AVTOZMA 162 mg, solution injectable en stylo prérempli

Solution injectable (transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune, avec un pH de 5,7 à 6,3 et une osmolalité de 280 à 340 mmol/kg).

Stylo contenant une seringue préremplie de 0,9 mL de solution, avec un dispositif de mise en sécurité de l'aiguille (système rigide de protection de l'aiguille) et un bouchon-piston stérile.
Boîte de 1 ou de 4.

Chaque stylo prérempli contient 162 mg de tocilizumab dans 0,9 mL.

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal, humanisé recombinant de la sous-classe des immunoglobulines G1 (IgG1).

Excipients à effet notoire

Chaque stylo prérempli de 162 mg contient 0,2 mg de polysorbate 80 (E433).

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

Avtozma, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour :

• le traitement de la PR active, sévère et évolutive chez les patients adultes non précédemment traités par MTX.
• le traitement de la PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

Chez ces patients, Avtozma peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.

Il a été montré que Avtozma, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs)

Avtozma est indiqué pour le traitement de l'AJIs active chez les patients âgés de 12 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et corticoïdes systémiques.

Avtozma peut être utilisé en monothérapie (en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement par MTX est inadapté) ou en association au MTX.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)

Avtozma en association au MTX est indiqué pour le traitement de l'AJIp (facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite étendue) chez les patients âgés de 12 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par MTX.

Avtozma peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.

Artérite à cellules géantes (ACG)

Avtozma est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'ACG.

La forme pour administration sous-cutanée d'Avtozma ne doit pas être utilisée par voie intraveineuse. La forme pour administration sous-cutanée de Avtozma ne doit pas être administrée aux enfants atteints d'AJIs pesant moins de 10 kg.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.

Toutes indications

Infections

Des infections graves et parfois d'issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des immunosuppresseurs dont tocilizumab (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement ne doit pas être instauré chez des patients atteints d'infections actives (voir rubrique Contre-indications). Si un patient développe une infection grave, l'administration de tocilizumab doit être interrompue jusqu'à ce que celle-ci soit contrôlée (voir rubrique Effets indésirables). Les professionnels de santé doivent prendre toutes les précautions nécessaires avant d'utiliser ce médicament chez des patients présentant des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple, diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle) prédisposant aux infections.

Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des infections graves chez les patients recevant des immunosuppresseurs tels que tocilizumab dans la mesure où les signes et les symptômes d'inflammation aiguë peuvent être atténués, en raison de la suppression de la réaction de phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP), les neutrophiles et les signes et symptômes d'une infection doivent être pris en compte par le médecin lorsque celui-ci recherche une infection potentielle chez le patient. Les patients (ce qui inclut les jeunes enfants atteints d'AJIs ou d'AJIp qui peuvent plus difficilement communiquer leurs symptômes) et les parents/tuteurs des patients atteints d'AJIs ou d'AJIp doivent être informés de contacter immédiatement leur médecin si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de pouvoir procéder à une évaluation rapide et à l'administration du traitement approprié.

Tuberculose

Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose doit être effectué chez tous les patients avant de commencer un traitement par tocilizumab. Les patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux avant l'instauration du traitement. Il est rappelé aux prescripteurs que les tests dermiques à la tuberculine et les tests sanguins de détection d'interféron gamma peuvent donner des faux-négatifs, en particulier chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés.

Les patients et les parents/tuteurs des patients atteints d'AJIs ou d'AJIp devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par ce médicament.

Réactivation virale

Des réactivations virales (par exemple virus de l'hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies prescrites dans le cadre d'une PR. Dans les essais cliniques avec tocilizumab, les patients présentant ou ayant un antécédent d'hépatite virale ont été exclus.

Complications de diverticulite

Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu fréquemment chez les patients traités par tocilizumab (voir rubrique Effets indésirables). Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'ulcération intestinale ou de diverticulite. Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée, par exemple une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal avec fièvre doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation afin d'identifier précocement une diverticulite, qui peut être associée à une perforation gastro-intestinale.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions graves d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, ont été rapportées en association avec tocilizumab (voir rubrique Effets indésirables). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire potentiellement d'évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité lors de précédents traitements par tocilizumab, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par corticoïdes et antihistaminiques. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction grave d'hypersensibilité apparaît, l'administration de tocilizumab doit être immédiatement arrêtée, un traitement adapté instauré, et le traitement par tocilizumab doit être définitivement arrêté.

Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique

Le traitement par tocilizumab, en particulier lorsqu'il est administré en association avec le MTX, peut être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions doivent être prises lorsqu'un traitement est envisagé chez des patients présentant une pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Hépatotoxicité

Des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment lors du traitement par tocilizumab (voir rubrique Effets indésirables). Une augmentation de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec tocilizumab. En fonction de l'état clinique, d'autres tests de la fonction hépatique, notamment la bilirubine, doivent être envisagés.

Des cas graves de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, y compris des cas d'insuffisance hépatique aiguë, d'hépatite et d'ictère, ont été observés avec tocilizumab (voir rubrique Effets indésirables). Ces lésions hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du traitement. Des cas d'insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation hépatique ont été rapportés. Les patients doivent être incités à consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes et des symptômes d'atteinte hépatique.

L'instauration d'un traitement doit être effectuée avec précaution chez les patients présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients présentant une augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n'est pas recommandé.

Chez les patients atteints de PR, d'ACG, d'AJIp et d'AJIs, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des transaminases, y compris les règles d'arrêt du traitement par tocilizumab, voir rubrique Posologie et mode d'administration. En cas d'augmentations des ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, le traitement doit être interrompu.

Anomalies hématologiques

Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (voir rubrique Effets indésirables). Le risque de neutropénie pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF.

Chez les patients qui n'ont pas déjà été traités par tocilizumab, l'instauration du traitement par tocilizumab n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10⁶/L. L'instauration d'un traitement doit être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes (< 100 000/μL). La poursuite du traitement n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles < 500 x 10⁶/L ou un nombre de plaquettes < 50 000/μL.

Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d'infections graves, bien qu'à ce jour il n'y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la survenue d'infections graves dans les essais cliniques menés avec tocilizumab.

Chez les patients atteints de PR et d'ACG, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à 8 semaines après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques habituelles. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de neutrophiles et de plaquettes, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Chez les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés au moment de la deuxième administration et par la suite, conformément aux bonnes pratiques cliniques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Paramètres lipidiques

Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par tocilizumab (voir rubrique Effets indésirables). Chez la majorité des patients, il n'a pas été observé d'augmentation des indices d'athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par hypolipémiant.

Chez tous les patients, l'évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée 4 à 8 semaines après le début du traitement. Les patients doivent être contrôlés conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des dyslipidémies.

Affections neurologiques

Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec tocilizumab est actuellement inconnu.

Affections malignes

Le risque de développement d'une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d'une affection maligne. Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l'incidence potentielle des affections malignes après une exposition au tocilizumab. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours.

Vaccinations

Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un traitement avec ce médicament, dans la mesure où la sécurité clinique n'a pas été établie. Dans un essai randomisé en ouvert, les patients adultes atteints de PR traités par tocilizumab et MTX ont présenté une réponse efficace et comparable à celle observée chez les patients sous MTX seul, au vaccin pneumococcique polyosidique 23-valent et au vaccin tétanique. Il est recommandé que tous les patients, particulièrement les patients pédiatriques ou âgés, soient à jour de leurs vaccinations conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un traitement. L'intervalle entre l'administration d'un vaccin vivant et le début du traitement doit respecter les recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments immunosuppresseurs.

Risque cardio-vasculaire

Les patients atteints de PR présentent un risque augmenté de troubles cardiovasculaires et les facteurs de risque (par exemple hypertension, hyperlipidémie) doivent être pris en charge dans le cadre des soins standard habituels.

Association avec les anti-TNF

Il n'y a aucune expérience sur l'utilisation de tocilizumab avec des anti-TNF ou d'autres traitements biologiques chez les patients atteints de PR. L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée avec d'autres agents biologiques.

Patients atteints d'ACG

Tocilizumab ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le traitement des rechutes aiguës car l'efficacité dans cette situation n'a pas été établie. Les corticoïdes doivent être administrés suivant un avis médical et selon les recommandations cliniques.

Patients atteints d'AJIs

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une complication grave mettant en jeu le pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d'AJIs. Dans les essais cliniques, le tocilizumab n'a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de SAM actif.

Excipients à effet notoire

Polysorbate 80 (E 433)

Chaque stylo prérempli de 162 mg contient 0,2 mg de polysorbate 80 (E433).

Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Les patients ayant déjà présenté une allergie aux polysorbates ne doivent pas prendre ce médicament.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après son arrêt.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de tocilizumab chez la femme enceinte. Un essai effectué chez l'animal a mis en évidence une augmentation du risque d'avortement spontané/de mortalité embryonnaire et fœtale à des doses élevées (voir rubrique Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Avtozma ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion de tocilizumab dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Avtozma en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité sous traitement par tocilizumab.

Tocilizumab a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, par exemple des sensations vertigineuses (voir rubrique Effets indésirables).

Les données disponibles sur le surdosage de tocilizumab sont limitées. Un cas de surdosage accidentel a été rapporté, au cours duquel un patient atteint de myélome multiple a reçu une dose unique de 40 mg/kg par voie intraveineuse. Aucune réaction indésirable n'a été observée.

Aucune réaction indésirable grave n'a été observée chez des volontaires sains ayant reçu des doses uniques allant jusqu'à 28 mg/kg, bien qu'une neutropénie limitant la dose ait été observée.

Les données non cliniques issues des essais conventionnels de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et de toxicité sur la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucun essai de cancérogénicité n'a été effectué car les anticorps monoclonaux IgG1 ne sont pas considérés comme ayant un potentiel cancérogène intrinsèque.

Les données non-cliniques disponibles ont montré un effet de l'IL-6 sur la progression maligne et sur la résistance à l'apoptose de différents types de cancers. Ces données ne suggèrent pas l'existence d'un risque pour l'apparition ou la progression d'un cancer sous traitement par tocilizumab. En outre, aucune lésion proliférative n'a été observée au cours d'un essai de toxicité chronique de 6 mois mené chez le singe cynomolgus ou chez la souris déficiente en IL-6.

Les données non-cliniques disponibles ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par tocilizumab. Aucun effet sur les organes endocriniens et du système reproducteur n'a été mis en évidence au cours d'un essai de toxicité chronique chez le singe cynomolgus, et les capacités de reproduction n'ont pas été affectées chez des souris déficientes en IL-6. Tocilizumab administré à des singes cynomolgus au cours des phases précoces de la gestation n'a entraîné aucun effet toxique direct ou indirect sur la grossesse et le développement embryonnaire et fœtal. Cependant, une légère augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et fœtale a été observée après une exposition systémique élevée (supérieure à 100 fois l'exposition chez l'homme) dans un groupe recevant une dose élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes contrôles ou recevant des doses plus faibles. Bien que l'IL-6 ne semble pas constituer une cytokine essentielle dans la croissance fœtale ou le contrôle immunologique de l'interface mère/fœtus, une relation entre cet effet et tocilizumab ne peut pas être exclue.

Le traitement par un analogue murin n'a pas entraîné de toxicité chez la souris juvénile. En particulier, aucune altération n'a été observée en termes de croissance du squelette, de fonction immunitaire et de maturation sexuelle.

Le profil de sécurité non clinique du tocilizumab chez le singe cynomolgus ne suggère pas de différence entre les voies d'administration intraveineuse et sous-cutanée.

En l'absence d'essais de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

4 ans

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Une fois sorti du réfrigérateur, le stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 3 semaines à une température ne dépassant pas 30 °C. Si nécessaire, le stylo prérempli peut être remis au réfrigérateur une fois au cours de ces 3 semaines et conservé au réfrigérateur jusqu'à sa date de péremption. Le stylo prérempli doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans ce délai de 3 semaines.

Conserver le stylo prérempli dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Avtozma est présenté en stylo prérempli à usage unique. Après avoir retiré le stylo prérempli du réfrigérateur, le stylo prérempli doit être amené à température ambiante (18 °C à 28 °C) en attendant 45 minutes avant d'injecter Avtozma. Le stylo prérempli ne doit pas être secoué. Après avoir enlevé le capuchon, l'injection doit être débutée dans les 3 minutes, afin d'éviter que le médicament ne se dessèche et ne bloque l'aiguille. Si le stylo prérempli n'est pas utilisé dans les 3 minutes suivant le retrait du capuchon, vous devez le jeter dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser un nouveau stylo prérempli.

Si, après avoir fait pression sur le protège-aiguille, l'indicateur orange ne bouge pas, vous devez jeter le stylo prérempli dans un conteneur pour objets pointus et tranchants. Ne pas essayer de réutiliser le stylo prérempli. Le stylo prérempli est verrouillé et l'aiguille est recouverte à l'intérieur du protège-aiguille lorsqu'une tentative de réutilisation est effectuée. Ne pas répéter l'injection avec un autre stylo prérempli. Contactez votre professionnel de santé pour obtenir de l'aide.

Ne pas utiliser ce médicament s'il est trouble ou contient des particules, s'il présente une couleur autre qu'incolore à jaune, ou si n'importe quelle partie du stylo prérempli semble être endommagée.

Des instructions complètes pour l'administration d'Avtozma en stylo prérempli sont fournies dans la notice.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.