Sommaire
- Prise en charge
- Généralités
- Épidémiologie
- Le risque médicamenteux
- 1. Exemples de médicaments à risque tératogène certain et élevé
- 2. Exemples de médicaments à risque tératogène faible, ou mal quantifié, nécessitant un diagnostic anténatal
- 3. Exemples de médicaments à risque fœtal
- 4. Exemples de médicaments à risque de manifestations chez le nouveau-né
- Principes de l'évaluation des niveaux de risque et libellés d'AMM
- Où se renseigner ?
- Références
- Les auteurs
Info Patient
Les VIDAL Recos sont des synthèses des recommandations thérapeutiques de l'ANSM, de la HAS et des sociétés savantes françaises et internationales, rédigées par le comité scientifique VIDAL et des experts du domaine.
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Risque liés à l'exposition de l'enfant à naître au médicament en fonction du terme de la grossesse
1
De la conception au 12e jour, période pré-implantatoire
Les échanges entre l'embryon et la mère sont relativement pauvres durant cette période.
Bien que la loi du « tout ou rien » (mort embryonnaire ou absence d'effet) n'ait été validée que chez l'animal avec les radiations ionisantes, on peut penser que le risque médicamenteux est faible. Il est toutefois particulièrement important de prendre en compte la durée réelle de l'exposition au médicament (durée de prise + 5 demi-vies).
2
Du 13e au 56e jour, période embryonnaire
Il s'agit de la période de l'organogenèse au cours de laquelle tous les organes se mettent en place selon un calendrier précis, et où le risque de malformation (tératogénèse) est donc le plus important, alors que la femme peut ignorer sa grossesse.
Il est, là encore, important de prendre en compte la durée réelle de l'exposition au médicament (durée de prise + 5 demi-vies).
3
De la fin du 2e mois à l'accouchement, période fœtale
C'est la période au cours de laquelle la morphogenèse est pratiquement achevée et où la croissance, la maturation et la différenciation des organes prennent le relais.
Une exposition médicamenteuse peut entraver la croissance et/ou la maturation d'un ou plusieurs appareils (système nerveux central, organes génitaux, reins, etc.), entraîner des anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives ou une cancérogenèse à distance.
La découverte de ces troubles peut être tardive par rapport à la naissance (de quelques mois pour le développement psychomoteur à plusieurs années pour les effets carcinogènes).
4
Après la naissance
Des manifestations liées à l'action pharmacologique du médicament (d'autant plus importantes que la dose maternelle est élevée) peuvent être présentes dès la naissance. Elles peuvent avoir des spécificités d'expression propres au nouveau-né (apnée, troubles de la succion liés aux benzodiazépines par exemple). Les manifestations retardées de quelques jours traduisent un syndrome de sevrage.
La durée du risque néonatal est celle du temps d'élimination du médicament par le nouveau-né, soit 5 demi-vies, sachant que la demi-vie de la plupart des médicaments est plus longue que chez l'adulte (capacités immatures d'élimination majorées par la prématurité).
5
Effets diagnostiqués à distance de la naissance
Il s'agit par exemple de troubles cognitifs, troubles du comportement, troubles survenant à la 2e génération, etc.). Ce risque peut concerner toutes les périodes d'exposition.
Risques pour l'enfant à naître en fonction du médicament
1
Connaissance du risque
Les informations de l'AMM, dont le non-respect engage la responsabilité du prescripteur, figurent dans le RCP des médicaments. Issus de différents types de données (voir « Principes de l'évaluation des niveaux de risque et libellés d'AMM »), les libellés sont : l'utilisation du médicament pendant la grossesse est « contre-indiquée » (contraception efficace pour prescrire ce médicament), « déconseillée », « à éviter par prudence », « envisageable » ou « possible ».
2
Médicaments non embryofœtotoxiques
Les médicaments dont on est certain, au vu des données et du recul d'utilisation qu'ils ne font courir aucun risque, sont peu nombreux (paracétamol, amoxicilline).
3
Médicaments avec informations limitées
Ils sont les plus nombreux : médicaments nouveaux n'ayant pas ou peu d'effet délétère chez l'animal, en particulier pas tératogène, mais sans donnée dans l'espèce humaine et n'appartenant pas à une classe de médicaments à risque.
4
Médicaments dont la tératogénicité est certaine
Certains sont des tératogènes « puissants » (fréquence des malformations élevées > 20 %, cf. tableau 1). Leur utilisation est formellement contre-indiquée chez la femme enceinte, mais aussi chez la femme en âge de procréer en l'absence de contraception fiable.
D'autres font courir un risque tératogène de moindre fréquence (3 à 5 % de malformations avec souvent un organe cible) : voir tableau 2. La décision de les prescrire dépend des risques des traitements alternatifs et des possibilités de diagnostic anténatal.
5
Médicaments à risques sur le développement fœtal
Les risques sont liés généralement à une exposition à partir du 2e mois de grossesse (tableau 3). Ils sont souvent associés à des manifestations néonatales. Leur utilisation est contre-indiquée chez la femme enceinte pendant la période à risque. La décision de les prescrire dépend des risques des traitements alternatifs et des possibilités de diagnostic anténatal.
6
Médicaments à risques chez le nouveau-né
Des manifestations, en rapport avec les effets pharmacologiques du médicament, peuvent s'exprimer dès la naissance, avec d'autant plus d'importance que la dose maternelle est élevée (tableau 4). Elles peuvent avoir des expressions propres au nouveau-né (apnée, troubles de la succion liés aux benzodiazépines par exemple) et/ou être retardées de quelques jours par rapport à la naissance en rapport avec un syndrome de sevrage (morphinique). La durée de ces effets chez le nouveau-né sera plus longue que celle attendue après l'arrêt chez un adulte, compte tenu de l'immaturité de l'élimination des médicaments chez le nouveau-né. La prise en charge comporte la surveillance du nouveau-né et le traitement des symptômes.
Généralités
Le risque lié à l'exposition à un médicament pendant la grossesse suscite de vives inquiétudes chez la future mère, son médecin et plus généralement auprès du public. Cette inquiétude est justifiée par le fait qu'à quelques exceptions près, tout médicament pris par la mère est reçu par son enfant à naître via la zone d'échange qu'est le placenta. Les 2 éléments essentiels à prendre en compte pour analyser le risque sont :
la période d'exposition au médicament d'un enfant à naître : il s'agit de la période de prise du médicament par la mère, à laquelle s'ajoute la période d'élimination du médicament par l'organisme maternel, soit 5 demi-vies du médicament (temps d'élimination du médicament par la mère). Pour rappel, la période à risque malformatif maximal correspond au tout début de la grossesse, moment où la femme ignore souvent qu'elle est enceinte. Ainsi, un enfant à naître peut être exposé, au début de sa vie intra-utérine, à un médicament arrêté par sa mère plusieurs jours avant le début de la grossesse, si ce médicament a une demi-vie de plusieurs jours (exemple du méthotrexate chez la femme en âge de procréer : contraception nécessaire pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après son arrêt). Il convient donc d'apprendre à raisonner non pas en termes de femme enceinte, mais de femme en âge de procréer ;
le médicament, en sachant que les données pharmaco-épidémiologiques fiables permettant d'évaluer le risque réel du médicament sont rares et évolutives.
En pratique, l'analyse du risque médicamenteux en rapport avec une grossesse se pose dans 3 situations cliniques très différentes pour lesquelles le médecin pourra prendre avis auprès du Centre régional de pharmacovigilance dont il dépend ou du CRAT, Centre de référence sur les agents tératogènes (voir rubrique « Où vous renseigner ? ») :
Une femme enceinte ou en âge de procréer nécessite un médicament. Le médecin a le temps de rassembler les informations disponibles afin de choisir le médicament pour lequel les données chez l'animal et chez la femme sont les plus rassurantes. Il doit aussi prendre en compte le rapport bénéfice-risque de cette prescription pour la femme, la possibilité d'arrêt du médicament au moins pendant la période à risque (exemple AVK/héparine) et la possibilité de diagnostic anténatal.
Une femme enceinte a pris un médicament. Cette situation est la plus fréquente et la plus difficile, surtout si l'exposition a eu lieu en début de grossesse et si les médicaments sont potentiellement dangereux, ou avec peu de données disponibles. L'attitude face à la grossesse est soit de l'arrêter, soit de la poursuivre. En pratique, très peu de médicaments sont suffisamment tératogènes pour justifier une interruption de grossesse, mais on s'aidera de la possibilité de dépistage anténatal de malformations ou de fœtotoxicité. Si l'exposition a eu lieu plus tard dans la grossesse, il s'agira, avec les informations disponibles, d'évaluer le risque de retentissement sur le développement fœtal et sur le comportement néonatal.
Après la naissance. Il s'agit d'une démarche diagnostique rétrospective entamée devant un enfant porteur de malformations ou d'une autre pathologie. Se pose alors la question du lien possible avec une exposition médicamenteuse pendant la grossesse.
Épidémiologie
On estime qu'en France environ 50 % des femmes se voient prescrire au moins un médicament et qu'en moyenne, une femme prendra 9 médicaments sur ordonnance pendant sa grossesse. La plupart des prescriptions sont des antibiotiques, des antiasthmatiques, des anxiolytiques, des antidépresseurs, des médicaments à visée gynécologique, etc.
Globalement, 2 à 4 % des enfants naissent avec une malformation (mineure ou majeure), dont l'étiologie est inconnue dans 70 % des cas. Les causes médicamenteuses représenteraient 4 à 5 % des cas.
Le risque pour l'enfant à naître après une exposition intra-utérine à un médicament est difficile à appréhender, car les données ne sont qu'expérimentales au moment de la mise sur le marché. Ce n'est qu'après que des femmes aient été exposées, puis par des études épidémiologiques, que le risque sera mieux connu. Les données fiables sont donc rares et évolutives.
Le risque médicamenteux
La femme enceinte et son futur bébé sont solidaires sur le plan physiologique et métabolique. À l'exception des molécules de poids moléculaire élevé comme l'insuline ou l'héparine, tous les médicaments pris par la mère passent de la circulation maternelle à la circulation fœtale.
L'analyse du risque médicamenteux nécessite une bonne connaissance du calendrier du développement intra-utérin et des caractéristiques du médicament. On distingue ainsi les risques liés à la période d'exposition au médicament (voir 1er arbre décisionnel) et les risques liés au médicament lui-même (voir 2e arbre décisionnel). Dans l'évaluation du risque, il faut prendre en compte la durée d'exposition à ce médicament (durée de prise + 5 fois sa demi-vie). Ainsi, une femme peut rester exposée à un médicament plusieurs jours après son arrêt.
Voir aussi « Médicaments et grossesse - Les bons réflexes », ANSM, juin 2022.
1. Exemples de médicaments à risque tératogène certain et élevé
| Médicaments | Type de malformations | Conduite à tenir |
| Thalidomide |
Squelette (membres)
Cœur
|
Grossesse : contre-indication absolue
Femme en âge de procréer :
prescription et surveillance particulière (voir RCP)
contraception entre 4 semaines avant et 1 mois (et 3 ans pour l'acitrétine) après arrêt du médicament
|
| Lénalidomide |
Effet tératogène attendu proche du thalidomide
|
|
| Isotrétinoïne
Alitrétinoïne
Trétinoïne
|
Système nerveux central
Oreille externe
Cœur
Face
|
|
| Acitrétine |
Squelette
|
|
| Mycophénolate |
Cœur
Rein
Oreille
Face
Doigts
Spina bifida
Trachée-œsophage
Colobome
|
Grossesse : contre-indication absolue
Femme en âge de procréer :
prescription et surveillance particulière (voir RCP)
contraception entre 4 semaines avant et 6 semaines après l'arrêt du médicament
|
| Valproate de sodium |
Anomalies de fermeture du tube neural (myéloméningocèle, spina bifida)
Dysmorphie faciale
Fente labiale
Cœur
Troubles graves du développement (30 à 40 %) : diminution du quotient intellectuel global et verbal, autisme
|
Grossesse :
contre-indication
si valproate maintenu : acide folique (5 mg/j) entre 1 mois avant et 2 mois après la conception ; surveillance prénatale spécialisée
Femme en âge de procréer :
contre-indication en l'absence de contraception
|
2. Exemples de médicaments à risque tératogène faible, ou mal quantifié, nécessitant un diagnostic anténatal
| Médicaments | Type de malformations | Conduite à tenir |
| Lithium |
Cœur et gros vaisseaux (dont communication interventriculaire ou interauriculaire ≤ 5 %, maladie d'Ebstein < 0,1 %)
|
Si possible arrêt jusqu'au 56e jour
Échographie axée sur le cœur ≥ 18 SA
|
| Carbamazépine (risque malformatif moins établi pour oxcarbazépine) |
Anomalies de fermeture du tube neural (0,5-1 %)
Fente labiale
Cœur
|
Acide folique (5 mg/j) entre 1 mois avant et 2 mois après la conception
Échographie axée sur le tube neural et la face
|
| Phénytoïne |
Crâniofaciales et phalanges (1,5 %)
|
Échographie axée sur les organes cibles
|
| Topiramate |
Fente labio-palatine
Hypospadias
Microcéphalie (8,2 %)
Troubles neurodéveloppementaux, déficiences intellectuelles (1 à 8 %)
|
Contre-indication chez la femme enceinte ou en âge de procréer sans contraception
|
| Prégabaline |
Malformations (système nerveux, œil, système urinaire, organes génitaux, fentes oro-faciales)
|
Ne pas utiliser chez la femme enceinte ou en âge de procréer sans contraception
|
| AVK |
Os du nez (hypoplasie ou absence) et des phalanges (hypoplasie)
Ponctuation des épiphyses
Perte embryonnaire ou fœtale
|
Contre-indication pendant la grossesse
Femme en âge de procréer : contraception
Échographie axée sur massif facial, squelette, cerveau
|
| Méthotrexate |
Membres, système nerveux central, appareil cardiovasculaire, crâniofaciale
|
Contre-indication pendant la grossesse
Femme en âge de procréer : contraception avant, pendant et 3 mois après arrêt du traitement
|
| Acétazolamide |
Crâniofaciale et cardiaque
|
Contre-indication pendant la grossesse
Femme en âge de procréer : contraception
|
| Triméthoprime ou sulfaméthoxazole/triméthoprime |
Suspicion de malformations : fente palatine
Atteintes du tube neural et du cœur
|
Ne pas utiliser au cours du 1er trimestre, ni en cas de désir de grossesse
|
| Fingolimod |
Cœur
Rein
Anomalies musculo-squelettiques
|
Contre-indication pendant la grossesse
Femme en âge de procréer : contraception avant, pendant et 2 mois après arrêt du traitement
|
| Chloroquine |
Suspicion de malformation oculaire
|
Ne pas utiliser pendant la grossesse
Femme en âge de procréer : contraception pendant et jusqu'à 8 mois après l'arrêt du médicament
|
| Carbimazole |
Malformation : face, paroi abdominale, aplasia cutis
|
Contre-indication pendant le 1er trimestre
|
3. Exemples de médicaments à risque fœtal
| Médicaments | Manifestations fœtales ou néonatales | Conduite à tenir |
| AINS (y compris les anti-COX 2) |
Toxicité rénale et cardiaque dès 12 semaines d'aménorrhée
|
Contre-indication aux 2e et 3e trimestres de grossesse
Prévention de l'automédication
|
| Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)
Sartans (ARA II)
|
Toxicité rénale dès 12 semaines d'aménorrhée
|
Contre-indication aux 2e et 3e trimestres de grossesse
|
| Acétazolamide |
Anomalies hydro-électrolytiques du volume de liquide amniotique et RCIU
|
Ne pas utiliser aux 2e et 3e trimestres, sauf nécessité absolue
|
| AVK |
Risque accru de mortalité fœtale, hémorragies fœtales et/ou néonatales
|
Contre-indication pendant la grossesse
Si exceptionnelle utilisation des AVK pendant la grossesse (valve cardiaque à risque thromboembolique élevé) : substitution par héparine à partir de la 36e semaine d'aménorrhée
|
| Isotrétinoïne orale |
Risque potentiel neurodéveloppemental
|
Contre-indication pendant toute la grossesse et chez la femme en âge de procréer sans contraception
|
4. Exemples de médicaments à risque de manifestations chez le nouveau-né
| Médicaments | Manifestations fœtales ou néonatales
les plus fréquentes
|
Conduite à tenir |
| Inducteurs enzymatiques :
carbamazépine
oxcarbazépine
phénobarbital
phénytoïne
rifampicine
|
Syndrome hémorragique précoce (déficit en vitamine K)
Anomalie phosphocalcique (déficit en vitamine D)
Sédation, difficultés de succion, hypotonie (avec les antiépileptiques)
|
Mère : vitamine K1, 10 à 20 mg par jour pendant les 15 jours précédant l'accouchement ; vitamine D2 : 1 000 U par jour pendant le dernier trimestre
Nouveau-né : vitamine K1 0,5 à 1 mg IM ou IV, surveillance neurologique si antiépileptique
|
| Bêtabloquants |
Hypoglycémie
Bradycardie
Insuffisance cardiaque
Hypotension
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Nouveau-né : surveillance de glycémie, pression artérielle et fréquence cardiaque |
| Benzodiazépines |
Troubles de la succion, somnolence, hypotonie, dépression respiratoire, apnée
Rarement : syndrome de sevrage
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Mère : préférer si possible l'oxazépam, à demi-vie intermédiaire
Nouveau-né : surveillance de la respiration
|
Principes de l'évaluation des niveaux de risque et libellés d'AMM
Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) à la rubrique « grossesse » est le document de référence qui indique la possibilité de prescrire le médicament au regard de son risque pour l'enfant à naître (contre-indiqué, déconseillé, à éviter par prudence, utilisation envisageable, utilisation possible). Ces libellés d'AMM sont, comme le montre le tableau ci-dessous, la synthèse des données issues des études réalisées chez l'animal et d'éventuelles données issues de femmes enceintes exposées (d'après « Médicaments et grossesse », ANSM, mars 2017).
De l'appréciation et de la combinaison de ces données, résultent les 6 niveaux de conduite à tenir qui figurent dans le tableau ci-dessous.
| NIVEAUX DE CONDUITE À TENIR | SIGNIFICATION EN TERMES DE RISQUE | |
| 1 | Ne doit jamais être utilisé au cours de la grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.
|
Effet tératogène et fœtotoxique démontré dans les données cliniques, quelles que soient les données obtenues chez l'animal. |
| 2 | Ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si la situation clinique rend le traitement indispensable.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.
|
Effet tératogène ou fœtotoxique supposé ou suspecté selon les données cliniques, quelles que soient les données obtenues chez l'animal. |
| 3 | Déconseillé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. | Aucune ou moins de 300 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation selon les données cliniques + effet malformatif ou données insuffisantes dans les études réalisées chez l'animal. |
| 4 | À éviter au cours de la grossesse par mesure de précaution. |
Aucune ou moins de 300 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation selon les données cliniques + absence d'effet malformatif dans les études réalisées chez l'animal.
Entre 300 et 1 000 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation selon les données cliniques + effet malformatif ou données insuffisantes dans les études réalisées chez l'animal.
|
| 5 | Utilisation envisageable au cours de la grossesse, si nécessaire. | Entre 300 et 1 000 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation selon les données cliniques + absence d'effet malformatif dans les études réalisées chez l'animal. |
| 6 | Utilisation possible au cours de la grossesse, si nécessaire. | Plus de 1 000 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation, quelles que soient les données chez l'animal. |
Où se renseigner ?
Sur le site de l'ANSM.
Auprès du Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez : les coordonnées des CRPV sont accessibles sur le site Internet de l'ANSM (rubrique « déclarer un effet indésirable »).
Auprès du Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).
Références
« Enceinte, les médicaments, c'est pas n'importe comment ! », campagne médicaments et grossesse, ANSM, mars 2024.
« Médicaments et grossesse », Informations pour les professionnels de santé, ANSM, novembre 2021.
« Médicaments et grossesse », Dossier thématique, ANSM, décembre 2021.
« Programmes de prévention grossesse », ANSM, juin 2021.
