Prise en charge
Risque de l'exposition fœtale au médicament en fonction du terme de la grossesse
1
De la conception au 12e jour
Période préimplantatoire : les échanges entre l'embryon et la mère sont relativement pauvres.
Bien que la loi du « tout ou rien » (mort embryonnaire ou absence d'effet) n'ait été validée que chez l'animal avec les radiations, on peut penser que le risque médicamenteux est faible. Il est toutefois particulièrement important de prendre en compte la durée réelle de l'exposition au médicament (durée de prise + 5 fois sa demi-vie).
2
Du 13e au 56e jour
Période de l'organogenèse au cours de laquelle le risque de malformation est le plus important.
Il est là encore important de prendre en compte la durée réelle de l'exposition au médicament (durée de prise + 5 fois sa demi-vie).
3
De la fin du 2e mois à l'accouchement
C'est la période fœtale, au cours de laquelle la morphogenèse est pratiquement achevée et où a lieu la croissance et la maturation des organes en place.
Une exposition médicamenteuse peut entraver la croissance et/ou la maturation d'un ou plusieurs appareils (système nerveux central, organes génitaux, reins, etc.), entraîner des anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives ou être responsable d'une cancérogenèse à distance.
La découverte de ces troubles peut être tardive par rapport à la naissance (de quelques mois pour le développement psychomoteur à plusieurs années pour les effets carcinogènes).
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Après la naissance
Les manifestations néonatales liées à l'action pharmacologique du médicament sont présentes dès la naissance, et d'autant plus importantes que la dose maternelle est élevée. Elles peuvent avoir des spécificités d'expression propres au nouveau-né (apnée, troubles de la succion liés aux benzodiazépines par exemple). Les manifestations retardées de quelques jours traduisent un syndrome de sevrage.
La durée du risque néonatal correspond à la durée d'exposition. Cette durée dépend de la quantité de médicament présente chez le nouveau-né au moment de l'accouchement, à laquelle il faut ajouter 5 demi-vies du médicament chez le nouveau-né.
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Effets diagnostiqués à distance de la naissance
Il s'agit par exemple de troubles cognitifs, troubles du comportement, troubles survenant à la 2e génération, etc.). Ce risque peut concerner toutes les périodes d'exposition.
Risque de malformation en fonction du médicament ?
1
Connaissance du risque tératogène
Les informations de l'AMM, dont le non-respect engage la responsabilité du prescripteur, figurent dans le RCP des médicaments. Issues de différents types de données (voir Évaluation), leurs libellés sont :
L'utilisation du médicament est contre-indiquée pendant la grossesse en raison d'un risque malformatif ou fœtotoxique prouvé dans l'espèce humaine
(ou chez l'animal, sans données chez l'homme). Une contraception efficace est obligatoire pour prescrire ce médicament.
L'utilisation du médicament est déconseillée pendant la grossesse en raison d'une suspicion d'effet malformatif ou fœtotoxique, mais elle n'est pas formellement proscrite si le bénéfice thérapeutique le justifie.
L'utilisation du médicament est à éviter par prudence pendant la grossesse, car les données disponibles sont rassurantes mais encore parcellaires (< 300 grossesses exposées au 1er trimestre et pas d'effet tératogène chez l'animal).
L'utilisation du médicament est envisageable pendant la grossesse, car les données disponibles sont globalement rassurantes et doivent être enrichies (300 à 1000 grossesses exposées au 1er trimestre et pas d'augmentation du risque malformatif).
L'utilisation du médicament est possible pendant la grossesse, car les données disponibles sont rassurantes (> 1000 grossesses exposées au 1er trimestre et pas d'augmentation du risque malformatif).
2
Médicaments non tératogènes
Les médicaments dont on est certain au vu des données et du recul d'utilisation qu'ils ne font courir aucun
risque tératogène sont peu nombreux (paracétamol, amoxicilline).
3
Médicaments avec informations limitées
Ils n'ont pas ou peu d'effet tératogène chez l'animal, mais on manque de recul sur leur utilisation dans l'espèce humaine.
4
Médicaments dont la tératogénicité est certaine
Certains sont des tératogènes « puissants » (fréquence des malformations élevées > 20 %, voir tableau 1). Leur utilisation est formellement contre-indiquée chez la femme en âge de procréer en l'absence de contraception fiable et, a fortiori, chez la femme enceinte.
D'autres font courir un risque tératogène de moindre fréquence (3 à 5 % des malformations avec souvent un organe cible) : voir tableau 2. La décision de les prescrire dépend des risques des traitements alternatifs et des possibilités de diagnostic anténatal.
Généralités
Le risque lié à l'exposition à un médicament pendant la grossesse suscite de vives inquiétudes au sein du corps médical et du public. Même si cette inquiétude est souvent excessive, les 2 éléments essentiels à prendre en compte pour appréhender le risque réel sont la période d'exposition et le médicament en cause. Dans l'analyse du risque, il convient de garder à l'esprit que :
la période à risque maximal correspond à celle où la femme et le médecin ignorent encore la grossesse. Il faut donc apprendre à raisonner non pas en terme de femme enceinte, mais en terme de femme en âge de procréer ;
les données épidémiologiques fiables permettant d'évaluer le risque réel de chaque exposition sont rares et évolutives.
En pratique, l'analyse du risque médicamenteux en rapport avec une grossesse peut se poser dans des situations très différentes :
Avant l'exposition à un médicament ou avant la grossesse. Le médecin, éventuellement aidé par un Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) ou par le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT), peut rassembler toutes les informations disponibles afin de choisir le médicament pour lequel les données expérimentales et cliniques sont les plus rassurantes. Il doit aussi programmer la surveillance de la mère et du fœtus en cas de prescription.
Après l'exposition à un médicament en cours de grossesse. Cette situation, la plus fréquente et la plus difficile, conduit à évaluer les risques pour l'enfant à venir alors que sa mère enceinte (ne le sachant pas le plus souvent) a pris des médicaments potentiellement dangereux, ou pour lesquels on dispose de très peu de données, notamment en début de grossesse. L'attitude face à la grossesse se résume alors à un choix dichotomique : l'arrêter ou la poursuivre. En pratique, très peu de médicaments sont suffisamment tératogènes pour justifier une interruption de grossesse. Si l'exposition a eu lieu plus tard, il s'agira d'évaluer le risque de retentissement sur le développement fœtal et néonatal. Cette évaluation prend en compte les informations disponibles et la possibilité de dépistage anténatal de malformations ou de troubles de croissance.
Après la naissance. Il s'agit d'une démarche diagnostique rétrospective entamée devant un enfant porteur de malformations ou d'une autre pathologie. Se pose alors la question du lien possible avec une exposition médicamenteuse pendant la grossesse.
Dans ces 3 situations, le médecin pourra s'appuyer sur un avis pris auprès des divers Centres régionaux de pharmacovigilance ou du CRAT, Centre de référence sur les agents tératogènes (voir rubrique « Où vous renseigner ? »).
Épidémiologie
On estime qu'environ 50 % des femmes se voient prescrire au moins un médicament pendant leur grossesse. La plupart des prescriptions sont des antibiotiques, des antiasthmatiques, des anxiolytiques, des antidépresseurs, des médicaments à visée gynécologique, etc.
Globalement, 2 à 4 % des enfants naissent avec une malformation (mineure ou majeure), dont l'étiologie est inconnue dans 70 % des cas. Les causes médicamenteuses représenteraient 4 à 5 % des cas.
Le risque médicamenteux
La femme enceinte et son futur bébé sont solidaires sur le plan physiologique et métabolique. À l'exception des molécules de poids moléculaire élevé comme l'insuline ou l'héparine, tous les médicaments pris par la mère passent de la circulation maternelle à la circulation fœtale.
L'analyse du risque médicamenteux nécessite une bonne connaissance du calendrier du développement intra-utérin et des caractéristiques du médicament. On distingue ainsi les risques liés à la période d'exposition au médicament (voir 1er arbre décisionnel) et les risques liés au médicament lui-même (voir 2e arbre décisionnel). Dans l'évaluation du risque, il faut prendre en compte la durée d'exposition à ce médicament (durée de prise + 5 fois sa demi-vie). Ainsi, une femme peut rester exposée à un médicament plusieurs jours après son arrêt.
Voir aussi « Médicaments et grossesse - Les bons réflexes », ANSM, novembre 2018.
1. Médicaments à risque tératogène certain et élevé (liste non exhaustive)
| Médicaments | Type de malformations | Conduite à tenir |
| Thalidomide | Squelette (membres) Cœur | Femme en âge de procréer : prescription et surveillance particulière (voir RCP) contraception hautement efficace, commencée 4 semaines avant traitement et poursuivie 1 mois après l'arrêt des médicaments (et 3 ans pour l'acitrétine) |
| Lénalidomide | Effet tératogène attendu, car médicament structurellement proche du thalidomide | |
| Isotrétinoïne Alitrétinoïne Trétinoïne | Système nerveux central Oreille externe Cœur Face | |
| Acitrétine | Squelette | |
| Mycophénolate | Cœur Rein Oreille Face Doigts Spina bifida Trachée-œsophage Colobome | Femme en âge de procréer : prescription et surveillance particulière (voir RCP) contraception hautement efficace, commencée 4 semaines avant traitement et poursuivie pendant 6 semaines après l'arrêt du médicament |
| Valproate de sodium | Anomalies de fermeture du tube neural (myéloméningocèle, spina bifida) Dysmorphie faciale Fente labiale Cœur Risque élevé de troubles graves du développement (30 à 40 %) : diminution du quotient intellectuel global et verbal, troubles envahissants du développement, autisme | Femme en âge de procréer : contre-indication sans contraception Grossesse : contre-indication si valproate maintenu (absence d'alternative thérapeutique appropriée) : acide folique (5 mg/j) 1 mois avant la conception et 2 mois après ; surveillance prénatale et néonatale spécialisées |
2. Médicaments à risque tératogène certain mais faible, nécessitant un diagnostic anténatal (liste non exhaustive)
| Médicaments | Type de malformations | Conduite à tenir |
| Lithium | Cœur et gros vaisseaux (communication interventriculaire ou interauriculaire ≤ 5 %), maladie d'Ebstein (< 0,1 %) | Si possible arrêt jusqu'au 56e jour Échographie axée sur le cœur ≥ 18 SA |
| Carbamazépine (risque malformatif moins établi pour oxcarbazépine) | Anomalies de fermeture du tube neural : 0,5 à 1 % Fente labiale Cœur | Supplémentation par acide folique (5 mg/j) 1 mois avant la conception et 2 mois après Échographie axée sur le tube neural et la face |
| Phénytoïne | Crâniofaciales et phalanges : 1,5 % | Échographie axée sur les organes cibles |
| AVK | Os du nez (hypoplasie ou absence) et des phalanges (hypoplasie) Ponctuation des épiphyses Perte embryonnaire ou fœtale | Contre-indication absolue pendant la grossesse sauf chez certaines femmes portant une valve cardiaque Femme en âge de procréer : contraception efficace pendant le traitement Échographie du massif facial, du squelette, du cerveau |
| Méthotrexate | Malformations réductionnelles des membres, du système nerveux central, de l'appareil cardiovasculaire, du crâne et de la face | Contre-indication absolue pendant la grossesse Femme en âge de procréer : contraception avant, pendant et 3 mois après arrêt du traitement |
| Acétazolamide | Crâniofaciales et cardiaques | Contre-indication absolue pendant la grossesse Femme en âge de procréer : contraception |
| Sulfaméthoxazole/triméthoprime | Suspicion de fente palatine Atteintes du tube neural et du cœur | Ne pas utiliser au cours du 1er trimestre, ni en cas de désir de grossesse |
| Fingolimod | Cœur Rein Anomalies musculo-squelettiques | Contre-indication pendant la grossesse Femme en âge de procréer : contraception avant, pendant et 2 mois après arrêt du traitement |
3. Médicaments à risque fœtal et/ou néonatal (liste non exhaustive)
| Médicaments | Manifestations les plus fréquentes | Conduite à tenir |
| AINS (y compris les anti-COX 2) | Toxicité rénale dès 12 semaines (oligoamnios, insuffisance rénale) Fermeture du canal artériel : mort in utero, insuffisance cardiaque droite, HTAP Allongement du temps de saignement | Contre-indication à partir de la 24e semaine d'aménorrhée (y compris par voie cutanée) Prévention de l'automédication |
| Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) Sartans (ARA II) Inhibiteur de la rénine : aliskiren | Toxicité rénale dès 12 semaines (oligoamnios, insuffisance rénale parfois irréversible) | Contre-indication dès le 3e mois Substitution le plus tôt possible par une autre classe d'antihypertenseur |
Inducteurs enzymatiques : carbamazépine oxcarbazépine phénobarbital phénytoïne rifampicine | Syndrome hémorragique précoce (déficit en vitamine K) Anomalie phosphocalcique (déficit en vitamine D) Sédation, difficultés de succion, hypotonie (avec les antiépileptiques) | Mère : vitamine K1, 10 à 20 mg par jour pendant les 15 jours précédant l'accouchement ; vitamine D2 : 1 000 U par jour pendant le dernier trimestre Nouveau-né : vitamine K1 0,5 à 1 mg IM ou IV, surveillance neurologique si antiépileptique |
| Valproate de sodium | Thrombopénie, diminution des facteurs de coagulation Hypoglycémie | Contre-indication pendant la grossesse Dans des cas exceptionnels d'utilisation du valproate de sodium pendant la grossesse : * Mère : dosage des plaquettes, fibrinogène, TCA avant l'accouchement. Éviter un accouchement traumatique * Nouveau-né : surveillance des plaquettes, fibrinogène, TCA, glycémie |
| Neuroleptiques | Signes atropiniques (tachycardie, rétention urinaire, hyperexcitabilité, distension abdominale, etc.) Manifestations extrapyramidales Troubles glycémiques avec les neuroleptiques « atypiques » | Mère : favoriser la monothérapie et la réduction progressive des doses pendant les 2 derniers mois Nouveau-né : surveillance neurologique et digestive |
| Antidépresseurs imipraminiques | Signes atropiniques : tachycardie, rétention urinaire, hyperexcitabilité, distension abdominale, etc. | Nouveau-né : surveillance neurologique et digestive |
| Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) | Hypothermie, agitation, pleurs excessifs, tremblements, irritabilité, insomnie Risque accru d'HTAP Suspicion de troubles autistiques | Nouveau-né : surveillance du comportement |
| Benzodiazépines | Troubles de la succion, somnolence, hypotonie, dépression respiratoire, apnée Rarement : syndrome de sevrage | Mère : préférer si possible l'oxazépam, à demi-vie intermédiaire Nouveau-né : surveillance du comportement et de la respiration : scope d'apnées à discuter |
| Bêtabloquants | Hypoglycémie Bradycardie Insuffisance cardiaque Hypotension | Nouveau-né : surveillance de glycémie, pression artérielle et fréquence cardiaque |
| Acétazolamide | Anomalies hydro-électrolytiques du volume de liquide amniotique et RCIU | Ne pas utiliser aux 2e et 3e trimestres, sauf nécessité absolue |
| AVK | Risque accru de mortalité fœtale, hémorragies fœtales et/ou néonatales | Contre-indication pendant la grossesse Dans des cas exceptionnels d'utilisation des AVK pendant la grossesse (femmes portant une valve cardiaque à risque thromboembolique élevé), susbtitution par héparine à partir de la 36e semaine d'aménorrhée |
| Isotrétinoïne orale | Risque potentiel neurodéveloppemental | Contre-indication pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer sans contraception |
Cas particuliers
ANTIBIOTIQUES ET GROSSESSE
Principes de l'évaluation des niveaux de risque et libellés d'AMM
Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) à la rubrique « grossesse » est le document de référence qui indique la possibilité de prescrire le médicament au regard de son risque pour l'enfant à naître (contre-indiqué, déconseillé, à éviter par prudence, utilisation envisageable, utilisation possible). Ces libellés d'AMM sont, comme le montre le tableau ci-dessous, la synthèse des données issues des études réalisées chez l'animal et d'éventuelles données issues de femmes enceintes exposées (d'après « Médicaments et grossesse », ANSM, mars 2017.)
De l'appréciation et de la combinaison de ces données, résultent les 6 niveaux de conduite à tenir qui figurent dans le tableau ci-dessous.
| NIVEAUX DE CONDUITE À TENIR | SIGNIFICATION EN TERMES DE RISQUE | |
| 1 | Ne doit jamais être utilisé au cours de la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. | Effet tératogène et fœtotoxique démontré dans les données cliniques, quelles que soient les données obtenues chez l'animal. |
| 2 | Ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si la situation clinique rend le traitement indispensable. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. | Effet tératogène ou fœtotoxique supposé ou suspecté selon les données cliniques, quelles que soient les données obtenues chez l'animal. |
| 3 | Déconseillé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. | Aucune ou moins de 300 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation selon les données cliniques + effet malformatif ou données insuffisantes dans les études réalisées chez l'animal. |
| 4 | À éviter au cours de la grossesse par mesure de précaution. | Aucune ou moins de 300 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation selon les données cliniques + absence d'effet malformatif dans les études réalisées chez l'animal. Entre 300 et 1 000 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation selon les données cliniques + effet malformatif ou données insuffisantes dans les études réalisées chez l'animal. |
| 5 | Utilisation envisageable au cours de la grossesse, si nécessaire. | Entre 300 et 1 000 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation selon les données cliniques + absence d'effet malformatif dans les études réalisées chez l'animal. |
| 6 | Utilisation possible au cours de la grossesse, si nécessaire. | Plus de 1 000 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation, quelles que soient les données chez l'animal. |
Où vous renseigner ?
Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez : les coordonnées des CRPV sont accessibles sur le site Internet de l'ANSM (rubrique « déclarer un effet indésirable »).
Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
