ADCETRIS 50 mg pdre p sol diluer p perf

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre ou agglomérat, blanc à blanc cassé).
Flacon de 50 mg, boîte de 1.

Chaque flacon contient 50 mg de brentuximab vedotin.

Après reconstitution (voir rubrique Elimination/Manipulation), chaque mL contient 5 mg de brentuximab vedotin.

ADCETRIS est un médicament à base d'anticorps conjugué composé d'un anticorps monoclonal anti-CD30 (immunoglobuline G1 [IgG1] chimérique recombinante produite par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois) lié de façon covalente à la monométhylauristatine E (MMAE), agent antimicrotubules.

Excipients à effet notoire

Chaque flacon contient environ 13,2 mg de sodium.

Lymphome hodgkinien

ADCETRIS est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif de stade III ou IV chez les patients adultes non précédemment traités, en association avec la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine (AVD) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacodynamie).

ADCETRIS est indiqué dans le traitement du LH CD30 positif chez les patients adultes ayant un risque accru de récidive ou de progression après une greffe autologue de cellules souches (ASCT) (voir rubrique Pharmacodynamie).

ADCETRIS est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif récidivant ou réfractaire chez l'adulte :

1. après ASCT ou
2. après au moins deux traitements antérieurs quand l'ASCT ou une polychimiothérapie n'est pas une option de traitement.

Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique

ADCETRIS est indiqué dans le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) chez les patients adultes non précédemment traités, en association avec le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (CHP) (voir rubrique Pharmacodynamie).

ADCETRIS est indiqué dans le traitement du LAGCs récidivant ou réfractaire chez l'adulte.

Lymphome T cutané

ADCETRIS est indiqué dans le traitement du lymphome T cutané (LTC) CD30+ chez l'adulte après au moins un traitement systémique antérieur (voir rubrique Pharmacodynamie).

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Une réactivation du virus JC (virus John Cunningham) provoquant une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et le décès peut se produire chez les patients traités par ADCETRIS. Une LEMP a été rapportée chez des patients traités par ADCETRIS après avoir été exposés à de multiples polychimiothérapies. La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central, souvent fatale, qui résulte de la réactivation du virus JC (JCV) latent.

Une surveillance étroite des patients s'impose afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tout signe ou symptôme neurologique, cognitif ou comportemental pouvant évoquer une LEMP. ADCETRIS devra être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Le diagnostic d'une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance magnétique du cerveau avec utilisation de gadolinium et un dosage de l'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaine par polymérisation ou une biopsie cérébrale si une atteinte par le JCV a été confirmée. Une analyse négative par PCR ne permet pas d'écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi. Un arrêt définitif du traitement par ADCETRIS s'impose si le diagnostic de LEMP est confirmé.

Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).

Pancréatite

Des cas de pancréatites aiguës ont été observés chez des patients traités par ADCETRIS, dont certains d'évolution fatale.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition ou l'accentuation de toute douleur abdominale pouvant évoquer une pancréatite aiguë. Le diagnostic repose sur un examen clinique du patient, un dosage de l'amylase et de la lipase sériques et une imagerie abdominale telle que l'échographie et autres techniques diagnostiques appropriées. Le traitement par ADCETRIS doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite aiguë. Le traitement par ADCETRIS doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.

Toxicité pulmonaire

Des cas de toxicité pulmonaire, notamment de pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par ADCETRIS. Bien qu'une relation de causalité avec ADCETRIS n'ait pas été établie, le risque de toxicité pulmonaire ne peut être écarté. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes pulmonaires (tels qu'une toux, une dyspnée), un diagnostic précoce doit être établi et les patients traités en conséquence. La suspension du traitement par ADCETRIS doit être envisagée pendant les investigations et jusqu'à l'amélioration des symptômes.

Infections graves et infections opportunistes

Des infections graves à type de pneumonie, bactériémie à Staphylococcus, sepsis/choc septique (parfois d'évolution fatale) et zona, cytomégalovirus (CMV) (réactivation) et des infections opportunistes à type de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par ADCETRIS. Les patients traités par ADCETRIS doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute infection grave et opportuniste.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions immédiates et retardées liées à la perfusion (RLP), à type de réactions anaphylactiques, ont été rapportées.

Une surveillance étroite des patients s'impose pendant et après la perfusion. La survenue d'une réaction anaphylactique doit motiver un arrêt immédiat et définitif du traitement par ADCETRIS et l'administration d'un traitement médical approprié.

La survenue d'une RLP doit motiver une interruption de la perfusion et la mise en place d'un traitement médical approprié. Une reprise de la perfusion à un débit plus faible est possible après résolution des symptômes. Les patients qui ont présenté une RLP lors d'une perfusion antérieure doivent recevoir une prémédication appropriée lors des perfusions suivantes. La prémédication pourra inclure du paracétamol, un antihistaminique et un corticoïde.

Les RLP sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps dirigés contre le brentuximab vedotin (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté avec ADCETRIS. Les patients présentant une tumeur en prolifération rapide et une masse tumorale élevée présentent un risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent être étroitement surveillés et pris en charge conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales. La prise en charge du SLT peut inclure une réhydratation intensive, une surveillance de la fonction rénale, une correction des déséquilibres électrolytiques, un traitement anti-hyperuricémique et un traitement symptomatique.

Neuropathie périphérique

ADCETRIS peut provoquer une neuropathie périphérique à la fois sensitive et motrice. La neuropathie périphérique induite par ADCETRIS est un effet de l'exposition cumulée à ce médicament et elle est dans la plupart des cas réversible. Dans les essais cliniques, la majorité des patients présentaient une résolution ou une amélioration de leurs symptômes (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme de neuropathie à type d'hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, gêne, sensation de brûlure, douleur neuropathique ou faiblesse. L'apparition ou l'aggravation d'une neuropathie périphérique peut justifier un report et une réduction de la dose d'ADCETRIS ou un arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Toxicités hématologiques

ADCETRIS peut être associé à une anémie de Grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (≥ 1 semaine) de Grade 3 ou Grade 4. Une numération de formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion. En cas de neutropénie de Grade 3 ou de Grade 4, se reporter à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Neutropénie fébrile

Une neutropénie fébrile (fièvre d'origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre absolu des polynucléaires neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l et une fièvre ≥ 38,5 °C ; réf. : CTCAE v3) a été signalée chez des patients traités par ADCETRIS. Une numération de formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion du traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être pris en charge conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile.

Un âge avancé était un facteur de risque de neutropénie fébrile chez les patients recevant un traitement en association à la chimiothérapie à base d'AVD ou de CHP. Lorsqu'ADCETRIS est administré en association avec AVD ou CHP, une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée dès la première dose chez tous les patients adultes, quel que soit leur âge.

Réactions cutanées graves (SCARs)

Des cas de SCARs, notamment de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de syndrome de Lyell et de réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés avec ADCETRIS. Des cas d'évolution fatale de SSJ et du syndrome de Lyell ont été rapportés. Si un SSJ, un syndrome de Lyell, ou un DRESS se développent, arrêtez le traitement par ADCETRIS et instaurez un traitement médical approprié.

Complications gastro-intestinales

Des complications gastro-intestinales (GI), notamment occlusion intestinale, iléus, entérocolite, colite neutropénique, érosion, ulcère, perforation et hémorragie, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées chez des patients traités par ADCETRIS. En cas d'aggravation ou de nouveaux symptômes GI, un diagnostic précoce doit être réalisé et un traitement approprié doit être mis en place.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité se traduisant par une élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) a été rapportée avec ADCETRIS. Des cas graves d'hépatotoxicité, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés. Une affection hépatique pré-existante, des comorbidités et des traitements concomitants peuvent également majorer le risque. La fonction hépatique doit être évaluée avant l'instauration du traitement et surveillée régulièrement chez les patients recevant ADCETRIS. Chez les patients développant une hépatotoxicité, une modification de la posologie, un report ou une interruption du traitement par ADCETRIS peuvent s'avérer nécessaires.

Hyperglycémie

Une hyperglycémie a été rapportée au cours des essais cliniques chez des patients avec un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédent de diabète sucré. Chez ces patients, il convient de contrôler la glycémie et, le cas échéant, d'administrer un traitement antidiabétique approprié.

Extravasation au niveau du site de perfusion

Des cas d'extravasation sont survenus durant la perfusion intraveineuse. Compte tenu de la possibilité d'extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de détecter une éventuelle infiltration pendant l'administration du médicament.

Insuffisance rénale et hépatique

Peu de données sont disponibles chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques. Les données disponibles indiquent que la clairance de la MMAE pourrait être affectée en cas d'insuffisance rénale sévère, d'insuffisance hépatique, et en cas de concentrations sériques en albumine faibles (voir rubrique Pharmacocinétique).

LTC CD30+

L'amplitude de l'effet thérapeutique sur les sous-types de LTC CD30+ autres que le mycosis fongoïde (MF) et le lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules (LCPAGC) n'est pas clairement établie en raison de l'insuffisance de données cliniques solides. Dans deux études de phase 2 simple bras évaluant ADCETRIS, l'activité sur la maladie a été démontrée dans les sous-types de syndrome de Sézary (SS), de papulose lymphomatoïde (PL) et d'histologie de LTC mixte. Ces données suggèrent que l'efficacité et la tolérance peuvent être extrapolées à d'autres sous-types de LTC CD30+. Néanmoins, ADCETRIS doit être utilisé avec prudence chez les autres patients atteints de LTC CD30+, après évaluation minutieuse et individuelle du rapport bénéfice/risque potentiel (voir rubrique Pharmacodynamie).

Teneur en sodium des excipients

Ce médicament contient 13,2 mg de sodium par flacon, ce qui correspond à 0,7 % de l'apport journalier maximum fixé par l'OMS de 2 g de sodium chez un adulte.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement inscrits.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par ADCETRIS et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'ADCETRIS chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

ADCETRIS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que les bénéfices pour la mère ne l'emportent nettement sur les risques potentiels pour le fœtus. Si une femme enceinte doit être traitée, elle devra être clairement informée du risque potentiel pour le fœtus.

Voir la rubrique sur la fertilité ci-dessous concernant les recommandations aux femmes dont les partenaires de sexe masculin sont traités par ADCETRIS.

Allaitement

Il n'existe pas de données disponibles sur le passage du brentuximab vedotin ou ses métabolites dans le lait maternel.

Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir de donner le traitement, en prenant en compte le risque potentiel de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Dans les études pré-cliniques, le brentuximab vedotin a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait altérer la fertilité masculine. Il est établi que la MMAE a des propriétés aneugènes (voir rubrique Sécurité préclinique). Il doit donc être conseillé aux hommes qui doivent être traités de demander la congélation et la conservation d'échantillons de sperme avant que le traitement ne soit instauré. Il leur est également recommandé de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'administration de la dernière dose.

ADCETRIS peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (par exemple sensations vertigineuses), voir rubrique Effets indésirables.

Il n'existe pas d'antidote connu à un surdosage par ADCETRIS. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables, notamment la neutropénie, et un traitement symptomatique doit être administré (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'étude in vivo du micronucleus de moelle osseuse chez le rat a indiqué que la MMAE a des propriétés aneugènes. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique de la MMAE sur l'appareil mitotique (perturbation du réseau de microtubules) des cellules.

Les effets du brentuximab vedotin sur la fertilité chez l'homme et la femme n'ont pas été étudiés. Toutefois, les résultats des études de toxicité à doses répétées menées chez le rat indiquent que le brentuximab vedotin est susceptible d'affecter la fonction reproductrice et la fertilité chez les mâles. Une atrophie et une dégénérescence testiculaires ont été observées. Ces modifications ont été partiellement réversibles après une période sans traitement de 16 semaines.

Des effets du brentuximab vedotin sur le développement embryo-fœtal ont été observés sur des rats femelles gravides.

Une déplétion lymphoïde et du thymus a été décrite dans des études précliniques. Ces résultats sont cohérents avec l'effet de désorganisation du réseau des microtubules des cellules causé par la MMAE.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, excepté ceux mentionnés en rubrique Elimination/Manipulation.

4 ans.

Après reconstitution/dilution, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2 °C-8 °C.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir la rubrique Durée de conservation.

Précautions générales

Les procédures relatives à une manipulation et une élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être respectées.

Des techniques aseptiques appropriées doivent être utilisées durant la manipulation de ce médicament.

Instructions pour la reconstitution

Chaque flacon à usage unique doit être reconstitué avec 10,5 mL d'eau pour préparations injectables, à une concentration finale de 5 mg/mL. Chaque flacon contient un surplus de 10 % ce qui fait 55 mg d'ADCETRIS par flacon et un volume total reconstitué de 11 mL.

1. Diriger le jet d'eau pour préparations injectables vers la paroi du flacon et non pas directement sur l'agglomérat ou sur la poudre.
2. Tourner doucement par rotation le flacon pour aider à la dissolution. NE PAS SECOUER.
3. La solution reconstituée dans le flacon est une solution incolore limpide à légèrement opalescente au pH final de 6,6.
4. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence toute particule étrangère et/ou décoloration. Dans l'un ou l'autre de ces cas, jeter le médicament.

Préparation de la solution pour perfusion

La quantité appropriée d'ADCETRIS reconstituée doit être prélevée à partir du (ou des) flacon(s) et ajoutée à une poche de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) de façon à obtenir une concentration finale en ADCETRIS de 0,4-1,2 mg/mL. Le volume de diluant recommandé est de 150 mL. La solution d'ADCETRIS reconstituée peut également être diluée avec une solution injectable de dextrose à 5 % ou de Ringer lactate.

Inverser doucement la poche pour mélanger la solution contenant ADCETRIS. NE PAS SECOUER.

Toute partie du produit restante dans le flacon après prélèvement du volume à diluer, doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion d'ADCETRIS ainsi préparée ou à la tubulure de perfusion intraveineuse. Après l'administration, la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), de dextrose à 5 % ou de Ringer lactate.

Après la dilution, perfuser immédiatement la solution d'ADCETRIS au débit recommandé.

La durée totale de conservation de la solution depuis la reconstitution jusqu'à la perfusion ne doit pas dépasser 24 heures.

Détermination de la dose :

Calcul effectué pour déterminer le volume total de solution reconstituée d'ADCETRIS (mL) à diluer (voir rubrique Posologie et mode d'administration) :

Remarque : Si le poids du patient dépasse 100 kg, utiliser 100 kg pour le calcul de la dose. La dose maximale recommandée est de 180 mg.

Calcul effectué pour déterminer le nombre total de flacons d'ADCETRIS nécessaires :

Tableau 19 : Exemples de calcul pour des patients recevant la dose recommandée de 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg ou 0,9 mg/kg d'ADCETRIS dont le poids est compris entre 60 kg et 120 kg^a,b

Dose recommandée	Poids du patient (kg)	Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée	Volume total à diluerc = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/mL]	Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 mL/flacon]
1,8 mg/kg (jusqu'à un maximum de 180 mg)	60 kg	108 mg	21,6 mL	2,16 flacons
	80 kg	144 mg	28,8 mL	2,88 flacons
	100 kg	180 mg	36 mL	3,6 flacons
	120 kgd	180 mg	36 mL	3,6 flacons
1,2 mg/kg (jusqu'à un maximum de 120 mg)	60 kg	72 mg	14,4 mL	1,44 flacon
	80 kg	96 mg	19,2 mL	1,92 flacon
	100 kg	120 mg	24 mL	2,4 flacons
	120 kgd	120 mg	24 mL	2,4 flacons
0,9 mg/kg (jusqu'à un maximum de 90 mg)	60 kg	54 mg	10,8 mL	1,08 flacon
	80 kg	72 mg	14,4 mL	1,44 flacon
	100 kg	90 mg	18 mL	1,8 flacon
	120 kgd	90 mg	18 mL	1,8 flacon

a. Ce tableau indique des exemples de calcul pour les patients adultes.

b. Chez les patients pédiatriques inclus dans les essais cliniques (âgés de 6-17 ans), la dose basée sur la surface corporelle a été calculée à 48 mg/m² toutes les deux semaines en association avec AVD dans un cycle de 28 jours ou 72 mg/m² toutes les trois semaines en monothérapie. (Voir rubriques Pharmacodynamie et Pharmacocinétique pour plus d'informations sur les études cliniques menées chez des patients pédiatriques.)

c. À diluer avec 150 mL de solvant et à administrer en perfusion intraveineuse sur 30 minutes.

d. Si le poids du patient dépasse 100 kg, la dose doit être calculée en utilisant 100 kg.

Élimination

Les flacons d'ADCETRIS sont à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang et aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.