitement par Combodart, toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à sa valeur la plus basse peut signaler la présence d'un cancer de la prostate ou être dû à une non-observance du traitement avec Combodart. Cette augmentation doit être interprétée avec attention, même si ces valeurs restent dans la normale pour des hommes ne prenant pas un inhibiteur de la 5-alpha réductase (cf Pharmacodynamie). Pour interpréter une valeur de PSA chez un patient recevant Combodart, il faut rechercher les valeurs antérieures de PSA afin d'effectuer une comparaison.
Le traitement par Combodart n'interfère pas avec l'utilisation du PSA comme outil d'aide au diagnostic du cancer de la prostate une fois qu'une nouvelle valeur de base a été établie.
Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 mois après l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total reste constant même pendant le traitement par Combodart. Si le clinicien choisit d'utiliser le pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de la prostate chez les hommes traités par Combodart, aucun ajustement de cette valeur n'apparaît nécessaire.
Un toucher rectal ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer de la prostate ou d'autres maladies qui peuvent entraîner les mêmes symptômes que l'HBP doivent être effectués chez les patients avant de commencer tout traitement par Combodart et périodiquement par la suite.
Événements indésirables cardiovasculaires :
Dans deux études cliniques d'une durée de 4 ans, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (un terme composite d'événements rapportés, essentiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive) était légèrement plus élevée chez les sujets prenant l'association dutastéride et un antagoniste des adrénorécepteurs alpha1, principalement la tamsulosine, que chez les sujets ne prenant pas l'association. Cependant, l'incidence de l'insuffisance cardiaque dans ces études était plus faible dans tous les groupes de traitement actif en comparaison avec le groupe placebo, et d'autres données disponibles pour le dutastéride ou des antagonistes des adrénorécepteurs alpha1 ne permettent pas de conclure à une augmentation des risques cardiovasculaires (voir aussi rubrique Pharmacodynamie).
Cancer du sein :
Des cas de cancer du sein ont été rarement rapportés chez des hommes prenant du dutastéride dans des essais cliniques et après sa commercialisation. Cependant, des études épidémiologiques n'ont pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez l'homme traité par des inhibiteurs de la 5-alpha réductase (cf Pharmacodynamie). Les médecins doivent demander à leurs patients de rapporter rapidement tout changement au niveau de leur tissu mammaire comme par exemple l'apparition d'une grosseur ou la survenue d'un écoulement au niveau du mamelon.
Insuffisance rénale :
Le traitement des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/mn) doit être abordé avec précaution, dans la mesure où ces patients n'ont pas été étudiés.
Hypotension  :
  • Orthostatique :
    Comme avec d'autres antagonistes des adrénorécepteurs alpha1, le traitement par tamsulosine peut entraîner une baisse de la tension artérielle et provoquer, dans de rares cas, une syncope. Il est conseillé aux patients qui débutent un traitement par Combodart de s'asseoir ou de s'allonger dès les premiers signes d'hypotension orthostatique (sensation vertigineuse, faiblesse) jusqu'à la disparition des symptômes.
    Afin de minimiser le risque d'hypotension orthostatique, le patient doit être hémodynamiquement stable sous antagoniste des adrénorécepteurs alpha1 avant d'instaurer un traitement par des inhibiteurs de la PDE5.
  • Symptomatique :
    Il est conseillé d'être prudent lors de la coadministration d'agents alphabloquants, y compris la tamsulosine, avec des inhibiteurs de la PDE5 (exemple : sildénafil, tadalafil, vardénafil). Les antagonistes des adrénorécepteurs alpha1 comme les inhibiteurs de la PDE5 sont des vasodilatateurs pouvant diminuer la tension artérielle. L'utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments peut potentiellement provoquer une hypotension symptomatique (cf Interactions).
Syndrome de l'iris flasque peropératoire :
Le syndrome de l'iris flasque peropératoire (SIFP, une variante du syndrome de la pupille étroite) a été observé au cours d'interventions chirurgicales de la cataracte chez certains patients traités ou précédemment traités par la tamsulosine. Le SIFP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l'intervention. Il est déconseillé de débuter un traitement par Combodart chez les patients pour lesquels une opération de la cataracte est programmée.
Au cours de la consultation préopératoire, les chirurgiens spécialistes de la cataracte et leurs équipes ophtalmologiques doivent vérifier si les patients qui vont être opérés de la cataracte sont traités ou ont été traités par Combodart, afin de s'assurer que les mesures appropriées seront mises en place pour prendre en charge la survenue d'un SIFP au cours de l'intervention chirurgicale.
Une interruption du traitement par la tamsulosine 1 à 2 semaines avant l'intervention chirurgicale de la cataracte peut être considérée comme utile mais les avantages et la durée nécessaire de l'interruption du traitement avant l'intervention n'ont pas encore été établis.
Gélules endommagées :
Comme le dutastéride est absorbé au niveau cutané, les femmes, les enfants et les adolescents doivent éviter tout contact avec des gélules endommagées (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). En cas de contact avec des gélules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.
Inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2D6 :
L'administration concomitante du chlorhydrate de tamsulosine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole) ou, à un niveau moindre, avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxétine) peut augmenter l'exposition à la tamsulosine (cf Interactions). Par conséquent, le chlorhydrate de tamsulosine n'est pas recommandé chez les patients prenant un inhibiteur puissant du CYP3A4 et doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant un inhibiteur modéré du CYP3A4, un inhibiteur modéré ou puissant du CYP2D6, une association d'inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6, ou chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6.
Insuffisance hépatique :
Combodart n'a pas été étudié chez les patients souffrant de troubles hépatiques. Il est nécessaire d'être prudent lors de l'administration de Combodart chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications, Pharmacocinétique).
Excipients :
Ce médicament contient un colorant, le jaune orangé (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Ce contenu est en accès réservé : cliquez-ici pour en savoir plus

DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Combodart est contre-indiqué chez les femmes.

L'effet de Combodart sur la grossesse, l'allaitement et la fertilité n'a pas été étudié. Les affirmations suivantes reflètent les informations disponibles relatives à chacun des composants (cf Sécurité préclinique).

Grossesse :

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, le dutastéride inhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone, et peut, s'il est administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber le développement des organes génitaux externes de ce fœtus (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme des sujets recevant du dutastéride.

On ne sait pas si un fœtus mâle est affecté lorsque sa mère est exposée au dutastéride contenu dans le sperme d'un patient traité (le risque étant plus grand pendant les 16 premières semaines de grossesse). Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, il est recommandé que le patient utilise un préservatif si sa partenaire est, ou peut être enceinte afin d'éviter toute exposition.

L'administration de chlorhydrate de tamsulosine à des rates et lapines en gestation n'a mis en évidence aucun effet nocif sur le fœtus.

Pour les informations sur les données précliniques, cf Sécurité préclinique.


Allaitement :

Le passage du dutastéride ou de la tamsulosine dans le lait maternel n'est pas connu.

Fertilité :

Le dutastéride peut affecter les caractéristiques du sperme (réduction du nombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes) chez l'homme sain (cf Pharmacodynamie). La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

L'effet du chlorhydrate de tamsulosine sur la numération des spermatozoïdes ou leur fonction n'a pas été étudié.


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de Combodart sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés de la survenue éventuelle de symptômes liés à une hypotension orthostatique, tels que des sensations vertigineuses, lorsqu'ils sont traités par Combodart.

Ce contenu est en accès réservé : cliquez-ici pour en savoir plus

DC

SURDOSAGE

Il n'existe pas de données disponibles concernant le surdosage en Combodart. Les données suivantes reflètent les informations disponibles relatives à chacun des composants.

Dutastéride :
Lors des études avec le dutastéride effectuées auprès de volontaires sains, des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg par jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sans problème significatif de tolérance. Dans les études cliniques, des doses quotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant 6 mois sans autres effets indésirables que ceux observés aux doses thérapeutiques de 0,5 mg.
Il n'existe pas d'antidote spécifique du dutastéride, par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être administré.
Tamsulosine :
Un surdosage aigu en chlorhydrate de tamsulosine 5 mg a été rapporté. Une hypotension aiguë (tension artérielle systolique à 70 mm Hg), des vomissements et des diarrhées ont été observés.
Ces symptômes ont été traités par des liquides de remplacement et le patient a pu rentrer chez lui le jour même. En cas d'hypotension aiguë survenant après un surdosage, il convient de prendre des mesures adéquates sur le plan cardiovasculaire. La tension artérielle peut être restaurée et la fréquence cardiaque être normalisée en allongeant le patient. Si ceci n'est pas efficace, des produits augmentant la volémie et, si nécessaire, des vasopresseurs pourraient être utilisés. Une surveillance de la fonction rénale doit être mise en place associée à une prise en charge adaptée. Il est peu probable qu'une dialyse soit utile étant donné que la tamsulosine est très fortement liée aux protéines plasmatiques.
Des mesures, telles que des vomissements provoqués, peuvent être prises afin d'empêcher l'absorption. Lorsqu'il s'agit de grandes quantités, on peut procéder à un lavage d'estomac et administrer du charbon activé ainsi qu'un laxatif osmotique, tel que le sulfate de sodium.

Ce contenu est en accès réservé : cliquez-ici pour en savoir plus

Ce contenu est en accès réservé : cliquez-ici pour en savoir plus

PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Il n'y a pas eu d'études non cliniques concernant Combodart. Le dutastéride et le chlorhydrate de tamsulosine ont été individuellement étudiés en détail dans des tests de toxicité chez l'animal et les résultats étaient cohérents avec les actions pharmacologiques connues des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase et des antagonistes des adrénorécepteurs alpha1. Les affirmations suivantes sont le reflet des informations disponibles relatives à chacun des composants.

Dutastéride :
Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont montré aucun risque particulier chez l'homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats mâles ont montré une diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsi qu'une diminution de la sécrétion des glandes génitales accessoires et une baisse des indices de fertilité (liée à l'effet pharmacologique du dutastéride). La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.
Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, une féminisation des fœtus mâles chez les rats et les lapins a été observée lors de l'administration du dutastéride au cours de la gestation.
Le dutastéride a été retrouvé dans le sang de rats femelles après accouplement avec des mâles traités.
Lorsque le dutastéride a été administré à des primates pendant la gestation, aucune féminisation de fœtus mâles n'a été observée à des niveaux d'exposition systémique suffisamment supérieurs à ceux qui pourraient être atteints via le sperme humain. Il est peu probable qu'un fœtus mâle puisse être affecté par le passage du dutastéride dans le sperme.
Tamsulosine :
Les études de génotoxicité et de toxicité générale n'ont fait apparaître aucun risque particulier pour les êtres humains autres que ceux relatifs aux propriétés pharmacologiques de la tamsulosine.
Dans des études de cancérogénicité menées sur des rats et des souris, le chlorhydrate de tamsulosine a provoqué une augmentation de l'incidence de changements prolifératifs des glandes mammaires chez les femelles. Ces résultats, qui sont probablement liés à une hyperprolactinémie et sont uniquement constatés à des doses élevées, ne sont pas considérés comme pertinents sur le plan clinique.
L'administration de fortes doses de chlorhydrate de tamsulosine a provoqué une diminution réversible de la fertilité chez les rats pouvant être due à une modification du sperme ou à des troubles de l'éjaculation. Les effets de la tamsulosine sur la numération des spermatozoïdes et leur fonction n'ont pas été évalués.
L'administration de chlorhydrate de tamsulosine à des rates et lapines en gestation à des doses plus élevées que les doses thérapeutiques n'ont fait apparaître aucun effet nocif pour le fœtus.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Le dutastéride étant absorbé au niveau cutané, tout contact avec des gélules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des gélules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM3400938933987 (2010, RCP rév 27.12.2017).
  
Prix :19,16 euros (30 gélules).

Remb Séc soc à 15 %, en seconde intention, après échec du traitement avec les médicaments de phytothérapie et/ou avec les alphabloquants, uniquement en remplacement de la prise séparée de tamsulosine et de dutastéride, et à la condition que cette association ait été bien tolérée durant au moins six mois de traitement. Collect.


Informations laboratoire

Laboratoire GlaxoSmithKline
23, rue François-Jacob. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44
Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16
Site web : http://www.fr.gsk.com
Voir la fiche laboratoire
Voir les actualités liées
Presse - CGU - Données personnelles - Politique cookies - Mentions légales - Contact webmaster