CALCIPARINE 25 000 UI/1 ml sol inj sous cutanée

Solution injectable.
Boîte de 50 ampoules contenant 1 ml de solution.

Par ampoule :

Héparine calcique : 25 000 UI/ml
(correspondant à une concentration de 25 000 UI/ml)

Cette héparine est une héparine classique, dite non fractionnée. Ses indications sont les suivantes :

• Traitement :
  • Des thromboses veineuses profondes constituées et de l'embolie pulmonaire, à la phase aiguë,
  • De l'infarctus du myocarde avec ou sans onde Q et de l'angor instable, à la phase aiguë,
  • Des embolies artérielles extracérébrales.
• Prévention des accidents thromboemboliques veineux :
  • En milieu chirurgical,
  • Chez les patients alités, présentant une affection médicale aiguë (notamment en post-infarctus, en cas d'insuffisance cardiaque, après un accident vasculaire cérébral ischémique avec paralysie des membres inférieurs). L'utilisation est dans ce cas réservée à l'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de l'ordre de moins de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft) comme alternative possible à la prescription d'une héparine de bas poids moléculaire.

Mises en garde

Devant un patient sous héparine (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que :

• Un accident vasculaire cérébral ischémique,
• Un infarctus du myocarde,
• Une ischémie aiguë des membres inférieurs,
• Une embolie pulmonaire,
• Une phlébite,
• Une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,

il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir section « Précautions d'emploi »).

En cas de rachianesthésie, l'injection de la dose d'héparine préventive doit se faire 6 heures après que les cathéters intra-rachidiens ont été enlevés.

Le rapport bénéfice/risque de l'administration de faible dose d'héparine avant une anesthésie loco-régionale intrathécale ou périmédullaire doit être évalué pour chaque patient. Le risque de survenue d'un hématome périmédullaire dépend de la technique utilisée et de l'expérience de l'opérateur. Il augmente dans l'ordre suivant :

• Rachianesthésie sans cathéter.
• Rachianesthésie avec mise en place de cathéter.
• Anesthésie péridurale.
• Anesthésie péridurale avec mise en place de cathéter.

Une incidence plus élevée de saignements a été rapportée chez les patients, en particulier chez les femmes âgées.

Précautions d'emploi

Situations à risque

La surveillance du traitement sera renforcée en cas d'antécédents d'ulcères digestifs, de maladies vasculaires de la choriorétine ou en période postopératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière.

La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.

L'héparine peut freiner la sécrétion d'aldostérone et entraîner de rares cas d'hypoaldostéronisme avec une hyperkaliémie et(ou) acidose métabolique. Ceci a été observé particulièrement chez les patients ayant une kaliémie élevée et chez les patients à risque (diabétiques, insuffisants rénaux chroniques, acidose métabolique préexistante, traitement par des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie tels que les IEC et les AINS).

Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la durée du traitement et est habituellement réversible. En cas de traitement prolongé une surveillance de la kaliémie peut être effectuée chez les patients à risque.

Surveillance plaquettaire

En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, quelles que soient l'indication du traitement et la posologie administrée.

Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement puis deux fois par semaine pendant le premier mois : au-delà de cette période, si un traitement prolongé s'avère nécessaire dans certains cas particuliers, le rythme de contrôle peut être réduit à une fois par semaine, et cela jusqu'à l'arrêt du traitement.

Thrombopénie induite par héparine ou TIH

Il existe un risque de thrombopénie grave, pouvant être d'évolution fatale, parfois thrombosante, induite par l'héparine (héparine non fractionnée et moins fréquemment héparines de bas poids moléculaire), d'origine immunologique dite de type II (voir rubrique Effets indésirables). La TIH est définie par un chiffre de plaquettes < 100 000 et/ou une chute relative des plaquettes de 30 à 50 % sur 2 numérations successives. Ces effets sont causés par des anticorps activant les plaquettes et se produisent essentiellement entre le 5^ème et le 21^ème jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10^ème jour) mais peut survenir beaucoup plus précocement lorsqu'existent des antécédents de thrombopénie sous héparine. Pour cette raison, ceux-ci seront systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. En outre, le risque de récidive, en cas de réintroduction de l'héparine, peut persister plusieurs années, voire indéfiniment (voir rubrique Contre-indications).

Dans de rares cas, une thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) retardée, éventuellement associée à une thrombose, peut survenir après l'arrêt du traitement par l'héparine et persister en dépit d'une anticoagulation alternative.

Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas :

1. Un contrôle immédiat de la numération en effectuant des tests de probabilité de TIH (par exemple, le score des 4 T).
2. La suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée voire accentuée lors de ce contrôle.
   
   Dans les conditions décrites ci-dessus, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat des tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou les tests immunologiques ; en effet, le résultat n'est obtenu dans le meilleur des cas qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication. En cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.
       
3. Effectuer des tests de laboratoire spécifiques à la TIH afin d'exclure ou de confirmer la TIH
4. La prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.

Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotique : danaparoïde sodique ou hirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

La thérapie doit être adaptée en fonction des résultats.

Résistance à l'héparine

Une variabilité interindividuelle de la réponse anticoagulante à l'héparine a été démontrée. Le phénomène dénommé « résistance à l'héparine » ou « inefficacité relative de l'héparine » définit une réponse inadéquate à l'héparine administrée à dose standard, pour atteindre l'objectif thérapeutique d'anticoagulation souhaité.

Cette résistance est liée principalement à une activité antithrombine (AT) inférieure à 60 % de la normale, et/ou à une diminution de la disponibilité de l'héparine par augmentation de sa fixation protéique la rendant non disponible pour se lier à l'AT et par conséquent réduisant son activité anticoagulante.

Les facteurs prédisposant à des taux d'AT inférieurs à 60 % sont :

• déficit congénital
• déficit acquis notamment en cas de :
  • insuffisance hépatique
  • consommation d'anti thrombine par injections antérieures d'héparine
  • induction par un traitement à la nitroglycérine

Les facteurs prédisposant à une augmentation de la fixation protéique de l'héparine sont :

• tout syndrome inflammatoire (infection, traumatisme chirurgical, chirurgie, circulation extra corporelle, maladie chronique non maitrisée, cancer) / augmentation des protéines inflammatoires fixant l'héparine)
• toute situation conduisant à une augmentation des plaquettes et du fibrinogène (troubles thrombo emboliques)
• volume de distribution plus élevé que les standards en cas d'obésité
• hypersplénisme
• insuffisance hépatique

Une résistance à l'héparine peut également être rencontrée pendant la grossesse ou la période post-partum, chez le sujet âgé (plus de 65 ans), en cas d'hypoalbuminémie ou en cas de thrombocytose.

Pour aider le praticien dans la gestion de cette résistance, la mesure du Temps de Céphaline Activé (TCA) et le dosage de l'anti-Xa doivent être effectués sur le même échantillon. De plus le dosage de l'anti-Xa doit être réalisé avec du plasma non enrichi en AT. Afin d'éviter une escalade de doses d'héparine potentiellement dangereuse, notamment en cas de non élévation du TCA, l'ajustement des doses d'héparine se fera en fonction des niveaux d'anti-Xa.

Enfin, une surveillance rapprochée du patient est indispensable de façon à anticiper un risque d'hypocoagulation soudain car cette résistance est temporelle et peut céder brutalement, notamment par désaturation de tous les sites de fixation de l'héparine ou diminution de ceux-ci, i.e. régression du syndrome inflammatoire.

Grossesse

L'héparine ne traverse pas le placenta.

Aucune malformation ni fœtotoxicité de l'héparine n'ont été décrites chez l'animal, ni à ce jour dans l'espèce humaine.

Lors de son utilisation chez la femme enceinte, une prudence particulière s'impose en raison des risques hémorragiques utéroplacentaires, particulièrement au moment de l'accouchement.

Si une anesthésie péridurale est envisagée, il est nécessaire de suspendre l'héparine (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

L'héparine n'étant pas excrétée dans le lait maternel et ne passant pas la barrière digestive, l'allaitement est possible.

• Le surdosage accidentel après administration de doses massives d'héparine peut entraîner des complications hémorragiques. Le risque hémorragique est proportionnel au niveau d'hypocoagulabilité et à l'intégrité vasculaire de chaque malade.

Il existe un antidote : le sulfate de protamine, qui neutralise l'héparine en formant un complexe inactif avec l'héparine.

100 UAH de protamine neutralise l'activité de 100 UI d'héparine.

La dose de protamine utile est fonction :

• De la dose d'héparine injectée.   
• Du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.   

Cependant, l'utilisation de cet antidote doit tenir compte de ses effets indésirables potentiels.

• En cas d'ingestion massive d'héparine par voie orale, aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

A conserver à une température ne dépassant pas +30 °C.

Pour ouvrir l'ampoule :

Tenir fermement l'ampoule, le point coloré face à vous (schéma 1).

Saisir la tête de l'ampoule entre le pouce et l'index (le pouce sur le point coloré), puis exercer une pression vers l'arrière (schémas 2 et 3).