| | par flacon* |
Bélimumab
| 120 mg |
| ou | 400 mg |
Excipients (communs) :
acide citrique monohydraté (E 330), citrate de sodium (E 331), saccharose, polysorbate 80.
Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ, produit dans une lignée cellulaire de mammifères (NS0) par la technique de l'ADN recombinant.
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Après reconstitution, la solution contient 80 mg de bélimumab par mL.
- Benlysta, en association au traitement habituel, est indiqué chez les patients âgés de 5 ans et plus atteints de lupus systémique (LS) actif avec présence d'auto-anticorps et activité de la maladie élevée (définie par exemple par la présence d'anticorps anti-ADN natif et un complément bas) malgré un traitement standard (cf Pharmacodynamie).
- Benlysta est indiqué en association avec des immunosuppresseurs pour le traitement des patients adultes atteints de glomérulonéphrite lupique active (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie).
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
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Traçabilité :
- Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être consignés de manière claire.
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Benlysta n'a pas été étudié chez les groupes de patients adultes et pédiatriques suivants, et n'est donc pas recommandé en cas de :
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- lupus systémique avec atteinte neurologique centrale sévère et active (cf Pharmacodynamie) ;
- infection par le VIH ;
- antécédents ou hépatite B ou C active ;
- hypogammaglobulinémie (IgG < 400 mg/dL) ou déficit en IgA (IgA < 10 mg/dL) ;
- antécédents de greffe d'un organe majeur, de greffe de cellules souches hématopoïétiques/moelle osseuse ou de greffe rénale.
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Utilisation concomitante avec un traitement ciblant les lymphocytes B :
- Les données disponibles ne permettent pas d'étayer la sécurité et l'efficacité du rituximab co-administré avec Benlysta chez les patients atteints de LS (cf Pharmacodynamie). La prudence s'impose en cas d'administration concomitante de Benlysta avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B.
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Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité :
- L'administration de Benlysta peut provoquer des réactions d'hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion qui peuvent être sévères voire fatales. En cas de réaction sévère, l'administration de Benlysta doit être interrompue et un traitement médical adapté doit être administré (cf Posologie et Mode d'administration). Le risque de réactions d'hypersensibilité est plus important avec les deux premières perfusions ; néanmoins, ce risque doit être envisagé à chaque perfusion. Les patients présentant des antécédents d'allergies médicamenteuses multiples ou d'hypersensibilité significative peuvent être exposés à un risque accru de réactions.
- Une prémédication avec un antihistaminique, avec ou sans antipyrétique, peut être administrée avant la perfusion de Benlysta. Cependant, les données sont insuffisantes pour déterminer si la prémédication diminue la fréquence et la sévérité des réactions à la perfusion
- Au cours des essais cliniques, environ 0,9 % des patients adultes ont présenté des réactions graves liées à la perfusion et des réactions graves d'hypersensibilité incluant : réaction anaphylactique, bradycardie, hypotension, angio-œdème et dyspnée. Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquemment survenues au cours des deux premières perfusions et ont eu tendance à être moins fréquentes lors des perfusions suivantes (cf Effets indésirables). La survenue de symptômes d'hypersensibilité aiguë a été notifiée chez des patients plusieurs heures après l'administration de la perfusion. Une réapparition de réactions cliniquement significatives, après un traitement initial approprié des symptômes a également été observée (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). Par conséquent, Benlysta doit être administré dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour prendre en charge immédiatement ce type de réactions. Les patients doivent rester sous surveillance médicale pendant une période prolongée (plusieurs heures), après les 2 premières perfusions au minimum, compte tenu de la possibilité d'une réaction retardée. Les patients doivent être informés que des réactions d'hypersensibilité sont possibles le jour de la perfusion ou quelques jours après, et doivent être informés des signes et symptômes potentiels, et de leur possible récurrence. Les patients doivent être avertis de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent l'un de ces symptômes. La notice devra être fournie au patient à chaque administration de Benlysta (cf Posologie et Mode d'administration).
- Des réactions d'hypersensibilité retardées non aiguës ont également été observées, incluant des symptômes tels que : éruption cutanée, nausées, fatigue, myalgies, céphalées et œdème facial.
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Infections :
- Le mécanisme d'action du bélimumab peut accroître le risque de développer des infections chez les adultes et les enfants présentant un lupus, notamment des infections opportunistes, et les enfants plus jeunes peuvent être exposés à un risque accru d'infections. Dans les études contrôlées, l'incidence des infections graves était similaire dans les groupes Benlysta et placebo. Cependant, les infections avec issue fatale (par exemple pneumonie et septicémie) sont survenues plus fréquemment chez les patients recevant Benlysta par rapport à ceux recevant le placebo (cf Effets indésirables). La vaccination contre le pneumocoque doit être envisagée avant de commencer le traitement par Benlysta. Benlysta ne doit pas être instauré chez les patients présentant des infections graves actives (y compris des infections chroniques graves). En cas d'antécédents d'infection récurrente, les médecins doivent être prudents et doivent évaluer soigneusement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques avant l'utilisation de Benlysta. Les médecins doivent informer les patients de la nécessité de consulter un professionnel de santé en cas de survenue de symptômes d'une infection. Les patients qui développent une infection au cours d'un traitement par Benlysta doivent être étroitement surveillés et un arrêt de la thérapie immunosuppressive incluant Benlysta doit être attentivement envisagé jusqu'à résolution de l'infection. Le risque lié à l'utilisation de Benlysta chez des patients ayant une tuberculose active ou latente est inconnu.
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Dépression et comportements suicidaires :
- Lors d'études cliniques, contrôlées, menées par voie intraveineuse et sous-cutanée, des troubles psychiatriques (dépression, idées et comportements suicidaires y compris des suicides) ont été rapportés plus fréquemment chez les patients recevant Benlysta (cf Effets indésirables). Les médecins doivent évaluer le risque de dépression et de suicide en tenant compte des antécédents médicaux du patient et son état psychiatrique, avant le début d'un traitement par Benlysta. Les médecins doivent aussi surveiller le patient pendant le traitement par Benlysta. Les médecins doivent informer les patients (et les soignants le cas échéant) de la nécessité de consulter un professionnel de santé en cas de survenue ou d'aggravation de symptômes psychiatriques. Chez les patients qui développent de tels symptômes, l'arrêt du traitement par Benlysta doit être considéré.
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Leucoencéphalopathie multifocale progressive :
- La survenue de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée chez des patients lupiques traités par Benlysta. Les médecins doivent être particulièrement attentifs à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (par exemple, signes ou symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de ces symptômes ou signes. Si de tels symptômes/signes surviennent, l'avis d'un neurologue et les examens nécessaires au diagnostic de LEMP doivent être envisagés selon les symptômes cliniques.
- Si une leucoencéphalopathie multifocale progressive est suspectée, le traitement immunosuppresseur, y compris Benlysta, devra être suspendu tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. Si la LEMP est confirmée, le traitement immunosuppresseur, y compris Benlysta, doit être interrompu.
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Immunisation :
- Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés dans les 30 jours précédant l'administration de Benlysta, ou en même temps que Benlysta, car la tolérance clinique n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible concernant la transmission secondaire d'infection de personnes ayant reçu un vaccin vivant à des patients traités par Benlysta.
- En raison de son mécanisme d'action, le bélimumab peut interférer avec la réponse immunitaire consécutive à la vaccination. Toutefois, dans une petite étude évaluant la réponse à un vaccin pneumococcique à 23 valences, la réponse immunitaire globale aux différents sérotypes était similaire, chez les patients lupiques traités par Benlysta comparés à ceux recevant un traitement immunosuppresseur standard au moment de la vaccination. Ces données sont insuffisantes pour tirer des conclusions quant à la réponse à d'autres vaccins. Des données limitées suggèrent que Benlysta n'affecte pas significativement la réponse immunitaire obtenue par des vaccinations antérieures à l'administration de Benlysta. Une sous-étude menée sur un petit groupe de patients auparavant vaccinés contre le tétanos, le pneumocoque ou la grippe a montré un maintien des titres protecteurs d'anticorps après un traitement par Benlysta.
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Cancers et syndromes lymphoprolifératifs :
- Les médicaments immunomodulateurs, y compris Benlysta, peuvent augmenter le risque de cancer. La prudence s'impose lorsqu'un traitement par Benlysta est envisagé chez les patients ayant des antécédents de cancer ou lorsque l'on envisage la poursuite du traitement chez les patients qui développent une tumeur maligne. Les patients ayant présenté une tumeur maligne au cours des 5 dernières années n'ont pas été étudiés, à l'exception de ceux ayant eu un cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde ou un cancer du col de l'utérus correctement pris en charge.
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Teneur en sodium :
- Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et chez les femmes :
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Benlysta et cela jusqu'à au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse :
Les données relatives à l'utilisation de Benlysta chez les femmes enceintes sont limitées. Outre un effet pharmacologique prévisible, comme par exemple la diminution des lymphocytes B, les études chez l'animal (singes) n'ont pas montré de toxicité directe ou indirecte sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Benlysta ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement :
On ne sait pas si Benlysta est excrété dans le lait maternel ou s'il est absorbé de façon systémique après ingestion. Le bélimumab a toutefois été détecté dans le lait de singes femelles après administration de 150 mg/kg toutes les 2 semaines.
Les anticorps maternels (IgG) étant excrétés dans le lait maternel, il est recommandé de prendre en compte les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère par Benlysta si un choix doit être fait entre l'arrêt de l'allaitement ou l'interruption du traitement par Benlysta.
Fertilité :
Il n'existe pas de données sur les effets du bélimumab sur la fertilité chez l'Homme. Les effets sur la fertilité de l'homme et de la femme n'ont pas été formellement évalués au cours des études chez l'animal (cf Sécurité préclinique).
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La pharmacologie du bélimumab n'indique aucun effet délétère sur ces activités. L'état clinique du patient ainsi que le profil des effets indésirables de Benlysta doivent être pris en compte lors de la détermination de l'aptitude du patient à effectuer certaines tâches requérant des compétences d'évaluation, motrices ou cognitives.
L'expérience clinique relative au surdosage de Benlysta est limitée. Les effets indésirables rapportés dans les cas de surdosage étaient semblables à ceux attendus avec le bélimumab.
Deux doses atteignant jusqu'à 20 mg/kg ont été administrées à des patients à 21 jours d'intervalle par perfusion intraveineuse. Aucune augmentation de l'incidence ou de la sévérité des effets indésirables n'a été observée chez ces patients comparativement à ceux traités avec des doses de 1, 4 ou 10 mg/kg.
En cas de surdosage accidentel, les patients doivent être attentivement surveillés et un traitement adapté pourra être administré si nécessaire.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et de toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
L'administration par voie intraveineuse et sous-cutanée chez les singes a permis d'obtenir la diminution attendue du nombre de lymphocytes B périphériques et du tissu lymphoïde sans incidence toxicologique associée.
Des études sur la reproduction ont été menées chez des singes cynomolgus femelles gestantes qui ont reçu du bélimumab à la dose de 150 mg/kg par voie intraveineuse (environ 9 fois l'exposition clinique maximale prévue pour l'Homme), toutes les 2 semaines pendant 21 semaines. Le traitement par Benlysta n'a été associé à aucun effet délétère direct ou indirect sur la toxicité maternelle, la toxicité pour le développement ou la tératogénicité.
Les résultats liés à ce traitement sont limités à la diminution réversible attendue des lymphocytes B chez les mères et les bébés, ainsi qu'à la diminution réversible du taux d'IgM chez les bébés singes. Le nombre de lymphocytes B est rétabli après l'arrêt du traitement par bélimumab 1 an environ post-partum chez les femelles singes adultes et chez les bébés singes après 3 mois environ de vie. Les taux d'IgM chez les bébés singes exposés au bélimumab in utero sont restaurés après 6 mois.
Des études de toxicologie à doses répétées de bélimumab menées pendant 6 mois à doses inférieures ou égales à 50 mg/kg ont permis d'évaluer les effets sur la fertilité des singes mâles et femelles. Aucune modification liée au traitement n'a été observée sur les organes reproducteurs mâles et femelles sexuellement matures. Une évaluation informelle du cycle menstruel des femelles n'a mis en évidence aucune modification liée au bélimumab.
Le bélimumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude sur sa génotoxicité n'a été menée. De même, aucune étude sur sa carcinogénicité ou sur les effets sur la fertilité (des hommes ou des femmes) n'a été réalisée.
Benlysta n'est pas compatible avec le glucose à 5 %.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
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Flacons non ouverts :
- Durée de conservation : 5 ans.
- A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
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Solution reconstituée :
- Après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables, la solution reconstituée, si non utilisée immédiatement, doit être conservée à l'abri de la lumière et au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.
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Solution reconstituée et diluée pour la perfusion :
- La solution de Benlysta diluée dans une solution injectable (chlorure de sodium à 9 mg/mL [0,9 %], chlorure de sodium à 4,5 mg/mL [0,45 %] ou Ringer Lactate) peut être conservée entre 2 °C et 8 °C ou à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Le temps total entre la reconstitution de Benlysta et la fin de la perfusion doit être inférieur à 8 heures.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
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Préparation de la solution pour perfusion :
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Reconstitution :
- La reconstitution et la dilution doivent être effectuées dans des conditions d'asepsie.
- Laisser le flacon pendant 10 à 15 minutes pour qu'il atteigne la température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
- Lors des étapes de reconstitution et de dilution, il est recommandé d'utiliser une aiguille de 21-25 G pour percer le bouchon du flacon.
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- Benlysta 120 mg : Le flacon à usage unique de 120 mg de bélimumab est reconstitué avec 1,5 mL d'eau pour préparations injectables, afin d'obtenir une concentration finale de bélimumab de 80 mg/mL.
- Benlysta 400 mg : Le flacon à usage unique de 400 mg de bélimumab est reconstitué avec 4,8 mL d'eau pour préparations injectables, afin d'obtenir une concentration finale de bélimumab de 80 mg/mL.
- Le jet de l'eau pour préparations injectables doit être dirigé vers la paroi du flacon pour limiter la formation de mousse. Remuer doucement le flacon pendant 60 secondes. Amener le flacon à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) pendant la reconstitution, remuer doucement pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu'à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas secouer. La reconstitution dure normalement 10 à 15 minutes après l'injection d'eau ppi. Elle peut cependant nécessiter jusqu'à 30 minutes.
- Protéger la solution reconstituée de la lumière.
- Si un dispositif mécanique de reconstitution est utilisé pour reconstituer Benlysta, sa vitesse de rotation doit être inférieure à 500 rpm et le temps de rotation ne doit pas durer plus de 30 minutes.
- Une fois la reconstitution terminée, la solution doit être opalescente et incolore à jaune pâle, sans particules. De petites bulles d'air sont toutefois attendues et sont considérées comme acceptables.
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- Benlysta 120 mg : Après la reconstitution, un volume de 1,5 mL (correspondant à 120 mg de bélimumab) peut être prélevé de chaque flacon.
- Benlysta 400 mg : Après la reconstitution, un volume de 5 mL (correspondant à 400 mg de bélimumab) peut être prélevé de chaque flacon.
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Dilution :
- Le médicament reconstitué est dilué dans 250 mL de solution injectable : chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) ou Ringer Lactate. Pour les patients dont le poids est inférieur ou égal à 40 kg, des poches de perfusion de 100 mL de ces diluants peuvent être envisagées à condition que la concentration en bélimumab dans la poche de perfusion ne dépasse pas 4 mg/mL.
- Les solutions pour voie intraveineuse contenant du glucose à 5 % sont incompatibles avec Benlysta et ne doivent pas être utilisées.
- Dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL de solution injectable (chlorure de sodium à 9 mg/mL [0,9 %], chlorure de sodium à 4,5 mg/mL [0,45 %] ou Ringer Lactate), prélever et jeter un volume égal au volume de la solution reconstituée de Benlysta nécessaire pour la dose du patient. Ajouter ensuite le volume requis de la solution reconstituée de Benlysta dans la poche ou le flacon de perfusion. Retourner doucement la poche ou le flacon pour mélanger la solution. Toute solution non utilisée dans les flacons doit être jetée.
- Inspecter visuellement la solution de Benlysta pour mettre en évidence la présence de particule ou un changement de coloration avant l'administration. Jeter la solution si des particules ou une décoloration sont observées.
- Le temps écoulé entre la reconstitution de Benlysta et la fin de la perfusion doit être inférieur à 8 heures.
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Mode d'administration :
- Benlysta est administré par perfusion pendant 1 heure.
- Benlysta ne doit pas être administré conjointement à d'autres produits par la même voie intraveineuse. Aucune étude sur la compatibilité physique ou biochimique n'a été menée afin d'évaluer la coadministration de Benlysta avec d'autres produits.
- Aucune incompatibilité n'a été observée entre Benlysta et les poches en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine.
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Élimination :
- Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en médecine interne, rhumatologie, néphrologie, dermatologie ou pédiatrie. |
| AMM | EU/1/11/700/001 ; CIP 3400958087585 (RCP rév 11.04.2024) 120 mg. |
| EU/1/11/700/002 ; CIP 3400958087646 (RCP rév 11.04.2024) 400 mg. |
- Agréé Collect dans l'indication de l'AMM du lupus systémique.
- Dans l'indication de la glomérulonéphrite lupique : agréé Collect uniquement en association au traitement standard comprenant une corticothérapie et un immunosuppresseur pour le traitement des patients adultes atteints de glomérulonéphrite lupique active de classe histologique III ou IV associée ou non à une classe V.
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| Prix et tarif de responsabilité (HT) par UCD : |
| UCD 3400893866047 (120 mg) : 129,400 euros. |
| UCD 3400893866108 (400 mg) : 430,500 euros. |
| Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS dans l'indication « en association au traitement habituel, est indiqué chez les patients adultes atteints de lupus systémique actif avec présence d'auto-anticorps et activité de la maladie élevée (définie par exemple par la présence d'anticorps anti-ADN natif et un complément bas) malgré un traitement standard ». |
Titulaire de l'AMM : GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande.
Laboratoire 
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