SYNTHESE |
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie : Traitement antiviral du VIH : Inhibiteurs de protéase - Tipranavir : Antiviraux (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : INHIBITEURS DE PROTEASE (TIPRANAVIR)
| Substance | |
|---|---|
| tipranavir | |
Excipients :
macrogol, tocofersolan, eau purifiée, mono et diglycérides d'acide caprylique / caprique, sucralose, acide ascorbique
aromatisant : arôme beurre menthe, arôme beurre caramel
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : propylèneglycol
Présentation
APTIVUS 100 mg/ml S buv Fl/95ml
Cip : 3400939588384
Modalités de conservation : Avant ouverture : 15° < t < 25° durant 18 mois (Ne pas congeler, Ne pas conserver au réfrigérateur)
Après ouverture : durant 60 jours
Liste 1
Agréé aux Collectivités
Commercialisé
FORMES et PRÉSENTATIONS |
Solution buvable à 100 mg/ml (liquide visqueux, jaune clair) : Flacon de 95 ml muni d'un bouchon obturateur de sécurité + 1 seringue pour administration orale de 5 ml + 1 capuchon de seringue + 1 adaptateur flacon-seringue, boîte unitaire.
COMPOSITION |
| Capsule molle : | p capsule |
| Tipranavir (DCI) | 250 mg |
Excipients à effet notoire : chaque capsule molle contient 100,0 mg d'éthanol, 455,0 mg de ricinoléate de macrogolglycérol et 12,6 mg de sorbitol.
| Solution buvable : | p ml |
| Tipranavir (DCI) | 100 mg |
| DC | INDICATIONS |
Lors de l'instauration du traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et l'analyse des profils de mutations associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation d'Aptivus. Lors de l'initiation du traitement, les combinaisons de mutations pouvant avoir un impact négatif sur la réponse virologique au traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doivent être prises en compte (cf Pharmacodynamie).
| DC | POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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| DC | CONTRE-INDICATIONS |
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| DC | MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
Aptivus doit être administré avec le ritonavir à faible dose afin d'assurer son efficacité thérapeutique (cf Posologie et Mode d'administration). Une co-administration incorrecte du tipranavir et du ritonavir entraînerait des taux plasmatiques réduits du tipranavir, pouvant être insuffisants pour atteindre l'effet antiviral souhaité. Les patients devront être informés en conséquence.
Aptivus n'est pas un traitement curatif de l'infection par le VIH-1 ou du SIDA. Les patients recevant Aptivus ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH-1.
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
- Passage d'Aptivus capsules molles à Aptivus solution buvable :
- Aptivus capsules molles n'est pas interchangeable avec la solution buvable. En comparaison avec les capsules, l'exposition au tipranavir est plus importante lors de l'administration d'une même dose de solution buvable. De plus, la composition de la solution buvable est différente de celle des capsules, avec notamment une teneur élevée en vitamine E. Ces deux facteurs peuvent contribuer à l'augmentation du risque d'effets indésirables (type, fréquence, et/ou sévérité). Par conséquent, les patients ne doivent pas passer d'Aptivus capsules molles à Aptivus solution buvable (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).
- Passage d'Aptivus solution buvable à Aptivus capsules molles :
- Aptivus solution buvable n'est pas interchangeable avec Aptivus capsules molles. En comparaison avec la solution buvable l'exposition au tipranavir est plus faible lors de l'administration d'une même dose avec les capsules. Cependant, les enfants précédemment traités par Aptivus solution buvable et qui arrivent à l'âge de 12 ans, doivent passer à la forme capsule, en raison notamment du profil de sécurité plus favorable des capsules. Il est à noter que le passage de la forme solution buvable à la forme capsule d'Aptivus peut être associé à une diminution de l'exposition. Par conséquent, chez les patients passant d'Aptivus solution buvable à Aptivus capsules molles à l'âge de 12 ans, une étroite surveillance de la réponse virologique à leur traitement antiviral est recommandée (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).
- Maladie hépatique :
- Aptivus est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh classe B ou C). Les données actuellement disponibles sur l'utilisation d'Aptivus co-administré avec le ritonavir à faible dose, chez les patients co-infectés par l'hépatite-B ou C, sont limitées. Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique et traités par une association d'antirétroviraux ont un risque plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Aptivus devra être utilisé dans cette population de patients seulement si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel, et si celui-ci est associé à une surveillance clinique et biologique accrue. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomitant de l'hépatite-B ou C, se référer également aux résumés des caractéristiques des produits correspondant à ces médicaments.
- Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) doivent être étroitement suivis.
- Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, tel qu'une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique sous association médicamenteuse et doivent être suivis selon la pratique courante. Aptivus associé au ritonavir doit être arrêté en cas d'apparition de signes d'aggravation de la fonction hépatique chez les patients ayant une maladie hépatique préexistante.
- Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des cas d'hépatites cliniques et de décompensation hépatique, dont certains cas ont été fatals. Ces cas sont généralement survenus chez des patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie, prenant de façon concomitante de nombreux médicaments. Une attention particulière devra être portée lors de l'administration d'Aptivus à des patients présentant des anomalies des enzymes hépatiques ou avec des antécédents d'hépatite. Une surveillance accrue des taux d'ALAT/ASAT doit être envisagée chez ces patients.
- Un traitement par Aptivus ne devra pas être instauré chez les patients présentant des taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la limite supérieure à la normale (LSN) jusqu'à ce que le taux de base d'ASAT/ALAT soit stabilisé et ne dépasse pas 5 fois la LSN, à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque potentiel.
- Le traitement par Aptivus devra être arrêté chez les patients présentant une élévation des taux d'ASAT ou d'ALAT supérieure à 10 fois la LSN, ou développant des signes ou symptômes d'hépatite clinique au cours du traitement. Si une autre cause est identifiée (par exemple une hépatite virale aiguë A, B ou C, une atteinte de la vésicule biliaire, d'autres traitements), la réadministration d'Aptivus pourra être envisagée lorsque les taux d'ASAT/ALAT du patient seront retournés à leurs valeurs initiales.
- Surveillance hépatique :
- Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée avant l'instauration du traitement, après 2 semaines, 4 semaines, puis toutes les 4 semaines jusqu'à la 24e semaine de traitement, puis ensuite toutes les 8 à 12 semaines de traitement. Une surveillance accrue (c'est-à-dire avant l'initiation du traitement, toutes les 2 semaines durant les trois premiers mois, puis tous les mois jusqu'à la 48e semaine de traitement, puis ensuite toutes les 8 à 12 semaines de traitement) est nécessaire lors de l'administration d'Aptivus et du ritonavir à faible dose chez les patients présentant des taux d'ASAT et d'ALAT élevés, une insuffisance hépatique légère, une hépatite chronique B ou C ou toute autre atteinte hépatique sous-jacente.
- Patients naïfs de traitement antirétroviral :
- Au cours d'une étude conduite chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral, la dose de 500 mg de tipranavir associée à 200 mg de ritonavir deux fois par jour, par comparaison au lopinavir/ritonavir, a été associée à une augmentation de la survenue d'élévations significatives des transaminases (grades 3 et 4) sans avantage en termes d'efficacité (tendance à une plus faible efficacité). L'étude a été arrêtée prématurément après 60 semaines.
- Par conséquent, le tipranavir associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral (cf Posologie et Mode d'administration).
- Insuffisance rénale :
- La clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une augmentation des concentrations plasmatiques n'est pas attendue chez les insuffisants rénaux.
- Hémophilie :
- Des cas d'augmentation de saignements, tels que des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, l'administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire.
- Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de l'éventualité d'une augmentation des saignements.
- Saignements :
- Une tendance à un risque plus élevé de saignements a été observée chez les patients de RESIST recevant Aptivus associé au ritonavir ; le risque relatif à 24 semaines était de 1,98 (95 % IC = 1,03 ; 3,80). A 48 semaines, le risque relatif a diminué à 1,27 (95 % IC = 0,76 ; 2,12). Il n'y a eu aucun signe d'événements hémorragiques et aucune différence au niveau des paramètres de la coagulation entre les groupes de traitement. Un suivi approfondi est en cours sur la pertinence de ces données.
- Des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales ont été rapportées chez des patients recevant Aptivus ; parmi ces patients, nombreux étaient ceux ayant des antécédents médicaux ou recevant simultanément d'autres traitements pouvant être à l'origine de l'HIC ou pouvant y avoir contribué. Cependant, dans certains cas, le rôle d'Aptivus ne peut être exclu. Aucune anomalie hématologique ou des paramètres de la coagulation n'a été observée en général chez les patients traités par Aptivus, ni avant la survenue d'une HIC. Par conséquent, la surveillance, en routine, des paramètres de la coagulation, n'est actuellement pas indiquée chez les patients sous Aptivus.
- Un risque accru d'HIC a déjà été observé chez des patients à un stade avancé de l'infection par le VIH-1/SIDA, patients comparables à ceux traités par Aptivus dans ces essais cliniques.
- Au cours d'études in vitro, il a été observé que le tipranavir inhibait l'agrégation des plaquettes humaines à des concentrations comparables à l'exposition observée chez des patients recevant Aptivus associé au ritonavir.
- Chez le rat, la co-administration de vitamine E a augmenté les effets hémorragiques du tipranavir (cf Sécurité préclinique).
- Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de saignement en raison d'un traumatisme, d'une chirurgie ou d'antécédents médicaux autres, ou chez ceux recevant des traitements connus pour augmenter le risque de saignement tels que les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants, ou chez ceux qui prennent de la vitamine E.
- Capsule : en se basant sur les valeurs limites d'exposition disponibles d'après les essais cliniques, il est recommandé de ne pas co-administrer chez des patients une dose de vitamine E journalière supérieure à 1200 UI.
- Solution buvable : les patients prenant Aptivus solution buvable ne doivent prendre aucun supplément en vitamine E.
- Poids corporel et paramètres métaboliques :
- Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Une augmentation plus importante des lipides sanguins a été observée avec le tipranavir/ritonavir par rapport aux comparateurs (autres inhibiteurs de protéase) dans les essais cliniques. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
- Syndrome de restauration immunitaire :
- Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus de l'herpès et du zona a été observée au cours d'études cliniques avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose.
- Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
- Atteintes cutanées :
- Des éruptions cutanées légères à modérées telles que des éruptions urticariennes, des éruptions maculo-papuleuses et une photosensibilité ont été rapportées chez des patients recevant Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose. Au cours des études de phase III à 48 semaines, des éruptions cutanées de types variés ont été observées chez 15,5 % des hommes et 20,5 % des femmes recevant Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose. De plus, dans une étude d'interaction conduite chez des volontaires sains de sexe féminin, recevant une dose unique d'éthinylestradiol puis d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, 33 % des sujets ont développé une éruption cutanée. Des éruptions cutanées accompagnées d'une douleur articulaire ou d'une raideur, d'une constriction de la gorge ou d'un prurit généralisé ont été rapportées à la fois chez les hommes et chez les femmes recevant Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose.
- Dans l'étude clinique pédiatrique, la fréquence des éruptions cutanées (de tous grades et de toutes causes), au cours des 48 semaines de traitement a été plus élevée que chez les patients adultes.
- Ostéonécrose :
- L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
- Interactions :
- Le profil d'interaction du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe. Les mécanismes potentiels et avérés contribuant au profil d'interaction du tipranavir sont décrits, cf Interactions.
- Abacavir et zidovudine :
- L'utilisation concomitante de la zidovudine ou de l'abacavir avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Par conséquent, l'utilisation concomitante de la zidovudine ou de l'abacavir avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n'est pas recommandée, à moins qu'il n'existe pas d'autres INTI disponibles et adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient (cf Interactions).
- Inhibiteurs de protéase :
- L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, avec les inhibiteurs de protéase tels que l'amprénavir, le lopinavir ou le saquinavir (chacun co-administré avec le ritonavir à faible dose) dans le cadre d'une association de deux inhibiteurs de protéase boostés, entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de protéase. Une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atazanavir et une augmentation importante des concentrations de tipranavir et de ritonavir ont été observées lorsque Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, était associé avec l'atazanavir (cf Interactions). Aucune donnée n'est actuellement disponible sur les interactions du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose et les inhibiteurs de protéase autres que ceux listés ci-dessus. Par conséquent, la co-administration de tipranavir avec le ritonavir à faible dose et les inhibiteurs de protéase n'est pas recommandée.
- Contraceptifs oraux et estrogènes :
- Étant donné la diminution des taux plasmatiques d'éthinylestradiol, l'administration d'Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, n'est pas recommandée. D'autres méthodes de contraception alternatives ou complémentaires doivent être utilisées lorsque des contraceptifs oraux à base d'estrogène sont co-administrés avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose (cf Interactions). Les patientes utilisant des estrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être cliniquement suivies en cas d'insuffisance estrogénique. Les femmes utilisant des estrogènes peuvent présenter un risque accru d'éruption cutanée non grave.
- Anticonvulsivants :
- Une attention particulière devra être portée en cas de prescription de carbamazépine, de phénobarbital et de phénytoïne. La diminution des concentrations plasmatiques du tipranavir chez les patients prenant ces médicaments de façon concomitante peut entraîner une diminution de l'efficacité d'Aptivus (cf Interactions).
- Halofantrine, luméfantrine :
- L'administration d'halofantrine et de luméfantrine n'est pas recommandée avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, étant donné leur profil métabolique et le risque inhérent d'apparition de torsades de pointes (cf Interactions).
- Disulfirame/métronidazole :
- Les capsules molles d'Aptivus contiennent de l'alcool (7 % d'éthanol, soit 100 mg par capsule ou 200 mg par dose), qui peut induire des réactions de type antabuse en cas d'administration concomitante avec le disulfirame ou d'autres médicaments à effet antabuse (par exemple, métronidazole).
- Fluticasone :
- L'utilisation concomitante de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose et la fluticasone ou les autres glucocorticoïdes qui sont métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu du traitement ne l'emporte sur le risque d'effet systémique des corticostéroïdes tels que le syndrome de Cushing et l'inhibition de la fonction surrénalienne (cf Interactions).
- Atorvastatine :
- Le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, augmente les concentrations plasmatiques d'atorvastatine (cf Interactions). Cette association n'est pas recommandée. L'utilisation d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, tels que la pravastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine, doit être envisagée (cf Interactions). Cependant, si l'atorvastatine est spécifiquement requise pour la prise en charge thérapeutique du patient, elle doit être initiée à la plus faible dose et une surveillance attentive est nécessaire.
- Oméprazole et autres inhibiteurs de la pompe à protons :
- L'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir avec l'oméprazole, l'ésoméprazole ou un autre inhibiteur de la pompe à protons n'est pas recommandée (cf Interactions).
- Colchicine :
- Chez les patients dont la fonction rénale et la fonction hépatique sont normales, une diminution de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée lors de la co-administration avec Aptivus/ritonavir (cf Interactions).
- Salmétérol :
- L'utilisation concomitante de salmétérol et d'Aptivus co-administré avec le ritonavir à faible dose n'est pas recommandée (cf Interactions).
- Bosentan :
- Compte tenu de la forte hépatotoxicité du bosentan et de l'augmentation potentielle de la toxicité hépatique associée à Aptivus co-administré avec le ritonavir à faible dose, cette association n'est pas recommandée.
- Mises en garde concernant certains excipients (Aptivus capsules molles) :
- Aptivus contient du ricinoléate de macrogolglycérol, qui peut entraîner des troubles gastriques et des diarrhées.
- Ce médicament contient 100 mg d'alcool (éthanol) par capsule. La quantité dans 250 mg de ce médicament (c.-à-d. une capsule) équivaut à moins de 3 ml de bière ou 1 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.
| DC | INTERACTIONS |
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| DC | FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Il existe une interaction médicamenteuse entre le tipranavir et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée doit être utilisée pendant le traitement (cf Interactions).
Grossesse :
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du tipranavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le tipranavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.
Allaitement :
Conformément aux recommandations déconseillant aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leurs nourrissons quelles que soient les circonstances et afin d'éviter tout risque de transmission postnatale du VIH, les mères doivent arrêter l'allaitement lors d'un traitement par Aptivus.
Fertilité; :Il n'existe pas de données cliniques disponibles sur la fécondité pour le tipranavir. Des études précliniques menées avec le tipranavir n'ont montré aucun effet indésirable sur la fécondité (cf Sécurité préclinique)
| DC | CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
| DC | EFFETS INDÉSIRABLES |
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| DC | SURDOSAGE |
L'expérience de surdosage chez l'homme avec le tipranavir est très limitée. Aucun signe ou symptôme spécifique de surdosage n'est connu. D'une manière générale, le surdosage pourrait se traduire par une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables.
Il n'y a pas d'antidote connu au tipranavir en cas de surdosage. Le traitement du surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, l'élimination du tipranavir non absorbé doit être obtenue par vomissement ou lavage gastrique. L'administration de charbon activé peut également être utilisée afin d'aider à l'élimination de la substance non absorbée. Le tipranavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de ce médicament.
| PP | PHARMACODYNAMIE |
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| PP | PHARMACOCINÉTIQUE |
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| PP | SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE |
- Les études de toxicité chez l'animal ont été conduites avec le tipranavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir (3,75:1, m/m) chez le rat et le chien. Les études portant sur l'association du tipranavir et du ritonavir n'ont pas révélé d'effets toxiques supplémentaires comparativement à ceux observés dans les études avec le tipranavir seul.
- Chez toutes les espèces étudiées, les effets prédominants de l'administration répétée de tipranavir concernaient le système gastro-intestinal (vomissements, selles molles, diarrhées) et le foie (hypertrophie). Les effets étaient réversibles à l'arrêt du traitement. Les autres modifications observées ont été des hémorragies chez le rat à fortes doses (effet spécifique aux rongeurs). Les hémorragies observées chez le rat ont été associées à une prolongation du temps de prothrombine (TP) et du temps de céphaline activée (TCA) et à une diminution de certains facteurs vitamine K dépendants. La co-administration chez le rat de tipranavir avec de la vitamine E sous forme de TPGS (succinate d'alphatocophérol de polyéthylène glycol 1000) à des doses de 2322 UI/m2 et au-delà a entraîné une augmentation significative des modifications des paramètres de la coagulation, des évènements hémorragiques et des cas mortels. Il n'a pas été observé d'effet sur les paramètres de la coagulation lors d'études précliniques chez le chien. La co-administration de tipranavir et de vitamine E n'a pas été étudiée chez le chien.
- La majorité de ces effets dans les études de toxicité à doses répétées est apparue à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou même inférieurs à ceux observés chez l'homme, à la dose recommandée en clinique.
- Au cours d'études in vitro, il a été montré que le tipranavir inhibait l'agrégation des plaquettes dans un modèle cellulaire in vitro utilisant des plaquettes humaines (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) ainsi que la fixation du thromboxane A2, à des concentrations comparables à celles observées chez des patients recevant Aptivus associé au ritonavir. Les conséquences cliniques de ces résultats ne sont pas connues.
- Dans une étude menée chez le rat avec le tipranavir à des niveaux d'exposition systémiques (ASC) équivalents à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée en clinique, aucun effet indésirable sur la reproduction ou la fertilité n'a été observé. A des doses produisant chez la femelle des taux d'exposition systémique similaires ou inférieurs à ceux obtenus chez l'homme, à la dose recommandée en clinique, le tipranavir n'a pas entraîné d'effet tératogène. Chez le rat, à des niveaux d'exposition à tipranavir équivalents à 0,8 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée en clinique, une toxicité fœtale (diminution de l'ossification du sternum et du poids corporel) a été observée. Dans les études de développement pré et postnatales chez le rat menées avec le tipranavir, une inhibition de la croissance de la portée a été observée à des doses maternelles toxiques équivalentes à environ 0,8 fois l'exposition chez l'homme.
- Des études de carcinogenèse menées avec le tipranavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique pour ces espèces, considéré comme sans pertinence clinique. Le tipranavir n'a pas présenté de signes de toxicité génétique dans la batterie de tests in vitro et in vivo.
- Solution buvable :
- Une impureté de dégradation (5-trifluoro-2-méthylpyridinol, 5-TFMP) peut être présente dans la solution buvable d'Aptivus. Du 5-TFMP hautement purifié a été soumis au test d'Ames de mutation bactérienne inverse in vitro, et les résultats obtenus étaient positifs. Le 5-TFMP est dès lors considéré comme un mutagène au potentiel carcinogène inconnu. Compte tenu de la durée limitée de traitement prévue avec la solution buvable, la pertinence clinique est incertaine.
| DP | MODALITÉS DE CONSERVATION |
- Durée de conservation de la capsule :
- 3 ans.
- A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
- Conservation en cours d'utilisation : 60 jours (à une température ne dépassant pas 25 °C) après la première ouverture du flacon. Il est conseillé au patient d'inscrire la date d'ouverture du flacon sur l'étiquette et/ou sur l'emballage.
- Durée de conservation de la solution buvable :
- 18 mois.
- À conserver entre 15 °C et 25 °C. Ne pas réfrigérer, ne pas congeler.
- Conservation en cours d'utilisation : 60 jours après la première ouverture du flacon. Il est conseillé au patient d'inscrire la date d'ouverture du flacon sur l'étiquette et/ou sur l'emballage.
| DP | MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
- Capsules :
- Pas d'exigences particulières.
- Solution buvable :
- Avant de prendre Aptivus, il convient de vérifier que la solution buvable est limpide et de déterminer si des cristaux ou d'autres particules sont visibles au fond du flacon. Une petite quantité de cristaux peut être observée dans le flacon n'affectant pas l'activité thérapeutique ni la sécurité d'emploi du produit. Lorsque des cristaux sont visibles, ils forment généralement une couche fine comme du papier recouvrant le fond du flacon, lorsque celui-ci est stocké en position verticale. L'administration à l'aide du matériel de mesure reste précise même lorsque des cristaux sont présents. Si les cristaux forment plus qu'une fine couche au fond du flacon ou en cas d'incertitude sur la quantité de cristaux visibles, le flacon doit être renvoyé et remplacé le plus tôt possible. Les patients doivent continuer à prendre les doses habituelles de la solution buvable jusqu'à ce que le flacon soit échangé. Les patients doivent être avertis qu'il faut observer attentivement le flacon afin de détecter la présence éventuelle de cristaux.
- La dose exacte doit être mesurée à l'aide de la seringue de mesure et de l'adaptateur fournis, de la manière suivante :
- Ouvrir le flacon en appuyant sur le capuchon et en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
- Prendre la seringue pour administration orale, retirer le capuchon qui recouvre son extrémité (le capuchon n'est pas attaché si la seringue pour administration orale est utilisée pour la première fois), puis insérer la seringue pour administration orale dans l'adaptateur situé dans le col du flacon. Vérifier que la seringue pour administration orale est fermement insérée.
- Renverser le flacon tête en bas, puis prélever doucement la quantité nécessaire d'Aptivus solution buvable.
- Administrer Aptivus solution buvable immédiatement. Le volume maximum pouvant être prélevé en une seule fois est de 5 ml (équivalent à 500 mg de tipranavir), c'est-à-dire la dose maximale pour un enfant ayant une surface corporelle > 1,33 m2.
- Après avoir utilisé la seringue pour administration orale, remettre son capuchon en place.
- Ouvrir le flacon en appuyant sur le capuchon et en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
- Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
| Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint. | |
| AMM | EU/1/05/315/001 ; CIP 3400936925243 (RCP rév 09.07.2020) caps. |
| EU/1/05/315/002 ; CIP 3400939588384 (2009, RCP rév 09.07.2020) sol buv. | |
| Prix : | 807,17 euros (120 capsules). |
| Remb Séc soc à 100 %. Collect. | |
| Solution buvable : Collect. | |
| Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD : | UCD 3400892805962 (capsule) : 5,923 euros. |
| UCD 3400893392959 (solution buvable) : 225,070 euros. | |
| Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. | |
Titulaire de l'AMM : Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim-am-Rhein. Allemagne.
