| Poudre : | par flacon |
Altéplase* (DCI)
| 10 mg (5,8 MUI) |
| ou | 20 mg (11,6 MUI) |
| ou | 50 mg (29 MUI) |
Excipients : arginine, acide phosphorique (pour l'ajustement du pH), polysorbate 80.
Solvant : eau pour préparations injectables.
* L'altéplase est produite par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.
L'activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec le deuxième standard international de l'OMS pour le tPA. La spécification pour l'activité spécifique de l'altéplase est de 522 000 à 696 000 UI/mg.
-
Traitement thrombolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde :
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- Schéma thérapeutique dit « accéléré » (90 minutes) (cf Posologie et Mode d'administration) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.
- Schéma thérapeutique dit « des 3 heures » (cf Posologie et Mode d'administration) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indication soit évidente.
- L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde.
-
Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire massive à la phase aiguë avec instabilité hémodynamique :
- Le diagnostic devra être confirmé, dans la mesure du possible, par des méthodes objectives (angiographie, scanner).
- Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en termes de morbi-mortalité dans cette indication.
-
Traitement fibrinolytique de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :
- Le traitement doit être instauré le plus tôt possible dans le délai des 4h30 suivant l'apparition des symptômes d'accident vasculaire cérébral et après avoir exclu une hémorragie intracrânienne par des techniques appropriées d'imagerie (par exemple, tomodensitométrie cérébrale ou autre méthode d'imagerie sensible pour le diagnostic d'une hémorragie). L'effet du traitement est temps-dépendant ; par conséquent, plus le traitement est administré précocement, plus la probabilité de résultat clinique favorable est élevée.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
Traçabilité : Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
La présentation appropriée d'Actilyse doit être choisie soigneusement et en accord avec l'utilisation prévue. Le flacon de 2 mg d'altéplase n'est pas adapté pour une utilisation à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, de l'embolie pulmonaire massive à la phase aiguë ou de l'accident vasculaire cérébral ischémique (en raison d'un risque de sous-dosage important). Seuls les flacons de 10 mg, 20 mg et 50 mg sont indiqués pour ces utilisations.
Tout traitement thrombolytique/fibrinolytique nécessite une prise en charge adaptée. Actilyse ne doit être utilisé que sous la responsabilité et le suivi de médecins formés et expérimentés dans l'utilisation des agents thrombolytiques et disposant des moyens de surveillance adéquats. Il est recommandé d'administrer Actilyse au sein de structures disposant en permanence d'équipements et de traitements de réanimation.
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Hypersensibilité :
- Les réactions d'hypersensibilité à médiation immunitaire associées à l'administration d'Actilyse peuvent être induites par la substance active altéplase ou l'un des excipients.
- Aucune formation durable d'anticorps dirigés contre la molécule recombinante d'activateur tissulaire du plasminogène humain n'a été observée après le traitement. Il n'y a pas de données relatives à une réadministration d'Actilyse.
- Il existe également un risque de réactions d'hypersensibilité, médiées par un mécanisme non immunologique.
- La réaction d'hypersensibilité la plus fréquemment rapportée avec Actilyse est l'œdème de Quincke. Le risque peut être accru dans le cas d'un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë et/ou par la prise d'un traitement concomitant à base d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (cf Interactions). Le risque d'œdème de Quincke doit être surveillé chez les patients traités quel que soit l'indication autorisée, pendant la perfusion et dans les 24 heures suivant la perfusion.
- En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité sévère (par ex. œdème de Quincke), la perfusion doit être interrompue et un traitement approprié instauré immédiatement. Cela peut inclure l'intubation.
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Hémorragies :
- La complication la plus fréquemment rencontrée pendant le traitement par Actilyse est le saignement. L'utilisation concomitante d'autres substances actives agissant sur la coagulation ou la fonction plaquettaire peut contribuer aux saignements. Durant le traitement par Actilyse, la fibrine est lysée, pouvant causer des saignements aux sites de ponction récente. Ainsi, tout traitement thrombolytique nécessite une attention particulière à tous les sites potentiels de saignements (incluant ceux faisant suite à l'insertion d'un cathéter, points de ponction artérielle ou veineuse, sièges d'incision et points de piqûre). L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et interventions non essentielles doivent être évitées durant le traitement par Actilyse.
- Le traitement fibrinolytique et le traitement concomitant par de l'héparine doit être interrompu immédiatement en cas de survenue d'une hémorragie potentiellement dangereuse, en particulier d'une hémorragie cérébrale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par l'administration d'une solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l'hémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, l'utilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.
- Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé ; par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient.
- Comme pour tous les agents thrombolytiques, l'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants :
- Traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d'une réanimation.
- Pathologie susceptible d'accroître un risque hémorragique et ne figurant pas à la rubrique Contre-indications.
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En cas de traitement concomitant par des anticoagulants oraux :
- L'utilisation d'Actilyse peut être envisagée lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise de traitement anticoagulant rend peu probable un effet résiduel et que ceci est confirmé par un ou des test(s) approprié(s) de l'activité anticoagulante pour le(s) produit(s) concerné(s) ne montrant pas d'activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple INR ≤ 1,3 pour les antagonistes de la vitamine K, ou si le ou les autre(s) test(s) approprié(s) pour les autres anticoagulants oraux ne dépassent pas la limite supérieure de la normale).
-
Population pédiatrique :
- Il y a peu d'expérience de l'utilisation d'Actilyse chez les enfants et les adolescents.
- Lorsque Actilyse est envisagé comme traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë chez des adolescents âgés de 16 ans ou plus, sélectionnés avec attention, le bénéfice du traitement doit être attentivement évalué de manière individuelle, par rapport aux risques encourus. Ce choix doit être discuté avec le patient et les parents ou le tuteur le cas échéant. Les adolescents âgés de 16 ans ou plus doivent être traités selon les instructions de cette monographie données pour les patients adultes, après une technique d'imagerie appropriée permettant d'exclure les pathologies mimant l'accident vasculaire cérébral et confirmant l'occlusion artérielle, correspondant au déficit neurologique (cf Pharmacodynamie).
Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi complémentaires dans les indications d'infarctus du myocarde à la phase aiguë et d'embolie pulmonaire massive à la phase aiguë :
Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg, en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne.
Des précautions particulières doivent être prises pour s'assurer que la dose d'altéplase administrée est telle que décrite dans la rubrique Posologie et Mode d'administration.
L'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mm Hg (cf Contre-indications) et chez les personnes d'un âge avancé car cela peut augmenter le risque d'hémorragie intracérébrale. Le bénéfice thérapeutique étant tout de même positif pour les patients âgés, une évaluation du rapport bénéfice/risque doit être menée avec attention.
Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : l'administration concomitante d'un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.
Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi en cas d'infarctus du myocarde à la phase aiguë :
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Arythmies :
- Une thrombolyse coronarienne peut entraîner une arythmie de reperfusion.
- Une arythmie de reperfusion peut causer un arrêt cardiaque, engager le pronostic vital et nécessiter l'utilisation de thérapies antiarythmiques conventionnelles.
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Thromboembolie :
- L'utilisation de thrombolytiques peut augmenter le risque d'événements thromboemboliques chez les patients présentant un thrombus au cœur gauche, comme par exemple une sténose de la valve mitrale ou une fibrillation auriculaire.
Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi complémentaires en cas d'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :
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Précautions particulières d'emploi :
- L'instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d'un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire. Pour la vérification du choix de traitement, des mesures de diagnostic à distance (télémédecine) peuvent être considérées comme appropriées (cf Indications).
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Mises en garde spéciales/Populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque :
- L'hémorragie intracérébrale représente l'effet indésirable majeur du traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë (jusqu'à 15 % des patients sans augmentation de la mortalité globale et sans augmentation significative du critère combiné mortalité globale + handicap majeur, c'est-à-dire présentant un score sur l'échelle de Rankin modifiée (mRS) de 5 et 6).
- Comparativement aux autres indications, les patients traités par Actilyse dans le cadre d'un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë présentent une augmentation marquée du risque d'hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l'infarctus.
- Cette mise en garde s'applique notamment aux cas suivants :
- Toute situation mentionnée au paragraphe Contre-indications et, plus généralement, toute situation impliquant un risque hémorragique important.
- Plus le délai de traitement suivant l'apparition des symptômes de l'accident vasculaire cérébral augmente plus le bénéfice clinique net diminue. Par conséquent l'administration d'Actilyse ne doit pas être retardée.
- Les patients ayant reçu au préalable un traitement par l'acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d'hémorragie intracérébrale, en particulier si le traitement par Actilyse est mis en place tardivement.
- Par rapport aux patients plus jeunes, les patients ayant un âge avancé (âgés de plus de 80 ans) peuvent présenter de moins bons résultats cliniques indépendamment du traitement. Ils sont également susceptibles de faire davantage d'accident vasculaire cérébral sévère associé à un risque absolu plus élevé d'hémorragie intracérébrale en cas de traitement par thrombolyse par rapport à l'accident vasculaire cérébral modéré traité par thrombolyse ou par rapport aux patients non traités par thrombolyse. Bien que les données disponibles montrent que le bénéfice net d'Actilyse chez les patients âgés de plus de 80 ans est plus faible que chez les patients plus jeunes. Actilyse peut être utilisé chez les patients âgés de plus de 80 ans sur la base du bénéfice et du risque individuel (cf Pharmacodynamie). Les patients ayant un âge avancé doivent être sélectionnés avec attention en prenant en compte à la fois l'état de santé général et le statut neurologique.
- Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral (voir également la rubrique Contre-indications) ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le rapport bénéfice-risque est jugé moins favorable, mais reste positif.
- Chez les patients présentant une forme très légère d'accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement l'emportent sur le bénéfice attendu (cf Contre-indications).
- Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère, présentent un risque plus important d'hémorragie intracrânienne et de décès et ne doivent pas être traités par Actilyse.
- Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru d'évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.
- Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, la probabilité d'évolution favorable diminue avec l'augmentation du délai de traitement depuis l'apparition des symptômes, avec l'âge, avec le degré de sévérité de l'atteinte et avec les taux élevés de la glycémie à l'admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou d'hémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement.
- Le traitement ne doit pas être initié plus tard que 4,5 heures après l'apparition des symptômes, la balance bénéfice/risque devenant défavorable en raison :
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- d'une diminution de l'effet positif du traitement au cours du temps ;
- d'un taux de mortalité augmenté, en particulier chez les patients traités précédemment par de l'acide acétylsalicylique ;
- d'une augmentation du risque d'hémorragies symptomatiques.
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Surveillance de la pression artérielle :
- Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors de l'administration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.
-
Autres mises en garde spéciales :
- La reperfusion de la zone de l'ischémie peut entraîner un œdème cérébral dans la zone de l'infarctus. En raison d'un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par l'altéplase.
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Grossesse :
Les données sur l'administration d'altéplase à des femmes enceintes sont limitées. Des études non-cliniques réalisées avec l'altéplase à des doses plus élevées que celles utilisées chez l'homme ont révélé une immaturité fœtale et/ou une embryotoxicité secondaires à l'activité pharmacologique connue du produit. L'altéplase n'est pas considéré comme tératogène (cf Sécurité préclinique). En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels.
Allaitement :
On ne sait pas si l'altéplase est excrété dans le lait humain et les données sur l'excrétion dans le lait animal sont limitées.
Il convient d'être prudent lors de l'utilisation d'Actilyse chez la femme qui allaite et une décision concernant l'interruption de l'allaitement pendant les 24 premières heures suivant l'utilisation d'Actilyse doit être prise.
Fertilité :
Il n'y a pas de données cliniques sur la fertilité disponibles pour Actilyse. Les études non-cliniques réalisées avec l'altéplase n'ont pas montré d'effet indésirable sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).
-
Symptômes :
- Si la dose maximale recommandée est dépassée, le risque d'hémorragie intracrânienne augmente.
- Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation.
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Traitement :
- Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par Actilyse.
- Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administration d'antifibrinolytiques de synthèse.
Les essais de toxicité subchronique chez le rat et le singe n'ont pas mis en évidence d'effet inattendu.
Les tests de mutagenèse n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.
Aucun effet tératogène n'a été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez la femelle gestante. L'administration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez la lapine. Aucun effet sur le développement péri et post-natal et sur les paramètres de la fertilité n'a été observé à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour chez le rat.
La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg d'altéplase par ml.
En cas de nouvelle dilution, l'utilisation d'eau pour préparations injectables ou en général l'utilisation de solutions glucosées pour perfusion, dextrose par exemple, n'est pas recommandée en raison d'une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée.
Actilyse ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments (y compris avec l'héparine), que ce soit dans le même flacon pour perfusion ou dans le même cathéter.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
Flacons non ouverts :
Durée de conservation :
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Actilyse 10 mg : 2 ans.
-
Actilyse 20 mg et 50 mg : 3 ans.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.
Solution reconstituée :
La stabilité de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, et pendant 8 heures à 25 °C.
Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24h entre 2 °C et 8 °C.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg d'altéplase par ml, le volume total de solvant fourni doit être introduit dans le flacon contenant la poudre d'Actilyse. Une canule de transfert est fournie à cet effet avec les présentations de 20 et 50 mg. Pour le flacon de 10 mg, une seringue doit être utilisée.
Afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg d'altéplase par ml, seule la moitié du volume de solvant fourni doit être utilisée (voir tableau ci-dessous). Dans ce cas, une seringue doit toujours être utilisée pour introduire le volume requis de solvant dans le flacon contenant le lyophilisat d'Actilyse.
Dans des conditions rigoureuses d'asepsie, dissoudre l'altéplase (10, 20 ou 50 mg) dans un volume d'eau pour préparations injectables conformément au tableau suivant, afin d'obtenir une concentration finale soit de 1 mg d'altéplase/ml, soit de 2 mg d'altéplase/ml :
| Quantité de poudre d'Actilyse | 10 mg | 20 mg | 50 mg |
| (a) Volume d'eau stérile pour préparations injectables à ajouter à la poudre | 10 mL | 20 mL | 50 mL |
| Concentration finale : | 1 mg d'altéplase/ml | 1 mg d'altéplase/ml | 1 mg d'altéplase/ml |
| (b) Volume d'eau stérile pour préparations injectables à ajouter à la poudre | 5 mL | 10 mL | 25 mL |
| Concentration finale : | 2 mg d'altéplase/ml | 2 mg d'altéplase/ml | 2 mg d'altéplase/ml |
La solution reconstituée doit alors être administrée par voie intraveineuse. La solution reconstituée de 1 mg/ml peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml car il ne peut être exclu l'apparition de turbidité dans la solution reconstituée. Il n'est pas recommandé de diluer davantage la solution reconstituée de 1 mg/ml au moyen d'eau pour préparations injectables ou d'un soluté sucré (dextrose par exemple, en raison d'une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée). Actilyse ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments (dont l'héparine) dans le même flacon de perfusion.
Pour les incompatibilités, cf Incompatibilités.
La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solution non utilisée ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
-
Instructions pour la reconstitution d'Actilyse :
-
- Reconstituez immédiatement avant administration.
- Retirez le capuchon protecteur des deux flacons contenant l'eau pour préparations injectables et la poudre d'Actilyse, en soulevant les capuchons avec le pouce.
- Essuyez le haut du caoutchouc de chaque flacon à l'aide d'un tampon imbibé d'alcool.
- Sortez la canule de transfert* de son étui. Ne désinfectez pas ou ne stérilisez pas la canule de transfert, elle est stérile. Retirez l'un de ses capuchons.
*
(si une canule de transfert est inclut dans la boîte. La reconstitution peut aussi être faite avec une seringue et une aiguille.)
- Tenez le flacon contenant l'eau pour préparations injectables en position verticale et sur une surface stable. Sur le dessus du flacon, percez le bouchon en caoutchouc avec la canule de transfert, de façon verticale et bien au centre du bouchon, en pressant doucement mais fermement, sans tourner.
- Tenez fermement le flacon contenant l'eau pour préparations injectables et la canule de transfert avec une seule main, à l'aide des deux rabats de chaque côté de la canule.
Retirez le capuchon restant sur le dessus de la canule de transfert.
- Tenez fermement le flacon contenant l'eau pour préparations injectables et la canule de transfert avec une seule main, à l'aide des deux rabats de chaque côté de la canule.
Prenez le flacon d'Actilyse contenant la poudre et tenez-le verticalement au-dessus de la canule de transfert en positionnant l'extrémité pointue de la canule de transfert bien au centre du bouchon.
Poussez verticalement le flacon contenant la poudre sur la canule de transfert, doucement mais fermement et sans tourner, jusqu'à la perforation du caoutchouc du bouchon.
- Retournez les deux flacons de manière à ce que l'eau pour préparations injectables puisse remplir complètement le flacon contenant la poudre.
- Retirez le flacon vide qui contenait l'eau pour préparations injectables en même temps que la canule de transfert.
Ils peuvent être jetés.
- Prenez le flacon contenant la solution reconstituée d'Actilyse et agitez doucement jusqu'à dissoudre tout reste de poudre, mais ne remuez surtout pas, cela produira de la mousse.
S'il reste des bulles, laissez la solution reposer quelques minutes et attendre la disparition des bulles.
- La solution reconstituée représente 1 mg/ml d'altéplase. Elle doit être claire et incolore, voire jaune pâle, et ne doit pas contenir de particules.
- Prélevez la quantité nécessaire en utilisant uniquement une aiguille et une seringue.
N'utilisez pas le même trou de perforation que celui de la canule de transfert pour éviter toute fuite.
- Utilisez immédiatement.
Ne conservez pas la solution non utilisée.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5121-96 du code de la Santé publique. |
| AMM | 3400955718420 (1991, RCP rév 06.09.2024) 10 mg. |
| 3400955852933 (1987, RCP rév 06.09.2024) 20 mg. |
| 3400955853015 (1987, RCP rév 06.09.2024) 50 mg. |
Laboratoire 
VIDAL est signataire de la charte de la E-SANTÉ
