ANAFRANIL 10 mg cp enr

Comprimé enrobé.
Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.

Pour un comprimé enrobé :

Chlorhydrate de clomipramine : 10,00 mg

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé enrobé contient 33,25 mg de lactose et 28,23 mg de saccharose.

• Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
• Troubles obsessionnels compulsifs.
• Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie.
• Certains états dépressifs apparaissant lors des schizophrénies, en association avec un traitement neuroleptique.
• Traitement de l'énurésie nocturne chez l'enfant âgé de 6 ans et plus, uniquement après l'exclusion de toute pathologie organique, notamment un spina bifida et les troubles associés, et en l'absence de réponse à tous les autres traitements pharmacologiques et non pharmacologiques, y compris les antispasmodiques et les produits apparentés à la vasopressine. Ce médicament ne doit être prescrit que par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'énurésie persistante.
• Douleurs neuropathiques de l'adulte.

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier une diminution de la posologie ou un traitement symptomatique à court terme.

Choc anaphylactique

Des cas isolés de choc anaphylactique ont été rapportés. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration d'ANAFRANIL.

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels ANAFRANIL est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Autres effets psychiatriques

Certains patients atteints de trouble panique ressentent une anxiété plus marquée au début du traitement par ANAFRANIL. Cette augmentation paradoxale initiale de l'anxiété est plus prononcée au cours des premiers jours de traitement et disparaît généralement dans les deux semaines.

Une réactivation de la psychose a parfois été observée chez des patients atteints de schizophrénie recevant des antidépresseurs tricycliques.

Des épisodes hypomaniaques ou maniaques ont été observés lors de traitement par antidépresseurs tricycliques. En cas de virage maniaque franc, le traitement par la clomipramine sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit. Après la disparition de ces épisodes, le traitement à faible dose d'ANAFRANIL peut être repris si nécessaire.

Troubles cardiaques et vasculaires

ANAFRANIL doit être administré avec une prudence particulière chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, en particulier ceux souffrant d'insuffisance cardiovasculaire, de troubles de la conduction (par exemple, blocs auriculo-ventriculaires de grades I à III) ou d'arythmies.

La surveillance de la fonction cardiaque et de l'ECG est indiquée chez ces patients.

Comme les autres antidépresseurs tricycliques, la clomipramine peut prolonger l'intervalle QTc et être associée à un risque de torsades de pointes. Ce risque est faible aux doses thérapeutiques mais augmente avec l'administration concomitante de substances qui peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de clomipramine, comme lors d'une co-médication avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Par conséquent, l'administration concomitante de médicaments pouvant provoquer une accumulation de clomipramine doit être évitée. De même, l'administration concomitante de médicaments pouvant prolonger l'intervalle QTc doit être évitée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions).

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie sont des facteurs de risque connus d'allongement du QTc et de torsades de pointes et doivent être corrigées avant de commencer le traitement par ANAFRANIL (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions). La prudence est également recommandée chez les patients atteints de bradycardie.

Il est conseillé de contrôler la pression artérielle avant de commencer le traitement par ANAFRANIL car les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou de troubles de la circulation sanguine risquent de présenter une baisse de la pression artérielle.

L'ANAFRANIL ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'un syndrome congénital d'allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Contre-indications).

Syndrome sérotoninergique

Un syndrome sérotoninergique est causé par un excès de sérotonine et peut apparaître quand des antidépresseurs tricycliques comme la clomipramine sont pris simultanément avec d'autres substances actives sérotoninergiques (voir rubrique Interactions). Il peut être fatal et inclut des symptômes d'ordre moteur (hyperréflexie, myoclonie, tremblements, rigidité, hyperactivité), végétatif (hyperthermie, tachycardie, modifications de la pression artérielle, frissons, diarrhées, sueurs, éventuellement coma) et psychique (agitation, confusion, hypomanie). Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome. En cas de survenue d'un syndrome sérotoninergique, le traitement par clomipramine doit être immédiatement arrêté.

Convulsions

Les antidépresseurs tricycliques sont connus pour abaisser le seuil épileptogène, de ce fait, ANAFRANIL doit être utilisé avec précaution (surveillance clinique et électrique renforcée) chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie ou présentant des facteurs de risque de convulsions, tels que des lésions cérébrales d'étiologies variées, une utilisation concomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique Interactions), le sevrage alcoolique ou médicamenteux (médicaments ayant des propriétés anticonvulsivantes comme les benzodiazépines). Le risque de crises convulsives étant dose-dépendant, la posologie maximale recommandée d'ANAFRANIL ne doit pas être dépassée. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement.

Effets anticholinergiques

En raison de ses propriétés anticholinergiques, ANAFRANIL doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'augmentation de la pression intraoculaire, de glaucome à angle fermé, de rétention urinaire (par exemple, maladies de la prostate) ou de constipation chronique.

La diminution du larmoiement et l'accumulation de sécrétions mucoïdes dues aux propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques peuvent endommager l'épithélium cornéen chez les patients porteurs de lentilles de contact.

Ce médicament devra être utilisé avec prudence chez le sujet âgé (voir sous-rubrique relative aux personnes âgées).

Personnes âgées (65 ans et plus)

La clomipramine doit être utilisée avec prudence chez les sujets âgés présentant :

• • une sensibilité accrue à l'hypotension orthostatique et à la sédation,
  • une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),
  • une éventuelle hypertrophie prostatique.

La surveillance de la fonction cardiaque et de l'ECG est indiquée chez les patients âgés.

La clomipramine doit être utilisée avec prudence chez les patients âgés.

Populations particulières

• Il convient de faire preuve d'une prudence particulière lors de l'utilisation d'antidépresseurs tricycliques comme la clomipramine chez des patients atteints de tumeurs de la médullosurrénale (par exemple phéochromocytome, neuroblastome), chez lesquels ils peuvent provoquer des crises hypertensives.
• La prudence est recommandée chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits. Un bilan cardiovasculaire initial complet, incluant un ECG, est recommandé.
• Il convient d'être prudent chez les patients souffrant d'hyperthyroïdie ou recevant des hormones thyroïdiennes, en raison de la possibilité de majoration des effets indésirables cardiaques.
• Une attention particulière doit être portée chez les patients souffrant d'insuffisances hépatiques et rénales, en raison du risque de surdosage (voir rubrique Pharmacocinétique). Une surveillance périodique des taux d'enzymes hépatiques et de la fonction rénale est recommandée.

Population pédiatrique

L'utilisation d'ANAFRANIL est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans le traitement de la dépression, de la prévention des attaques de panique et le traitement des douleurs neuropathiques car la sécurité et l'efficacité de la clomipramine n'ont pas été démontrées dans ce groupe d'âge (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

De plus, des études cliniques menées chez des enfants et des adolescents traités par antidépresseurs ont montré une fréquence supérieure des comportements de type suicidaire (tentative de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et de colère) par rapport à ceux traités par placebo. Ce risque ne peut être exclu pour la clomipramine. En outre, les données de tolérance à long terme chez les enfants et les adolescents en ce qui concerne la croissance, la maturation sexuelle et le développement cognitif, émotionnel et comportemental ne sont pas disponibles.

Taux de globules blancs

Des cas isolés de modifications de la numération des globules blancs, incluant une agranulocytose, ont été signalés avec ANAFRANIL. Des numérations sanguines régulières et une surveillance des symptômes tels que fièvre et maux de gorge sont nécessaires, en particulier pendant les premiers mois de traitement et en cas de traitement prolongé.

Anesthésie

Avant une anesthésie générale ou locale, l'anesthésiste doit être informé que le patient a reçu ANAFRANIL (voir rubrique Interactions) car l'utilisation concomitante d'anesthésique et d'antidépresseur tricyclique peut augmenter le risque d'arythmies et d'hypotension et les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser les effets des anesthésiques généraux (voir rubrique Interactions).

Arrêt du traitement

De rares cas de syndrome de sevrage (avec l'apparition d'effets indésirables tels que céphalées, nausées, anxiété, troubles du sommeil, etc. Voir rubrique Effets indésirables) ayant été observés à l'arrêt du traitement, il est recommandé de réduire progressivement les doses et de surveiller tout particulièrement le patient durant cette période.

ANAFRANIL est associé à une vision trouble et à d'autres troubles nerveux et psychiatriques tels que somnolence, trouble de l'attention, confusion, désorientation, aggravation de la dépression, délire, etc (voir rubrique Effets indésirables). ANAFRANIL a une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients recevant ANAFRANIL doivent être informés que cela peut entraîner une somnolence, un trouble de l'attention, une confusion, une désorientation, une aggravation de la dépression et un délire. Si ces symptômes surviennent, les patients ne doivent pas conduire, utiliser de machines ou effectuer d'autres tâches qui nécessitent de la vigilance. Une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peut être envisagé. Les patients doivent être informés que l'alcool et d'autres médicaments sédatifs peuvent potentialiser ces effets (voir rubriques Interactions, Conduite et utilisation de machines et Effets indésirables).

Caries dentaires

Une augmentation des caries dentaires a été rapportée lors d'un traitement à long terme avec des antidépresseurs tricycliques. Des examens dentaires réguliers sont donc recommandés en cas de traitement au long cours.

Lactose et saccharose

En raison de la présence de lactose, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

En raison de la présence de saccharose, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose et du galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

Les études de toxicité chez l'animal ont mis en évidence un effet embryo-létal et une diminution du poids des fœtus chez la souris et le rat (voir rubrique Sécurité préclinique).

Les données disponibles sur l'utilisation d'ANAFRANIL chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour évaluer le risque de malformation.

Chez les nouveau-nés, de mères traitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

• troubles neurologiques (léthargie, hypotonie, irritabilité, hyperexcitabilité, trémulations, myoclonies voire exceptionnellement convulsions) ;
• troubles respiratoires (polypnées, cyanose, dyspnée, voire exceptionnellement détresse respiratoire) ;
• troubles vasculaires (hypotension ou hypertension) ;
• troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, coliques, retard à l'émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, l'utilisation de clomipramine est possible quel que soit le terme de la grossesse. Néanmoins, une surveillance du nouveau-né est recommandée et tiendra compte des effets précédemment décrits.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible (correspondant à une valeur inférieure à 5 % de la dose maternelle) ; néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant la durée du traitement.

Fertilité

La clomipramine ne semble pas avoir d'effet significatif sur la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

ANAFRANIL a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients traités par ANAFRANIL doivent être avertis du risque de survenue d'effets indésirables tels que somnolence, vision trouble, vertiges, et autres symptômes nerveux centraux et psychiatriques (voir rubrique Effets indésirables). En présence de tels effets, les patients ne doivent pas conduire, utiliser de machines ou réaliser des tâches dangereuses nécessitant d'être vigilant. Les patients doivent également être avertis que l'alcool ou d'autres drogues peuvent potentialiser ces effets indésirables (voir rubrique Interactions).

Les manifestations d'un surdosage en clomipramine sont semblables à celles rapportées avec les autres antidépresseurs tricycliques. Des anomalies cardiaques et des troubles neurologiques représentent les principales complications. Chez l'enfant, l'ingestion accidentelle doit être considérée comme sérieuse et potentiellement fatale, quelle que soit la dose ingérée.

Signes et Symptômes

Ils apparaissent généralement dans les 4 heures après l'ingestion pour atteindre une sévérité maximale après 24 heures. En raison de l'absorption retardée du médicament (due à un effet anticholinergique), de sa longue demi-vie et d'un cycle entérohépatique, le patient peut être en danger pendant 4 à 6 jours.

Les symptômes suivants sont possibles :

• Système nerveux central : somnolence, stupeur, coma, ataxie, incapacité à rester immobile, agitation, hyperréflexie, rigidité musculaire et choréoathétose, convulsions. Des symptômes en rapport avec un syndrome sérotoninergique (hyperpyrexie, myoclonies, délire et coma) peuvent également être observés.
• Système cardiovasculaire : hypotension, tachycardie, allongement du QT et troubles du rythme incluant torsades de pointes, troubles de la conduction, état de choc, insuffisance cardiaque et, dans de très rares cas, arrêt cardiaque.
• Dépression respiratoire, cyanose, vomissement, fièvre, mydriase, sueurs et oligurie ou anurie peuvent survenir.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique, et le traitement est essentiellement symptomatique. Toute personne suspecte de surdosage en clomipramine (en particulier s'il s'agit d'un enfant), doit être hospitalisée et maintenue sous surveillance médicale stricte pendant au moins 72 heures.

Si le patient est conscient, pratiquer un lavage gastrique ou induire des vomissements dès que possible. Si le patient est inconscient, assurer la liberté des voies aériennes grâce à une sonde endotrachéale à ballonnet avant de commencer le lavage, et ne pas provoquer de vomissements. Ces mesures sont recommandées dans les 12 heures voire plus suivant le surdosage, car l'effet anticholinergique peut retarder la vidange gastrique. L'administration de charbon activé peut aider à réduire l'absorption.

Le traitement symptomatique fait appel à des soins médicaux intensifs, comportant une surveillance continue de la fonction cardiaque, des gaz du sang et des électrolytes, et si nécessaire des mesures d'urgence comme un traitement anticonvulsivant, une réanimation respiratoire ou cardiaque. L'administration de physostigmine est déconseillée, car elle peut provoquer une bradycardie sévère, une asystolie et des convulsions. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale sont inefficaces en raison des faibles concentrations plasmatiques de clomipramine.

Les données de sécurité préclinique n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme. Ces données proviennent de la recherche conventionnelle en pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, génotoxicité, potentiel cancérigène.

Toxicité à doses répétées

Une phospholipidose et des modifications testiculaires considérées comme étant secondaires à la phospholipidose, communément associées aux composés tricycliques, ont été observées chez le rat avec le chlorhydrate de clomipramine à des doses supérieures à dix fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (DMRH) en mg/kg, et 1,5 fois supérieures à la DMRH en mg/m². La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans les études de reproduction, aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez des rats ayant reçu des doses orales allant jusqu'à 24 mg/kg, à savoir 6 fois la DMRH en mg/kg et à peu près une dose égale à la DMRH en mg/m².

Aucun effet tératogène n'a été observé durant des études effectuées chez des souris et des rats à des doses orales allant jusqu'à 100 mg/kg, à savoir 24 fois la DMRH en mg/kg et 4 fois (rats) et 2 fois (souris) la DMRH en mg/m².

Des effets embryotoxiques (par exemple une augmentation de l'embryolétalité et un retard de croissance) ont été rapportés à 100 mg/kg chez la souris et à partir de 25 mg/kg chez le rat.

Mutagénicité

Des tests de mutagénicité in vitro et in vivo ont été effectués et n'ont révélé aucun potentiel mutagène du chlorhydrate de clomipramine.

Cancérogénicité

L'administration de chlorhydrate de clomipramine à des souris et des rats pendant 104 semaines n'a pas montré de signes de cancérogénicité à des doses correspondant à 16 à 20 fois la DMRH orale estimée de 5 mg/kg.

La substance est hygroscopique et sensible à l'oxydation. A l'air, en milieu humide et acide, des produits de dégradation peuvent apparaître. Toutefois, aucune modification significative n'a été observée après conservation à température ambiante

5 ans.

Ce médicament ne nécessite aucune condition de conservation particulière.

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I