CAPRELSA 300 mg cp pellic

Mise à jour : Mardi 16 février 2021
VANDETANIB 300 mg cp (CAPRELSA)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 7

  • Guide Affection de Longue Durée
  • Synthèse d'avis HAS
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (5)

SYNTHESE

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Autres antinéoplasiques - Inhibiteurs des protéines kinases : Inhibiteurs des tyrosine kinases (Vandétanib)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE : AUTRES INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE (VANDETANIB)
Substance
vandétanib
Excipients :
phosphate dicalcique dihydrate, cellulose microcristalline, crospovidone, povidone K 29/32, magnésium stéarate

pelliculage :  hypromellose, macrogol 300

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde

Présentation
CAPRELSA 300 mg Cpr pell Plq/30

Cip : 3400922066974

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 100 mg (rond, biconvexe, blanc, portant l'impression « Z100 » sur une face) et à 300 mg (ovale, biconvexe, blanc, portant l'impression « Z300 » sur une face) : Boîtes de 30, sous plaquettes.

COMPOSITION

 p cp
Vandétanib  
100 mg
ou300 mg
Excipients (communs) : Noyau : hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline, crospovidone (type A), povidone (K 29-32), stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, macrogol 300, dioxyde de titane (E 171).
DC

INDICATIONS

Caprelsa est indiqué dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) agressif et symptomatique chez les patients avec une maladie localement avancée non opérable ou métastatique.
Caprelsa est indiqué pour les adultes, les adolescents et les enfants âgés de plus de 5 ans.
Chez les patients pour lesquels la mutation réarrangée au cours d'une transfection (RET) n'est pas connue ou est négative, l'éventualité d'un bénéfice plus faible doit être prise en considération avant la décision d'un traitement individuel (cf informations importantes aux rubriques Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Au vu des risques associés, il est important de limiter le traitement par le vandétanib aux patients qui ont réellement besoin du traitement, c'est-à-dire ceux qui ont une évolution symptomatique et agressive de la maladie. La présence de symptômes seuls ou de signes de progression seuls ne suffisent pas pour décider de la nécessité de la mise en route du traitement par le vandétanib. Les modifications des taux de biomarqueurs tels que la calcitonine (CTN) et/ou l'antigène carcino-embryonnaire (CEA) ainsi que les modifications du volume de la tumeur pendant la période de surveillance peuvent aider non seulement à identifier les patients ayant besoin du traitement mais aussi le moment optimal de début du traitement par le vandétanib.


Allongement du QTc et torsades de pointes :
Le vandétanib à la dose de 300 mg est associé à un allongement substantiel du QTc dépendant de la concentration (moyenne 28 msec, médiane 35 msec). Les premiers allongements du QTc apparaissent le plus souvent pendant les 3 premiers mois de traitement, mais ont continué à apparaître pour la première fois après cette période. La demi-vie du vandétanib (19 jours) rend cet allongement de l'intervalle QTc particulièrement problématique (cf Effets indésirables). A une dose de 300 mg par jour dans le traitement du CMT, un allongement du QTc à l'ECG au-delà de 500 msec a été observé lors d'une étude de phase III chez 11 % des patients. L'allongement de l'intervalle QTc à l'ECG paraît dose-dépendant. Des cas de torsades de pointes et de tachycardie ventriculaire ont été peu fréquemment rapportés chez des patients traités par 300 mg de vandétanib par jour. Le risque de torsades peut être augmenté chez les patients ayant un déséquilibre électrolytique (cf Effets indésirables).
Un traitement par le vandétanib ne doit pas être instauré chez les patients dont l'intervalle QTc à l'ECG est supérieur à 480 msec. Le vandétanib ne doit pas être administré aux patients ayant un antécédent de torsades de pointes. Le vandétanib n'a pas été étudié chez des patients présentant des arythmies ventriculaires ou ayant eu récemment un infarctus du myocarde.
Un ECG et une mesure de la kaliémie, de la calcémie, de la magnésémie et du taux de thyréostimuline (TSH) doivent être réalisés initialement puis 1, 3, 6 et 12 semaines après le début du traitement et tous les 3  mois pendant au moins 1 an par la suite. Ce schéma devra s'appliquer à la période après une réduction de dose due à l'allongement du QTc et après une interruption de dose de plus de 2 semaines. Des ECG et des analyses de sang doivent également être réalisés si cliniquement indiqués au cours de cette période et par la suite. Une surveillance fréquente de l'intervalle QTc à l'ECG doit être poursuivie.
La kaliémie, la magnésémie et la calcémie doivent être maintenues dans les limites normales afin de réduire le risque d'allongement du QTc à l'ECG. Une surveillance complémentaire du QTc, des électrolytes et de la fonction rénale est requise en particulier en cas de diarrhée, d'aggravation d'une diarrhée/déshydratation, de déséquilibre électrolytique et/ou d'insuffisance de la fonction rénale. Si le QTc augmente sensiblement mais reste sous 500 msec, un cardiologue doit être consulté pour avis.
L'administration du vandétanib avec des substances connues pour allonger l'intervalle QTc à l'ECG est contre-indiquée ou n'est pas recommandée (cf Contre-indications, Interactions).
L'utilisation concomitante du vandétanib avec l'ondansétron n'est pas recommandée (cf Interactions).
La découverte d'une valeur, même isolée, de l'intervalle QTc ≥ 500 msec doit faire interrompre la prise du vandétanib. L'administration du vandétanib peut être reprise à une dose réduite après confirmation du retour de l'intervalle QTc à sa valeur initiale et correction d'un possible déséquilibre des électrolytes.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, SEPR (syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible - SLPR) :
Le SEPR est un syndrome d'œdème vasogénique sous-cortical diagnostiqué par IRM cérébrale qui a été peu fréquemment observé lors d'un traitement par le vandétanib associé à une chimiothérapie. Le SEPR a également été observé chez des patients recevant le vandétanib en monothérapie. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des convulsions, des céphalées, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions cognitives. Une IRM cérébrale doit être réalisée chez tout patient présentant des convulsions, une confusion ou une altération des fonctions cognitives.
Statut réarrangé au cours d'une transfection (RET) :
Les patients sans mutation RET peuvent avoir un bénéfice diminué lors d'un traitement avec le vandétanib et le rapport bénéfice/risque pour ce groupe de patients peut, de ce fait, être différent de celui d'un groupe de patients avec mutation RET. Pour les patients dont le statut de la mutation RET pourrait être négatif, l'éventualité d'un bénéfice plus faible doit être prise en considération avant de prendre la décision de traitement au plan individuel. L'utilisation du vandétanib devra être soigneusement considérée en raison des risques liés au traitement. De ce fait, la recherche de la mutation RET est recommandée. Pour l'établissement du statut de la mutation RET, les échantillons de tissus devront être prélevés si possible au moment de l'initiation du traitement plutôt qu'au moment du diagnostic (cf Indications, Pharmacodynamie).
Réactions cutanées :
Des éruptions et d'autres réactions cutanées, incluant des réactions de photosensibilité et le syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, ont été observées chez des patients qui avaient reçu le vandétanib.
Les réactions cutanées légères à modérées peuvent être prises en charge par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la dose. Pour des réactions cutanées plus sévères (telles que le syndrome de Stevens-Johnson), il est recommandé d'adresser les patients pour un avis médical urgent.
Les précautions nécessaires doivent être prises afin d'éviter l'exposition au soleil en portant des vêtements protecteurs et/ou en appliquant un écran solaire en raison du risque potentiel de réactions de phototoxicité associé au traitement par le vandétanib.
Diarrhée :
La diarrhée est un symptôme lié à la pathologie et également un effet indésirable connu du vandétanib. Les antidiarrhéiques habituels sont recommandés pour le traitement de la diarrhée. Le QTc et les taux sériques d'électrolytes doivent être surveillés plus fréquemment. En cas de diarrhée sévère (grade 3-4 CTCAE), l'administration du vandétanib doit être interrompue jusqu'à l'obtention d'une amélioration de la diarrhée. Le traitement doit être ensuite réinstauré à une dose réduite (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
Hémorragie :
Des précautions doivent être mises en place lors de l'administration du vandétanib chez des patients présentant des métastases cérébrales, puisque des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées.
Insuffisance cardiaque :
Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés chez des patients ayant reçu du vandétanib. Un arrêt temporaire ou définitif du traitement peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance cardiaque. Elle peut ne pas être réversible à l'arrêt du vandétanib. Certains cas ont été fatals.
Hypertension :
Des cas d'hypertension, y compris des crises hypertensives, ont été observés chez des patients traités par le vandétanib. Les patients doivent être surveillés pour l'hypertension et contrôlés de manière appropriée. Si l'élévation de la pression artérielle ne peut pas être contrôlée par une prise en charge médicale, le vandétanib ne doit pas être réinstauré tant que la pression artérielle n'est pas médicalement contrôlée. Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire (cf Effets indésirables).
Anévrismes et dissections artérielles :
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de vandétanib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Patients avec une insuffisance rénale :
L'utilisation du vandétanib n'est pas recommandée chez les patients adultes et pédiatriques avec une insuffisance rénale modérée ou sévère en raison de données limitées et du fait que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).
Patients avec une insuffisance hépatique :
L'utilisation du vandétanib n'est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance hépatique (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) en raison de données limitées chez ces patients, et du fait que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies. Des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
Augmentations de l'alanine aminotransférase :
Des augmentations de l'alanine aminotransférase sont fréquentes chez les patients traités par le vandétanib. La majorité des augmentations se normalisent pendant le traitement, les autres se normalisent habituellement au bout de 1 à 2 semaines d'interruption du traitement. Une surveillance périodique du taux d'alanine aminotransférase est recommandée.
Pneumopathie interstitielle :
Des cas de pneumopathie interstitielle ont été observés chez des patients traités par le vandétanib, et certains cas ont été fatals. Si un patient présente des symptômes respiratoires tels qu'une dyspnée, une toux et une fièvre, le traitement par le vandétanib doit être interrompu et des explorations doivent être rapidement initiées. Si une pneumopathie interstitielle est confirmée, le vandétanib doit être définitivement arrêté et le patient doit être traité de façon appropriée.
Inducteurs du CYP3A4 :
L'utilisation concomitante du vandétanib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (comme par exemple la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée (cf Interactions).
CTN inférieure à 500 pg/ml :
Le bénéfice du vandétanib chez des patients dont le taux de CTN est < 500 pg/ml n'a pas été démontré, par conséquent l'utilisation chez les patients avec une CTN < 500 pg/ml doit être soigneusement considérée en raison des risques liés à la prise du vandétanib.

La carte d'alerte pour le patient :
Tous les prescripteurs de Caprelsa doivent être familiers avec l'information destinée au médecin et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter des risques du traitement par Caprelsa avec le patient. Le patient recevra la carte d'alerte pour le patient avec chaque prescription.

Population pédiatrique :
Sur la base des mesures de taille à chaque visite, tous les enfants et adolescents de l'étude pédiatrique ont présenté une courbe de croissance normale au cours du traitement par le vandétanib. Toutefois, les données de sécurité à long terme chez les patients pédiatriques ne sont pas disponibles.

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par vandétanib et la poursuivre pendant au moins les quatre mois qui suivent la dernière prise de traitement.


Grossesse :

Les données sur l'utilisation du vandétanib au cours de la grossesse sont limitées. Comme attendu sur la base de ses actions pharmacologiques, le vandétanib a présenté des effets significatifs à tous les stades de la reproduction femelle chez les rats (cf Sécurité préclinique).

Si le vandétanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse au cours d'un traitement par le vandétanib, elle doit être informée de la possibilité d'anomalies fœtales ou de fausse couche. Le traitement ne doit être poursuivi chez les femmes enceintes que si les bénéfices potentiels pour la mère s'avèrent supérieurs au risque pour le fœtus.


Allaitement :

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du vandétanib chez la femme qui allaite. Le vandétanib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez la rate, et sont retrouvés dans le plasma des petits à la suite de son administration à des rates allaitantes (cf Sécurité préclinique).

L'allaitement est contre-indiqué au cours du traitement par le vandétanib.

Fertilité :

Chez le rat, le vandétanib n'a aucun effet sur la fertilité du mâle mais impacte la fertilité de la femelle (cf Sécurité préclinique).

Les effets sur la reproduction chez les patients pédiatriques traités par le vandétanib ne sont pas connus.


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets du vandétanib sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des cas de fatigue et de vision trouble ont été cependant rapportés, et les patients qui présentent ces symptômes doivent être prudents lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

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DC

SURDOSAGE

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par le vandétanib, et les symptômes possibles d'un surdosage n'ont pas été établis. Une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables, comme éruption cutanée, diarrhée et hypertension, a été observée à des doses multiples supérieures ou égales à 300 mg lors d'études menées chez des volontaires sains et chez des patients. De plus, la possibilité d'un allongement du QTc et de torsades de pointes doit être envisagée. Des doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n'ont pas été utilisées dans les études cliniques pédiatriques.

Les effets indésirables associés à un surdosage doivent être traités symptomatiquement ; en particulier, une diarrhée sévère doit être prise en charge de façon appropriée. En cas de surdosage, l'administration doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises afin de s'assurer qu'un événement indésirable n'est pas survenu, c'est-à-dire un ECG dans les 24 heures afin de rechercher un allongement du QTc. Les effets indésirables liés à un surdosage peuvent être prolongés en raison de la longue demi-vie du vandétanib (cf Pharmacocinétique).

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Le vandétanib n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène.

Lors d'études de la toxicité par administration répétée pendant des périodes allant jusqu'à 9 mois, les effets ont inclus des vomissements, une perte de poids et une diarrhée chez le chien et une dysplasie épiphysaire chez le jeune chien et le jeune rat avec des cartilages de croissance ouverts. Chez le rat, des effets sur les dents, les reins et la peau ont été notés. Ces observations sont apparues à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, ont été largement réversibles au cours des 4 semaines suivant l'arrêt du traitement et étaient attribuables à l'inhibition du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) ou de l'EGFR.

Les effets notés dans d'autres études ont comporté une inhibition du canal hERG (human Ether a-go-go Related Gene) et un allongement de l'intervalle QTc chez le chien. Une élévation de la pression artérielle systolique et diastolique a été observée chez le rat et le chien. Le vandétanib a retardé mais n'a pas empêché la cicatrisation de plaies chez la souris. Le vandétanib a également fait preuve d'un potentiel phototoxique lors d'une mesure de la cytotoxicité in vitro. Dans un modèle de cicatrisation des plaies chez l'animal, la résistance cutanée à la rupture a été plus basse chez les souris traitées par le vandétanib que chez les témoins. Cette observation suggère que le vandétanib ralentit la cicatrisation des plaies mais ne l'empêche pas. L'intervalle approprié pour éviter un risque d'altération de la cicatrisation des plaies, entre l'arrêt du vandétanib et une intervention chirurgicale programmée, n'a pas été déterminé. Lors des études cliniques, un petit nombre de patients a fait l'objet d'une intervention chirurgicale au cours d'un traitement par le vandétanib et aucun cas de complication de la cicatrisation de plaies n'a été rapporté.

Toxicité pour la reproduction :
Le vandétanib n'a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle. Une étude de la fertilité chez la femelle a montré une tendance à un accroissement des irrégularités du cycle ovarien, à une discrète réduction de l'incidence des grossesses et à une augmentation de l'échec de la nidation. Une étude de la toxicité par administration réitérée chez le rat a montré une diminution du nombre de corps jaunes ovariens chez la rate recevant le vandétanib pendant 1 mois.
Une toxicité embryofœtale a été mise en évidence chez le rat par des pertes fœtales, un retard de développement fœtal, des anomalies des vaisseaux cardiaques et de l'ossification précoce de certains os crâniens. Lors d'une étude du développement pré et postnatal chez la rate, le vandétanib administré à des doses toxiques pour les mères au cours de la gestation et/ou de l'allaitement a accru les pertes avant mise-bas et a réduit la croissance postnatale de la progéniture. Le vandétanib a été excrété dans le lait chez la rate et a été décelé dans le plasma de la progéniture à la suite de son administration au cours de l'allaitement.
Carcinogénicité :
Le vandétanib n'a montré aucun effet potentiel cancérogène lors de l'étude de cancérogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2. Une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat a été compromise par une faible survie dans le groupe femelle ayant reçu la dose élevée et une exposition limitée des animaux au vandétanib. Cependant, aucun effet cancérogène n'a été observé chez les animaux survivants.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
4 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM conditionnelle.
AMMEU/1/11/749/001 ; CIP 3400922066806 (2012, RCP rév 05.08.2019) 100 mg.
EU/1/11/749/002 ; CIP 3400922066974 (2012, RCP rév 05.08.2019) 300 mg.
  
Prix :1535,23 euros (30 comprimés à 100 mg).
4421,08 euros (30 comprimés à 300 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP, Amsterdam, Pays-Bas.

Informations laboratoire

sanofi-aventis France
82, av Raspail. 94250 Gentilly
Information médicale, Pharmacovigilance, Réclamations qualité, Qualité de l'information et Déontologie de la visite médicale :
0 800 39 40 00 : Service & appel gratuits

Formulaire de contact
https://www.sanofi.fr/fr/nous-contacter
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