AMVUTTRA 25 mg, solution injectable en seringue préremplie

Solution injectable (injection) (limpide, incolore à jaune ; pH d'environ 7 ; osmolalité 210 à 390 mOsm/kg).
Seringue préremplie à usage unique, avec une aiguille de 29 gauge dotée d'un protège-aiguille. Boîte de 1.

Chaque seringue préremplie contient du vutrisiran sodique correspondant à 25 mg de vutrisiran dans 0,5 mL de solution.

Amvuttra est indiqué dans le traitement de l'amylose héréditaire à transthyrétine, chez les patients adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2 (hATTR-PN).

Amvuttra est indiqué dans le traitement de l'amylose à transthyrétine de type sauvage ou héréditaire, chez les patients adultes atteints de cardiomyopathie (ATTR-CM).

Carence en vitamine A

En réduisant le taux de la protéine transthyrétine (TTR) sérique, le traitement par Amvuttra entraîne une diminution des taux sériques de vitamine A (rétinol) (voir rubrique Pharmacodynamie). Les taux sériques de vitamine A inférieurs à la limite inférieure de la normale doivent être corrigés et tout symptôme ou signe oculaire dû à une carence en vitamine A doit être évalué avant l'instauration du traitement par Amvuttra.

Les patients traités par Amvuttra doivent prendre une supplémentation orale quotidienne de vitamine A d'environ 2 500 UI à 3 000 UI maximum, afin de réduire le risque potentiel de symptômes oculaires dus à une carence en vitamine A. Une consultation ophtalmologique est recommandée chez les patients présentant des symptômes oculaires pouvant indiquer une carence en vitamine A, notamment une vision nocturne réduite ou une cécité nocturne, une sécheresse oculaire persistante, une inflammation oculaire, une inflammation ou une ulcération de la cornée, un épaississement ou une perforation de la cornée.

Au cours des 60 premiers jours de la grossesse, des taux de vitamine A trop élevés ou trop faibles peuvent être associés à un risque accru de malformation fœtale. Par conséquent, toute grossesse doit être exclue avant l'instauration d'un traitement par Amvuttra et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement). Si une femme planifie une grossesse, Amvuttra et la supplémentation en vitamine A doivent être interrompus et les taux sériques de vitamine A doivent être surveillés et revenus à la normale avant la tentative de conception. Les taux sériques de vitamine A peuvent rester faibles pendant plus de 12 mois après la dernière dose d'Amvuttra.

En cas de grossesse non planifiée, le traitement par Amvuttra doit être interrompu (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement). Aucune recommandation ne peut être donnée concernant la poursuite ou l'interruption de la supplémentation en vitamine A au cours du premier trimestre d'une grossesse non planifiée. Si la supplémentation en vitamine A est poursuivie, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 3 000 UI par jour, en raison du manque de données justifiant des doses plus élevées. Par la suite, une supplémentation en vitamine A de 2 500 UI à 3 000 UI par jour devra être reprise aux deuxième et troisième trimestres si les taux sériques de vitamine A ne sont pas encore revenus à la normale, en raison du risque accru de carence en vitamine A au troisième trimestre.

On ignore si la supplémentation en vitamine A pendant la grossesse sera suffisante pour prévenir le déficit en vitamine A si la femme enceinte continue de recevoir Amvuttra. Cependant, il n'est pas attendu que l'augmentation de la supplémentation en vitamine A à plus de 3 000 UI par jour pendant la grossesse permette le rétablissement d'un taux plasmatique normal de rétinol en raison du mécanisme d'action d'Amvuttra. Une telle supplémentation peut être dangereuse pour la mère et le fœtus.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer

Le traitement par Amvuttra diminue les taux sériques de vitamine A. Des taux de vitamine A trop élevés ou trop faibles peuvent être associés à une augmentation du risque de malformation fœtale. Par conséquent, toute grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Si une femme envisage une grossesse, Amvuttra et la supplémentation en vitamine A doivent être interrompus et les taux sériques de vitamine A doivent être contrôlés et revenus à la normale avant la tentative de conception (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les taux sériques de vitamine A peuvent rester faibles pendant plus de 12 mois après la dernière dose du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Amvuttra chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). En raison du risque de tératogénicité dû à des taux de vitamine A non équilibrés, Amvuttra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Par mesure de précaution, les taux de vitamine A (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et d'hormone thyréostimulante ou thyréostimuline (TSH) doivent être mesurés au début de la grossesse. Une surveillance étroite du fœtus doit être effectuée en cas de grossesse non planifiée, en particulier durant le premier trimestre.

Allaitement

On ne sait pas si le vutrisiran est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du vutrisiran dans le lait animal (voir rubrique Sécurité préclinique).

La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Amvuttra doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet d'Amvuttra sur la fertilité chez l'homme. Aucune incidence sur la fertilité mâle ou femelle n'a été détectée dans les études effectuées chez l'animal (voir rubrique Sécurité préclinique).

Amvuttra n'a aucune influence, ou une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En cas de surdosage, il est recommandé de suivre le patient, si cela est indiqué sur le plan médical, afin de déceler tout signe ou symptôme de réactions indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique adapté, si nécessaire.

Toxicologie générale

L'administration sous-cutanée répétée une fois par mois de vutrisiran à ≥ 30 mg/kg chez le singe a produit les réductions durables attendues du taux de TTR circulant (jusqu'à 99 %) et de la vitamine A (jusqu'à 89 %) sans aucune toxicité apparente.

Après l'administration répétée d'une dose mensuelle pendant une période allant jusqu'à 6 mois chez le rat et 9 mois chez le singe, les modifications histologiques légères et cohérentes non défavorables dans le foie (hépatocytes, cellules de Kupffer), les reins (tubules rénaux), les ganglions lymphatiques et les sites d'injection (macrophages) ont reflété la distribution et l'accumulation principales du vutrisiran. Cependant, aucune toxicité n'a été identifiée pour une ASC plasmatique jusqu'à 1 000 et 3 000 fois plus élevée, normalisée à la dose trimestrielle et comparée à l'exposition anticipée à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH).

Génotoxicité/Carcinogénicité

Le vutrisiran n'a pas montré de potentiel génotoxique in vitro ou in vivo. Le vutrisiran n'a pas été cancérogène chez le rat et la souris mâle. Chez des souris femelles recevant le vutrisiran à la dose de 3, 9 ou 18 mg/kg une fois par mois, il a été observé une tendance dépendante de la dose statistiquement significative aux adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés, dont la pertinence chez l'homme n'est pas connue. Lorsque toutes les données toxicologiques sont prises en compte, le potentiel cancérogène du vutrisiran est considéré comme faible.

Toxicité pour la reproduction

Le vutrisiran n'est pas pharmacologiquement actif chez le rat et le lapin, ce qui limite la prédictivité de ces études. Néanmoins, une dose unique d'un orthologue du vutrisiran spécifique au rat n'a pas eu d'impact sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce dans une étude combinée chez le rat.

Des administrations sous-cutanées hebdomadaires de vutrisiran n'ont pas eu d'effet sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce à plus de 300 fois la DMRH normalisée. Dans une étude embryo-foetale avec administration sous-cutanée quotidienne de vutrisiran chez des rates gravides, des effets indésirables sur le poids corporel maternel, la consommation alimentaire, l'augmentation des naissances prématurées et la perte post-implantation ont été observés avec une dose sans effet nocif observable (DSENO) maternelle de 10 mg/kg/jour qui était plus de 300 fois la DMRH normalisée de 0,005 mg/kg/jour. Sur la base d'une réduction défavorable du poids corporel et de variations squelettiques accrues des fœtus à ≥ 10 mg/kg/jour, la DSENO fœtale du vutrisiran était de 3 mg/kg/jour, soit 97 fois la DMRH normalisée.

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez des lapines gravides, aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal n'a été observé à ≤ 30 mg/kg/jour de vutrisiran, soit plus de 1 900 fois la DMRH normalisée.

Dans une étude de développement pré-/post-natal, l'administration de vutrisiran par voie sous-cutanée tous les 6 jours n'a eu aucun effet sur la croissance et le développement de la progéniture avec une DSENO de 20 mg/kg, soit plus de 90 fois la DMRH normalisée.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.