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Maladies rares

Mise à jour : Mardi 20 Octobre 2020

SOMMAIRE

Généralités
Une maladie est dite rare si elle atteint moins d'une personne sur 2 000, c'est-à-dire moins de 30 000 personnes en France.
Les médicaments destinés à ces maladies sont soit des médicaments indiqués dans d'autres maladies fréquentes, soit des médicaments dits orphelins. Ces derniers font l'objet d'une AMM délivrée au niveau européen par l'Agence européenne du médicament (EMA). Afin d'encourager la mise sur le marché de tels médicaments, ils bénéficient d'un soutien particulier au plan européen (exonération des redevances dues à l'EMA, période d'exclusivité de 10 ans, pendant laquelle la mise sur le marché de génériques n'est pas autorisée) dès lors qu'ils sont destinés à des maladies graves :
pour lesquelles il n'existe pas de réponse thérapeutique satisfaisante,
et qui affectent au maximum 5 personnes sur 10 000 dans l'Union européenne.
L'annuaire des maladies rares Orphanet donne des informations sur plus de 5 000 maladies, en identifiant notamment les traitements, les consultations spécialisées et les associations de malades concernées.
Nous citerons certaines de ces maladies, pour lesquelles des médicaments spécifiques ont été mis au point. La plupart de ces médicaments sont de prescription initiale hospitalière. Il s'agit, le plus souvent, de traitements au long cours ou de traitements d'urgence. Tout médecin peut être amené à conseiller des patients souffrant de telles maladies.
Acrodermatite entéropathique
L'acrodermatite entéropathique est une maladie héréditaire de l'absorption intestinale et du transport du zinc. Le déficit en zinc entraîne des lésions cutanées acrales (lésions des extrémités, notamment tête), une alopécie ; les anomalies d'absorption intestinale entraînent une diarrhée et un retard de croissance staturo-pondérale. La prévalence est inconnue ; l'incidence est de l'ordre de 0,2 cas pour 100 000. La maladie est plus fréquente dans le nord-ouest de la Tunisie. La maladie se révèle le plus souvent au cours des 4-10 semaines de vie chez les nourrissons qui ne sont pas allaités, et au moment du sevrage pour les nourrissons allaités (le lait de vache contient plus de phytates se liant au zinc, ce qui aggrave le déficit d'absorption du zinc). Sur le visage, notamment autour des orifices, apparaissent des plaques squameuses rosées eczémateuses qui peuvent devenir pustuleuses, vésiculo-bulleuses, hyperkératosiques, psoriasiformes ou croûteuses. Les lésions peuvent impliquer les orifices de la zone anogénitale. En absence de traitement, les lésions cutanées peuvent être érodées et sont sensibles aux infections secondaires par le Staphylococcus et par les Candida. Les autres symptômes sont une diarrhée, une alopécie généralisée et des lignes de Beau-Reil (sillons transversaux) sur les ongles. Une atteinte des muqueuses est possible. Plus tard, peuvent être observés une anémie, un trouble de la cicatrisation, un hypogonadisme chez les garçons et une puberté retardée. L'acrodermatite entéropathique est une maladie autosomique récessive avec mutation du gène SLC39A4 (8q24.3) qui code pour une protéine de transport du zinc (le transporteur Zip4). La malabsorption du zinc n'est que partielle. Elle peut être corrigée par un apport important de zinc par l'alimentation (une petite fraction de zinc est absorbée au niveau paracellulaire, sans l'aide de Zip4). Le diagnostic est établi sur les données cliniques, les basses concentrations de zinc plasmatique et de faibles taux de phosphatase alcaline sérique. Le dépistage de génétique moléculaire peut identifier une mutation du gène SLC39A4. Un conseil génétique permet d'identifier les autres membres atteints de la famille avant l'apparition des symptômes. Il permet aussi d'informer les couples affectés du risque de 25 % de transmettre la mutation causale à leur descendance. Le traitement est la supplémentation en zinc. Elle est le plus souvent efficace et conduit à la disparition des symptômes, mais ce traitement doit être poursuivi à vie et des rechutes peuvent survenir. Le déficit systémique en zinc peut être fatal si un apport en zinc n'est pas fourni au nourrisson. Des doses initiales de 5-10 mg/kg/jour de zinc élémentaire sont recommandées, suivies par des doses de maintien de 1-2 mg/kg/jour, par voie orale. Peuvent être utilisées les préparations de sulfate de zinc ou diverses formes d'acétate, de chélates d'acides aminés et de gluconate : RUBOZINC et EFFIZINC, sous forme de gélule, ainsi que GRANIONS DE ZINC, solution buvable, adaptée au nourrisson et au jeune enfant. Les taux de zinc et de cuivre doivent être surveillés régulièrement. Les doses doivent être augmentées pendant les périodes de croissance, telles que l'adolescence et au cours de la grossesse, lorsque les rechutes peuvent survenir.
Zinc gluconate (GRANIONS DE ZINC, EFFIZINC, RUBOZINC)
Alpha-mannosidose
L'alpha-mannosidose est une maladie génétique rare (prévalence 0,1/100 000), à transmission autosomique récessive. Elle est due à un déficit en alpha-mannosidase qui entraîne une surcharge lysosomale avec accumulation d'oligosaccharides riches en mannose, responsable d'un dysfonctionnement cellulaire et d'une altération du système immunitaire. La maladie est due à une mutation du gène MAN2B1 sur le chromosome 19. Le diagnostic est établi en mesurant l'activité de l'alpha-mannosidase acide dans les leucocytes et peut être confirmé par un test génétique. La maladie se manifeste par la survenue plus ou moins précoce et importante de : dysmorphie faciale, immunodéficience avec infections multiples et récurrentes, anomalies squelettiques, manifestations neurologiques (retard mental, du langage et moteur), troubles psychiatriques, troubles ophtalmiques et surdité neurosensorielle. On distingue 3 formes : la forme sévère diagnostiquée à la naissance, aboutissant à un décès rapide lié à l'atteinte du SNC ou à la myopathie ; la forme modérée diagnostiquée avant l'âge de 10 ans, avec développement d'ataxie à l'âge de 20-30 ans ; la forme de faible sévérité diagnostiquée après l'âge de 10 ans, à progression très lente. La prise en charge repose sur des soins de support multidisciplinaires et des traitements à visée symptomatique. Dans les formes sévères, l'allogreffe de moelle osseuse peut permettre de stabiliser la progression de la maladie. La velmanase alfa est un traitement enzymatique substitutif des manifestations non neurologiques de l'alpha-mannosidose légère à modérée (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, décembre 2018). Elle est administrée par voie IV une fois par semaine. Les effets indésirables principaux sont les réactions liées à la perfusion, les réactions d'hypersensibilité et immunogénicité, les infections.
Velmanase alfa (LAMZEDE)
Amyloses à transthyrétine (ATTR)
Les amyloses sont caractérisées par des dépôts de protéines anormales, fibrillaires, dites amyloïdes, dans différents tissus. Les causes sont multiples. Certaines sont des maladies héréditaires rares. C'est le cas de l'ATTR (ou hATTR ou neuropathie amyloïde familiale) liée à une anomalie d'un gène qui entraîne la fabrication d'une protéine de transport, la transthyrétine (TTR), autrefois appelée pré-albumine. La TTR anormale et instable entraîne le dépôt tissulaire des fragments amyloïdes. La maladie est le plus souvent révélée chez l'adulte entre 30 et 50 ans. Le diagnostic est fait sur la découverte de l'anomalie du gène. Les atteintes cliniques liées à un dépôt axonal de substance amyloïde comportent une polyneuropathie sensitive, motrice et autonome. Cette neuropathie peut entraîner un handicap profond en une dizaine d'années. En clinique, sont distingués le stade 1 ne nécessitant pas d'assistance à la marche et le stade 2 nécessitant une telle assistance. Des atteintes myocardiques (avec insuffisance cardiaque) rénales et vitréennes sont également possibles. Le traitement de cette amylose est la transplantation hépatique, qui permet la synthèse d'une transthyrétine normale. Trois médicaments sont proposés. Le tafamidis, stabilisateur spécifique de la transthyrétine, intervient dans le métabolisme de cette protéine de transport et limite la formation de substance amyloïde. Le tafamidis a une AMM chez les patients adultes présentant une polyneuropathie symptomatique de stade 1 pour retarder le déficit neurologique périphérique. Les données actuelles comportent des patients suivis plusieurs années. Ce traitement ne doit pas retarder la transplantation hépatique si elle est décidée. Le patisiran est un petit acide ribonucléique formulé en nanoparticules entraînant dans le foie une interférence par ARN réduisant la production de TTR. Il a une AMM chez les patients adultes atteints d'ATTR héréditaire avec polyneuropathie de stade 1 ou 2. Il est administré en perfusion IV toutes les 3 semaines. L'effet thérapeutique du patisiran a été évalué sur un score d'invalidité suivi durant 18 mois (amélioration vs placebo) et sur la qualité de vie. Il n'y a pas de données robustes sur la fonction cardiaque, ni sur la morbimortalité. Le risque principal est celui de réactions immunologiques. L'inotersen est un oligonucléotide antisens inhibiteur de la TTR. Il a une AMM dans le traitement de stade 1 ou de stade 2 chez les patients adultes atteints d'amylose à transthyrétine héréditaire (hATTR). Il est administré par voie SC toutes les semaines. Les risques principaux sont une thrombopénie et une glomérulonéphrite. Ces risques ont conduit la HAS à situer l'inotersen en 2e intention après le patisiran (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, avril 2019). Dans tous les cas, une baisse des taux sériques de TTR peut entraîner une carence en vitamine A qui doit être corrigée. Ces traitements doivent être prescrits par des spécialistes, après avis de centres de référence ou de compétence de cette maladie.
Inotersen (TEGSEDI)
Patisiran (ONPATTRO)
Tafamidis (VYNDAQEL)
Amyotrophie spinale proximale ou amyotrophie spinale anterieure (ASA) ou « spinal muscular atrophy » (SMA)
Les amyotrophies spinales sont un groupe de maladies neuromusculaires caractérisées par une faiblesse musculaire progressive due à la dégénérescence et la perte des motoneurones antérieurs de la mœlle épinière et des noyaux du tronc cérébral. La prévalence est estimée à environ 1 à 3/30 000. Quatre formes ont été décrites selon l'âge d'apparition et la sévérité de la maladie : le type I, forme la plus sévère, débute avant l'âge de 6 mois ; le type II débute entre l'âge de 6 et 18 mois ; le type III débute dans l'enfance ou l'adolescence ; et le type IV, forme la moins sévère, débute à l'âge adulte. Les formes de l'enfant sont également dénommées amyotrophie spinale infantile (ASI). La clinique comporte une faiblesse musculaire et une atrophie de sévérité variable, touchant avec prédilection les muscles des membres inférieurs et les muscles respiratoires. La faiblesse musculaire est, en règle générale, symétrique et progressive. Une scoliose, des rétractions musculaires, et des contractures articulaires peuvent apparaître. Le développement psychologique et intellectuel est préservé. L'amyotrophie spinale est une maladie génétique due à l'altération (mutation) ou à l'absence (délétion) du gène nommé SMN. Ce gène défectueux ou absent ne donne pas les bonnes informations pour produire la protéine SMN (protéine de « survie du motoneurone »). Ce déficit entraîne une dégénérescence du motoneurone et une atrophie musculaire. Dans la majorité des cas, la maladie est liée à une délétion homozygote de gènes de la région q du chromosome 5 : c'est l'amyotrophie spinale 5q. Le diagnostic repose sur les antécédents et l'examen clinique et il peut être confirmé par l'examen génétique. Un examen électromyographique et une biopsie musculaire peuvent aussi être réalisés. Le pronostic dépend de la sévérité de la maladie, en fonction de l'âge du début : les formes à début précoce ont un pronostic réservé ; en revanche, l'espérance de vie peut être pratiquement normale dans les formes à début tardif. Le décès peut survenir par infections et insuffisance respiratoire. Un traitement par nusinersen est proposé chez les patients atteints d'amyotrophie spinale 5q. Le nusinersen est un oligonucléotide antisens qui modifie la transcription d'un gène codant un ARN messager. C'est un traitement de 1re intention dans l'ASA de type I dont les symptômes ont débuté après l'âge de 3 mois et dans l'ASA de type II ou III. C'est un traitement à discuter, au cas par cas, dans les autres ASA de types I et III, mais il n'a pas de place dans la stratégie thérapeutique de l'amyotrophie spinale de type IV (avis de la Commission de la Transparence, HAS, janvier 2018). Il est administré chez des nourrissons et de jeunes enfants par voie intrathécale, tous les 15 jours durant 1 mois (J0, J14, J28), puis le 2e mois (J63), puis tous les 4 mois. La décision thérapeutique doit être prise en réunion de concertation avec un centre de référence. Une évaluation clinique sous traitement est indispensable.
Nusinersen (SPINRAZA)
Angioœdème héréditaire
L'angioœdème héréditaire (AOH) ou œdème angioneurotique est une maladie très rare (un cas pour 150 000 personnes en France dans la forme héréditaire), et potentiellement grave. Elle se révèle, souvent chez l'enfant ou l'adolescent, par un œdème transitoire (48 à 72 heures), mais récidivant, sous-cutané ou sous-muqueux, parfois accompagné d'un œdème laryngé pouvant être fatal. La cause en est un déficit en inhibiteur de la fraction C1 du complément ou inhibiteur de C1 estérase favorisant la libération de cytokines. Un œdème digestif avec pseudo occlusion intestinale est possible. Les œdèmes peuvent apparaître à la suite d'un traumatisme ou d'un stress. L'origine est une anomalie génétique (plusieurs altérations du gène de l'inhibiteur de la C1 estérase) de transmission autosomique dominante. Toute présomption clinique doit conduire à une exploration des fractions du complément. Le traitement de fond des formes héréditaires repose sur le danazol. Le traitement des crises repose sur l'acide tranexamique (hors AMM) et, en cas de crise sévère, sur l'administration, par voie parentérale, d'un inhibiteur de la C1 estérase humaine d'origine plasmatique, ou d'un analogue recombinant de cet inhibiteur (conestat), ou encore d'un antagoniste de la bradykinine (icatibant). La stratégie varie en fonction de l'âge du patient. La prise en charge de la crise d'AOH chez l'adulte ou l'adolescent repose sur l'administration soit d'icatibant en SC, soit de concentré de C1 inhibiteur d'origine plasmatique humaine ou d'origine recombinante en IV lente. Leur efficacité est d'autant plus importante qu'ils sont administrés rapidement après la survenue des 1ers symptômes de la crise. L'administration d'icatibant en sous-cutanée, avec auto-administration possible par le patient (après apprentissage) présente un intérêt par rapport à l'administration IV, en particulier dans un contexte d'urgence. La durée d'effet peut être limitée (demi-vie 1 à 2 heures). Les inhibiteurs de C1 esterase d'origine plasmatique administrés sous forme IV ont une demi-vie beaucoup plus longue que les autres médicaments. Le conestat alfa pouvant contenir des traces de protéines de lapin, son utilisation nécessite que les patients soient interrogés à propos d'une exposition préalable aux protéines de lapin et informés des signes et des symptômes évoquant une réaction allergique. Ceci est à prendre en compte dans le contexte d'une administration en urgence et n'en fait pas un traitement de 1re intention, si une alternative est disponible. Chez l'enfant, les inhibiteurs de la C1 estérase plasmatique et l'icatibant peuvent être utilisés dans le traitement des crises sévères (notamment laryngées) à partir de l'âge de 2 ans. Chez tous les patients, le traitement préventif à court terme peut être discuté, notamment en cas d'intervention touchant les voies aériennes supérieures, ou en cas de soins dentaires, ou pouvant conduire à un traumatisme tissulaire et provoquer un œdème. Le recours préventif à un inhibiteur de la C1 estérase d'origine plasmatique est recommandé. Une autre possibilité est l'administration de lanadélumab, anticorps monoclonal, inhibant la kallikréine et limitant ainsi la formation de bradykinine.
Conestat alfa, inhibiteur de C1 estérase, recombinant (RUCONEST)
Danazol (DANATROL)
Icatibant (FIRAZYR)
Inhibiteur de C1 estérase d'origine plasmatique (BERINERT, CINRYZE)
Lanadélumab (TAKHZYRO)
Anomalies de synthèse des acides biliaires (SAB)-1
Les anomalies de la synthèse des acides biliaires sont un groupe d'anomalies métaboliques congénitales dues à divers déficits enzymatiques. Elles s'expriment chez le nourrisson, l'enfant ou l'adulte par une symptomatologie variable pouvant comporter cholestase, troubles neurologiques et malabsorption des graisses. La prévalence pourrait être de 1 à 9/1 000 000 pour l'ensemble des déficits de la synthèse des acides biliaires à l'exclusion de la xanthomatose cérébrotendineuse. Les erreurs innées de la synthèse des acides biliaires représenteraient 1 à 2 % des maladies hépatiques inexpliquées du nourrisson, de l'enfant et de l'adolescent. Le diagnostic est porté à un âge variable, par recherche systématique dans une fratrie ou devant une cholestase néonatale chez le nourrisson, une hépatopathie inexpliquée chez l'enfant ou une maladie neurologique chez l'adulte. Des complications secondaires à la malabsorption lipidique et à la carence en vitamines liposolubles (rachitisme, syndrome hémorragique, dystrophie neuro-axonale et héméralopie) peuvent être révélatrices chez le nourrisson et l'enfant. Sept erreurs innées de la synthèse des acides biliaires sont responsables de cholestase hépatique : le déficit en 3-bêta-hydroxy-C27-stéroïde oxydoréductase (déficit type 1), le plus fréquent, et les déficits en delta(4)-3-oxostéroïde 5-bêta-réductase (déficit type 2), oxystérol 7-alpha-hydroxylase (déficit type 3), 2-méthylacyl-CoA racémase (déficit type 4), acide trihydroxycholestanoïque (THCA) CoA oxydase, acides biliaires-CoA ligase avec amidation défectueuse ainsi que le déficit en stérol-27 hydroxylase avec xanthomatose cérébrotendineuse (voir chapitre correspondant). Le diagnostic repose sur les dosages enzymatiques du sérum, des urines ou de tissus. Le pronostic dépend du type de déficit. Sans traitement, la morbimortalité est importante. La transplantation hépatique a été proposée. L'administration d'acide cholique par voie orale est la base du traitement médical. Il stimule le flux biliaire, diminue la cholestase, facilite l'absorption des graisses et limite la synthèse de précurseurs métaboliques toxiques. Une survie à long terme et une amélioration clinique sont possibles lorsque le traitement médical est précoce. La HAS estime que l'acide cholique constitue le traitement de référence des déficits de type 1 et 2, mais qu'il n'a pas sa place dans la stratégie thérapeutique des déficits de type 3 et 4, ni dans la xanthomatose cérébrotendineuse (avis de la Commission de la Transparence de KOLBAM, HAS, septembre 2017).
Acide cholique (ORPHACOL, AMM dans les déficits de types 1 et 2 ; KOLBAM, AMM dans les déficits de types 3 et 4 et la xanthomatose cérébrotendineuse)
Anomalies de synthèse des acides biliaires (SAB)-2 : xanthomatose cérébrotendineuse
La xanthomatose cérébrotendineuse (XCT) est une anomalie de la synthèse des acides biliaires avec déficit en stérol-27 hydroxylase, entraînant une cholestase néonatale, une cataracte à début infantile, des xanthomes tendineux précoces et des xanthomes cérébraux avec manifestations neurologiques chez l'adulte. Plus de 300 cas ont été rapportés dans le monde. La prévalence est estimée à environ 1/50 000 dans la population caucasienne. Une cholestase néonatale ou une diarrhée chronique depuis la petite enfance peuvent révéler la maladie. Dans 75 % des cas, la cataracte est le premier signe, apparaissant souvent dans l'enfance avec, parfois, cholestase et atteinte hépatique. Les xanthomes du tendon d'Achille et d'autres tendons (coudes, mains, genoux, cou) peuvent apparaître dans la 2e ou 3e décennie de vie. Un déficit intellectuel peut être présent dès l'enfance, mais la plupart des patients ont une fonction intellectuelle normale ou subnormale jusqu'à la puberté. L'atteinte neurologique progressive apparaît chez l'adulte : démence (débutant entre 20 et 30 ans dans plus de 50 % des cas), troubles psychiatriques, signes pyramidaux et/ou cérébelleux, épilepsie et neuropathie. Des symptômes neuropsychiatriques (modifications du comportement, hallucinations, agitation, agressivité, dépression, tendances suicidaires) peuvent être au premier plan. Les signes pyramidaux et/ou une ataxie cérébelleuse débutent entre 20 et 40 ans. Des signes extrapyramidaux (dystonie et parkinsonisme atypique) et une neuropathie périphérique sont possibles. La transmission est autosomique récessive. La XCT est due à des mutations du gène de la stérol 27-hydroxylase. Cette enzyme catalyse la première étape de l'oxydation de la chaîne latérale des stérols intermédiaires au cours du processus de synthèse des acides biliaires (SAB). Le déficit en acides biliaires entraîne des dépôts de cholestérol et de cholestanol. Le diagnostic précoce chez l'enfant, repose sur la recherche des métabolites des alcools biliaires dans l'urine. Chez l'adulte, le diagnostic est posé sur la clinique, les anomalies des taux de cholestanol plasmatique et tendineux. Le cholestérol plasmatique est normal ou bas. L'IRM montre un hypersignal bilatéral dans les noyaux dentelés et la substance blanche cérébrale et cérébelleuse. Une analyse moléculaire en laboratoire certifié peut contribuer à confirmer le diagnostic. La prise en charge thérapeutique de la XCT est symptomatique : antiépileptiques, hypocholestérolémiants, antidiarrhéiques. L'acide chénodésoxycholique (ACDC), un des acides biliaires primaires, a une AMM par voie orale dans les anomalies congénitales de la synthèse des acides biliaires primaires dues à un déficit en stérol 27-hydroxylase chez les patients âgés d'un mois à dix-huit ans. Il diminue le cholestanol sérique, mais on manque de donnée d'efficacité de morbimortalité, en particulier de qualité de vie, et sur le retard des complications liées à la maladie. La HAS considère que l'ACDC est un traitement substitutif de 1re intention et qu'il pourrait y avoir un intérêt à traiter précocement les patients afin de retarder l'apparition des symptômes et l'évolution de la maladie (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence de (CHENODEOXYCHOLIC ACID LEADIANT), HAS, juillet 2018). L'acide cholique a également une AMM dans les anomalies congénitales de la synthèse des acides biliaires primaires dues à un déficit en stérol 27- hydroxylase, mais la HAS estime qu'il n'a pas de place dans la prise en charge de cette maladie (avis de la Commission de la Transparence de KOLBAM, HAS, septembre 2017). Malgré un risque d'atteinte musculaire induite, les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent aussi être utilisés, seuls ou en association avec l'ACDC.
Acide chénodésoxycholique (CHENODEOXYCHOLIC ACID LEADIANT)
Acide cholique (KOLBAM)
Anomalies du catabolisme des acides aminés
Voir Hyperammoniémies des maladies métaboliques héréditaires
Hyperammoniémies des maladies métaboliques héréditaires
Une série de déficits enzymatiques concerne les différentes étapes du cycle de l'urée qui permet l'élimination normale des produits du métabolisme des acides aminés, notamment de l'ammoniac, par l'organisme.
Les déficits en arginosuccinate synthétase (ou arginosuccinase), en arginosuccinate lyase et arginase, en carbamoyl-phosphate synthétase et en ornithine transcarbamylase appartiennent à ce groupe des troubles du métabolisme du cycle de l'urée. Elles sont révélées le plus souvent en période néonatale par des troubles de conscience avec hyperammoniémie. Elles peuvent mener à un déficit intellectuel et à un retard de croissance staturopondérale. Elles peuvent être de révélation plus tardive. Le diagnostic est confirmé selon les cas par des dosages enzymatiques sur biopsies (hépatiques ou intestinales) et/ou par chromatographie des acides aminés plasmatiques et urinaires. Le traitement repose sur un régime hypoprotidique à poursuivre à vie avec supplémentation en citrulline, en arginine, en benzoate et en phénylbutyrate de sodium ou de glycérol. Le benzoate de sodium est disponible dans le cadre d'une ATU de cohorte sous forme de granulés. Le phénylbutyrate de sodium ou de glycérol n'est qu'un des composants du traitement. Il est indiqué dans les déficits en arginosuccinate synthétase (ou arginosuccinase), en carbamoyl-phosphate synthétase et en ornithine transcarbamylase. Le phénylbutyrate de sodium est présenté sous forme de comprimés pour les enfants capables de les avaler et pour les adultes, et sous forme de granules (AMMONAPS). Une forme moins dosée est disponible pour les nourrissons, les enfants et les patients dysphagiques en cas de mauvaise acceptabilité (PHEBURANE). Le phénylbutyrate de glycérol est présenté en solution buvable (RAVICTI) pour les enfants et les adultes.
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
Phénylbutyrate de sodium (AMMONAPS, PHEBURANE)
Phénylbutyrate de glycérol (RAVICTI)
Dans le déficit en N-acétyl-glutamate synthase, les troubles sont eux aussi variables. Ils apparaissent parfois dès la naissance : nouveau-né avec des signes d'hypertension intracrânienne, convulsions et coma. Parfois, le déficit n'est que partiel et les signes d'hyperammoniémie surviennent lors d'une maladie ou d'un stress chez l'enfant ou, plus tardivement chez l'adulte. Un traitement spécifique est proposé : l'acide carglumique, activateur du cycle de l'urée, normalement produit à partir du glutamate sous l'action de la N-acétyl-glutamate synthase. La L-arginine et le benzoate de sodium sont parfois utilisés.
Acide carglumique (CARBAGLU)
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
L-arginine (ARGININE VEYRON)
L'hyperornithinémie-hyperammoniémie-homocitrullinurie (syndrome triple H) est également un trouble du métabolisme du cycle de l'urée. Il peut apparaître en période néonatale avec léthargie, difficultés à s'alimenter, vomissements et tachypnée, ou le plus fréquemment, durant la petite enfance, l'adolescence ou à l'âge adulte, avec un déficit neurocognitif chronique, une encéphalopathie aiguë et/ou un dysfonctionnement hépatique chronique. Le benzoate de sodium et le phénylbutyrate de glycérol sont proposés en complément du régime diététique adapté.
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
Phénylbutyrate de glycérol (RAVICTI)
Dans les anomalies du catabolisme des acides aminés, l'hyperammoniémie est liée aux acidémies organiques (isovalérique, ou méthylmalonique, ou propionique). Le diagnostic est le plus souvent posé lors d'une encéphalopathie hyperammoniémique en période néonatale. L'acide carglumique doit alors être administré en urgence. Il permet de réduire rapidement l'ammoniémie. Il doit être associé aux traitements des troubles hydroélectrolytiques et aux traitements éventuels d'épuration extrarénale. Ce n'est pas un traitement de fond des acidémies organiques.
Acide carglumique (CARBAGLU)
Hyperammoniémies des maladies métaboliques héréditaires
Une série de déficits enzymatiques concerne les différentes étapes du cycle de l'urée qui permet l'élimination normale des produits du métabolisme des acides aminés, notamment de l'ammoniac, par l'organisme.
Les déficits en arginosuccinate synthétase (ou arginosuccinase), en arginosuccinate lyase et arginase, en carbamoyl-phosphate synthétase et en ornithine transcarbamylase appartiennent à ce groupe des troubles du métabolisme du cycle de l'urée. Elles sont révélées le plus souvent en période néonatale par des troubles de conscience avec hyperammoniémie. Elles peuvent mener à un déficit intellectuel et à un retard de croissance staturopondérale. Elles peuvent être de révélation plus tardive. Le diagnostic est confirmé selon les cas par des dosages enzymatiques sur biopsies (hépatiques ou intestinales) et/ou par chromatographie des acides aminés plasmatiques et urinaires. Le traitement repose sur un régime hypoprotidique à poursuivre à vie avec supplémentation en citrulline, en arginine, en benzoate et en phénylbutyrate de sodium ou de glycérol. Le benzoate de sodium est disponible dans le cadre d'une ATU de cohorte sous forme de granulés. Le phénylbutyrate de sodium ou de glycérol n'est qu'un des composants du traitement. Il est indiqué dans les déficits en arginosuccinate synthétase (ou arginosuccinase), en carbamoyl-phosphate synthétase et en ornithine transcarbamylase. Le phénylbutyrate de sodium est présenté sous forme de comprimés pour les enfants capables de les avaler et pour les adultes, et sous forme de granules (AMMONAPS). Une forme moins dosée est disponible pour les nourrissons, les enfants et les patients dysphagiques en cas de mauvaise acceptabilité (PHEBURANE). Le phénylbutyrate de glycérol est présenté en solution buvable (RAVICTI) pour les enfants et les adultes.
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
Phénylbutyrate de sodium (AMMONAPS, PHEBURANE)
Phénylbutyrate de glycérol (RAVICTI)
Dans le déficit en N-acétyl-glutamate synthase, les troubles sont eux aussi variables. Ils apparaissent parfois dès la naissance : nouveau-né avec des signes d'hypertension intracrânienne, convulsions et coma. Parfois, le déficit n'est que partiel et les signes d'hyperammoniémie surviennent lors d'une maladie ou d'un stress chez l'enfant ou, plus tardivement chez l'adulte. Un traitement spécifique est proposé : l'acide carglumique, activateur du cycle de l'urée, normalement produit à partir du glutamate sous l'action de la N-acétyl-glutamate synthase. La L-arginine et le benzoate de sodium sont parfois utilisés.
Acide carglumique (CARBAGLU)
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
L-arginine (ARGININE VEYRON)
L'hyperornithinémie-hyperammoniémie-homocitrullinurie (syndrome triple H) est également un trouble du métabolisme du cycle de l'urée. Il peut apparaître en période néonatale avec léthargie, difficultés à s'alimenter, vomissements et tachypnée, ou le plus fréquemment, durant la petite enfance, l'adolescence ou à l'âge adulte, avec un déficit neurocognitif chronique, une encéphalopathie aiguë et/ou un dysfonctionnement hépatique chronique. Le benzoate de sodium et le phénylbutyrate de glycérol sont proposés en complément du régime diététique adapté.
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
Phénylbutyrate de glycérol (RAVICTI)
Dans les anomalies du catabolisme des acides aminés, l'hyperammoniémie est liée aux acidémies organiques (isovalérique, ou méthylmalonique, ou propionique). Le diagnostic est le plus souvent posé lors d'une encéphalopathie hyperammoniémique en période néonatale. L'acide carglumique doit alors être administré en urgence. Il permet de réduire rapidement l'ammoniémie. Il doit être associé aux traitements des troubles hydroélectrolytiques et aux traitements éventuels d'épuration extrarénale. Ce n'est pas un traitement de fond des acidémies organiques.
Acide carglumique (CARBAGLU)
Castleman (maladie de)
La maladie de Castleman est une maladie lymphoproliférative de forme localisée ou multicentrique. La prévalence est estimée à moins de 1 cas sur 100 000. Les manifestations cliniques sont hétérogènes, allant d'une adénopathie latente localisée, asymptomatique, à des épisodes récurrents d'adénopathies diffuses avec un syndrome inflammatoire parfois marqué et des atteintes systémiques notamment vasculaires. Deux anticorps monoclonaux dirigés contre l'interleukine 6 (IL-6) ont été proposés. Le siltuximab a une AMM dans les formes multicentriques non associées à une infection par le VIH, ni l'Herpes Virus 8 (HHV8). Il permet une diminution de la taille des tumeurs.
Siltuximab (SYLVANT)
Céroïde-lipofuscinose neuronale (CLN)
La céroïde-lipofuscinose neuronale (CLN) est un groupe de maladies génétiques neurodégénératives progressives caractérisées sur le plan clinique par un déficit intellectuel, des troubles de la motricité, une épilepsie, une perte de la vision avec dégénérescence rétinienne, et sur le plan histologique, par l'accumulation intracellulaire, dans les neurones du cerveau et de la rétine, d'un lipopigment autofluorescent. La prévalence et l'incidence exactes de ce groupe de maladies sont inconnues. La CLN peut se manifester de la période néonatale à l'âge adulte jeune selon sa forme. La CLN infantile se manifeste en général par une stagnation du développement intellectuel ou par l'apparition d'une épilepsie sévère vers l'âge de trois ans. La maladie progresse vers une détérioration psychomotrice presque complète avant l'âge scolaire. Aux stades initiaux de la maladie, l'atteinte visuelle ne domine pas le tableau clinique et passe souvent inaperçue. Plusieurs variantes ont été décrites dans la littérature, avec un âge moyen de début entre 2 et 7 ans ; elles se manifestent généralement par une épilepsie sévère, suivie d'un déclin cognitif et moteur, ainsi que d'une perte de la vision. Dix formes génétiques ont été rapportées et désignées sous le nom de formes CLN1 à CLN10. La CLN2 est liée à un déficit en tripeptidyl-peptidase 1 (TPP 1). La transmission des CLN est autosomique récessive dans la majorité des cas. Le diagnostic repose sur le tableau clinique, sur l'examen en microscopie électronique montrant le matériel de surcharge par des lipopigments céroïdes autofluorescents, et sur les dosages enzymatiques de la tripeptidyl-peptidase 1. Le pronostic de la maladie non traitée est médiocre, la plupart des enfants devenant lourdement handicapés au milieu de l'enfance. La cerpoliponase alfa, forme recombinante de TPP 1, a une AMM dans la CLN de type 2 liée au déficit en TPP 1. Sur 24 enfants de 3 à 8 ans traités, le taux de réponse après 48 semaines (absence de dégradation d'un score langage-motricité) a été de 87 % (vs 50 % « attendu chez les non traités ») avec une qualité de vie qui semble se stabiliser (vs dégradation au cours de l'histoire naturelle de la CLN2). Il n'y a actuellement pas de données sur la mortalité. Les effets indésirables les plus fréquents sont fièvre (46 %), hypersensibilité (38 %), convulsion (38 %) vomissements (21 %), épilepsie (17 %). La cerpoliponase alfa est, selon la HAS, un traitement de 1re intention qui permet de ralentir l'évolution de la maladie sur ses composantes motricité et langage. Il doit être débuté aux stades les plus précoces de progression de la maladie, mais pas chez un patient ayant perdu toute faculté de marche. La durée de traitement est inconnue (avis de la Commission de la Transparence, HAS, juin 2018). La cerpoliponase est administrée par perfusion intracérébroventriculaire en 4-5 heures au moyen d'un réservoir implanté chirurgicalement (une perfusion tous les 15 jours).
Cerpoliponase alfa (BRINEURA)
Cirrhose biliaire primitive
La cirrhose biliaire primitive (CBP), ou cholangite biliaire primitive, est une maladie chronique d'origine auto-immune caractérisée par une destruction progressive des canaux biliaires interlobulaires entraînant une cholestase chronique. L'incidence est de 1 cas pour 100 000 habitants par an et le taux de prévalence de 24,3 pour 100 000 habitants. La maladie survient 9 fois sur 10 chez la femme, le plus souvent après 40 ans. L'évolution comporte une phase asymptomatique, puis une phase de cholestase (parfois avec un prurit intense) et, enfin, une phase de cirrhose. La présence d'anticorps anti-mitochondries est fréquente. L'acide ursodésoxycholique administré par voie orale (entre 13 et 15 mg/kg/jour) diminue les symptômes, améliore les tests hépatiques et diminue le recours à la transplantation hépatique après 2 à 4 ans de traitement. Si ce traitement est insuffisant (environ 40 % des patients) ou en cas d'intolérance, l'acide obéticholique, qui diminue la concentration intra-hépatocytaire des acides biliaires, peut être utilisé en monothérapie ou en association.
Acide obéticholique (OCALIVA)
Acide ursodésoxycholique (CHOLURSO, DELURSAN, URSOLVAN)
Cushing (syndrome de)
Le syndrome de Cushing est l'expression d'un hypercorticisme chronique (exposition forte et prolongée au cortisol et autres glucocorticoïdes). On distingue le syndrome de Cushing lié à une hypersécrétion corticosurrénale (d'origine endogène) et celui lié à une hypersécrétion d'ACTH (ou maladie de Cushing). Le syndrome de Cushing d'origine endogène est une hypersécrétion corticosurrénale. La prévalence du syndrome de Cushing endogène est de 1/26 000, et en Europe, l'incidence annuelle varie entre 1/1 400 000 et 1/400 000, avec un pic d'incidence entre 25 et 40 ans. Les signes cliniques typiques du syndrome de Cushing sont une obésité du visage et du tronc, des signes d'hyper-catabolisme (peau fine, vergetures violines, ecchymoses, contusions sans traumatisme visible, faiblesse musculaire proximale avec amyotrophie, ostéoporose), et chez les enfants, un gain de poids avec un ralentissement de la courbe de croissance. Une hypertension artérielle, une intolérance au glucose, ou un diabète, une hypokaliémie, une acné, un hirsutisme, des irrégularités menstruelles sont fréquents. Le syndrome de Cushing endogène est lié à une hypersécrétion d'ACTH (Adréno-cortico-trophic Hormone) dans 75-80 % des cas (par tumeur hypophysaire ou sécrétion ectopique d'ACTH). Le syndrome de Cushing indépendant de l'ACTH peut être dû à une tumeur corticosurrénale unilatérale bénigne ou maligne ou à une hyperplasie corticosurrénale bilatérale. Le diagnostic de l'hypercorticisme est basé sur les tests de dosage du cortisol, à différentes heures du nycthémère, sur les tests dynamiques de freinage et stimulation, et sur l'imagerie. La suspicion d'un trouble génétique justifie une consultation génétique spécialisée. La prise en charge dépend de la cause, de l'intensité du syndrome de Cushing et des comorbidités. Elle peut comporter une chirurgie surrénale ou hypophysaire et/ou une radiothérapie. Le traitement médical de l'hypercorticisme utilise des inhibiteurs de synthèse du cortisol : kétoconazole, ou, dans les corticosurrénalomes, métyrapone, ou mitotane. Ces médicaments requièrent du prescripteur une grande expérience du fait de leurs effets indésirables et du danger d'induire une insuffisance surrénale. Le kétoconazole, autrefois utilisé par voie orale comme antifongique systémique, a une AMM dans le traitement du syndrome de Cushing endogène chez les adultes et les adolescents âgés de plus de 12 ans. Son hépatotoxicité impose le contrôle de la fonction hépatique avant d'initier le traitement, puis régulièrement au cours de celui-ci. La survenue de signes biologiques ou cliniques de toxicité hépatique doit conduire à interrompre le traitement. Son puissant effet inhibiteur du cytochrome CYP 3A4 entraîne de multiples interactions médicamenteuses. L'osilodrostat, un inhibiteur de la synthèse du cortisol, a une AMM dans le traitement du syndrome de Cushing endogène. L'absence de grossesse doit être vérifiée avant l'instauration d'osilodrostat et une contraception être instituée chez les femmes en âge de procréer (toxicité sur la reproduction chez l'animal). Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement (risque d'allongement de l'intervalle QT). Les effets indésirables les plus fréquents sont : insuffisance surrénale (complication la plus grave), fatigue, œdème, vomissements, nausées et céphalées. La dose recommandée d'osilodrostat est de 2 mg, deux fois par jour, modifiée en fonction des concentrations de cortisol qui doivent être surveillées à intervalles réguliers (risque d'insuffisance surrénalienne) ou en présence de symptômes suggérant un hypocorticisme. Le syndrome de Cushing induit par une hypersécrétion d'ACTH (ou maladie de Cushing) est le plus souvent dû à un adénome hypophysaire, dont le traitement comporte la destruction chirurgicale (hypophysectomie transphénoïdale) et/ou radiothérapique de l'adénome. Lorsque la destruction hypophysaire n'est pas possible ou en cas de récidive, un analogue de la somatostatine, le pasiréotide, peut être proposé. Les effets indésirables fréquents sont l'hyperglycémie et/ou un diabète (72 % des cas), la diarrhée et la lithiase biliaire.
Kétoconazole (KETOCONAZOLE HRA PHARMA)
Métyrapone (MÉTOPIRONE)
Mitotane (LYSODREN)
Osilodrostat (ISTURISA)
Pasiréotide (SIGNIFOR)
Cystinose
La cystinose est une maladie métabolique, avec déficit du transport d'un acide aminé (la cystine) hors des lysosomes, pouvant entraîner une accumulation de cystine dans la thyroïde, le rein, le foie, le pancréas, les muscles, le cerveau et l'œil (cornée et conjonctive), et donc une atteinte de tous ces organes. L'atteinte rénale domine parfois le tableau clinique et conditionne l'évolution de la maladie. Sa prévalence est de 1 sur 200 000. Il s'agit d'une maladie héréditaire, génétique, à transmission autosomique récessive. Le gène en cause dans la maladie, CTNS (Cystine Transport Nephrotic Syndrome), situé sur le chromosome 17p13 et comportant 12 exons, code pour une protéine de membrane des lysosomes de 367 acides aminés, la cystinosine. Le mode de révélation de la maladie est variable, d'autant plus sévère que précoce. La forme infantile se manifeste après le 3e mois par un syndrome polyuro-polydipsique et un retard de croissance staturopondéral, secondaires à un syndrome tubulaire proximal (syndrome de Toni-Debré-Fanconi) avec perturbations hydroélectrolytiques sévères. La forme juvénile est diagnostiquée après 8 ans. La forme adulte est parfois uniquement oculaire. L'évolution spontanée des formes précoces est sévère. Les formes infantiles et juvéniles mènent en quelques années à l'insuffisance rénale. Le diagnostic est posé par le dosage de la cystine dans les leucocytes. Le diagnostic anténatal est possible par l'étude génétique si un autre enfant de la fratrie est atteint ou par mesure de l'incorporation de cystine radiomarquée dans des fibroblastes issus d'une biopsie de trophoblaste ou de prélèvement de liquide amniotique. Le traitement comporte la rééquilibration hydroélectrolytique, la nutrition générale et vitaminique. L'indométacine diminuant les pertes hydroélectrolytiques peut entraîner une amélioration de l'état général et de la croissance staturale. La mercaptamine (ou cystéamine) administrée par voie orale, diminue le taux de cystine cellulaire en formant un complexe avec la cystéine permettant l'élimination lysosomale. Le traitement doit être contrôlé par l'effet de diminution de cystine leucocytaire. Le traitement prolongé (à vie) permet de ralentir la progression vers l'insuffisance rénale et l'atteinte des autres organes. Elle a une AMM dans la cystinose néphropathique confirmée. Deux présentations orales sont disponibles : la mercaptamine à libération immédiate a une demi-vie courte imposant de répartir l'administration en 4 prises (avec au mieux une prise nocturne) ; la mercaptamine à libération prolongée permet une prise toutes les 12 h. En cas d'insuffisance rénale au stade 5, la transplantation rénale est la solution de choix. Elle n'est pas suivie de récidive sur le greffon, mais la mercaptamine doit être poursuivie. Dans les formes oculaires, la mercaptamine peut être administrée en collyre.
Mercaptamine (ou cystéamine) voie orale, libération immédiate (CYSTAGON)
Mercaptamine (ou cystéamine) voie orale, libération prolongée (PROCYSBI)
Mercaptamine (ou cystéamine) collyre (CYSTADROPS)
Déficit en alpha-1 antitrypsine
Le déficit en alpha-1 antitrypsine (DAAT) est une maladie génétique caractérisée par des taux sériques diminués d'alpha-1 antitrypsine (AAT), l'inhibiteur des protéases le plus abondant dans le sérum humain. Le DAAT est dû à des mutations du gène SERPINA1 (14q32.1) codant pour l'AAT. Sa transmission est autosomique récessive. La prévalence dans la population générale d'Europe de l'Ouest est d'environ 1/2 500 (plus élevée chez les descendants scandinaves). Les déficiences les plus fréquentes en Europe du Nord sont PI*Z et PI*S. La majorité des patients présentant une forme sévère de DAAT sont homozygotes pour l'allèle Z (PI*ZZ). L'intensité des troubles est variable. Certains patients sont asymptomatiques et d'autres ont une maladie hépatique ou pulmonaire fatale. L'emphysème pulmonaire est évolutif et mène à l'insuffisance respiratoire. Une hépatopathie aiguë ou chronique peut être décelée dans l'enfance (ictère persistant associé à une hyperbilirubinémie conjuguée après la naissance et/ou anomalies d'enzymes hépatiques) ou à l'âge adulte. La cirrhose peut survenir autour de l'âge de 50 ans. Dans de très rares cas, une panniculite nécrosante et une vascularite secondaire peuvent se manifester. Le diagnostic est établi par la détection de taux sériques diminués d'AAT et par une focalisation isoélectrique par électrophorèse. Le traitement de l'emphysème pulmonaire est basé sur les traitements symptomatiques, la lutte contre le tabagisme et l'exposition à la poussière, la vaccination annuelle contre la grippe, et contre le pneumocoque tous les 5 ans. La phase terminale de l'hépatopathie ou de la pneumopathie nécessite une transplantation d'organe. La prise en charge médicamenteuse des patients ayant un emphysème par déficit en AAT est la même que celle de tout patient atteint de BPCO. Elle comprend essentiellement les bronchodilatateurs et les corticostéroïdes inhalés en association fixe aux bêta2-agonistes de longue durée d'action chez les malades à risque d'exacerbations. Le traitement substitutif par perfusion IV d'alpha-1 antitrypsine humaine est le seul traitement spécifique du déficit en AAT. Ce traitement ralentit, par rapport au placebo, la perte de densité parenchymateuse pulmonaire (on ignore la pertinence clinique de ce résultat), mais on ne dispose pas de données sur l'évolution du score de qualité de vie. Les effets indésirables des spécialités à base d'alpha-1 antitrypsine sont : fièvre, symptômes pseudo-grippaux, dyspnée, urticaire, nausées. Des réactions immunologiques peuvent survenir. La HAS considère que les spécialités à base d'alpha-1 antitrypsine humaine sont des traitements substitutifs de 1re intention en cas de déficit en alpha-1 antitrypsine sévère et documenté (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, mars 2017 et juillet 2020).
Alpha-1 antitrypsine (ALFALASTIN, PROLASTIN, RESPREEZA)
Déficit primaire en carnitine
C'est une maladie héréditaire, autosomique récessive très rare. La carnitine, nécessaire à l'utilisation des lipides, est l'unique transporteur d'acides gras à longue chaîne leur permettant de traverser la membrane mitochondriale et les menant à la bêta-oxydation. Deux aspects cliniques de déficit primaire en carnitine sont décrits. Le déficit primaire systémique en carnitine avec abaissement majeur de la carnitine plasmatique est lié à un défaut de transporteur plasmatique de carnitine. La maladie débute exceptionnellement dans la période néonatale, entraînant un coma ou une mort subite. Le plus souvent, la première manifestation est une myocardiopathie dilatée hypokinétique, parfois très évolutive, associée à une faiblesse musculaire parfois majeure donnant lieu à une myopathie proximale avec amyotrophie. Des comas hypoglycémiques hypocétosiques ou des manifestations aiguës hépatiques type syndrome de Reye peuvent s'observer au cours du jeûne ou des infections. Le diagnostic est suspecté sur l'abaissement majeur de la carnitine plasmatique totale et libre, voisine de zéro, contrastant avec le maintien d'une excrétion de carnitine urinaire. La chromatographie des acides organiques ne montre aucun dérivé caractéristique. Le diagnostic est confirmé par l'étude de l'oxydation des acides gras et de la captation de la carnitine marquée sur lymphocytes ou fibroblastes en culture. Le déficit primaire musculaire (ou myopathique) en carnitine est une myopathie avec baisse de la concentration musculaire en carnitine sans anomalie majeure de la carnitine systémique. Une myocardiopathie est souvent associée. Le diagnostic est établi par l'étude de l'oxydation des acides gras et de la captation de la carnitine marquée sur myoblastes en culture. En France, environ 100 patients auraient un déficit primaire systémique ou musculaire en carnitine. Le traitement comporte l'administration à vie de l-carnitine par voie orale (le plus souvent 50 à 100 mg/kg/jour en trois à quatre prises) ou parentérale (IV lente ou intramusculaire) lorsque la voie orale est difficile. La myocardiopathie régresse le plus souvent sans séquelles en moins d'un an.
L-carnitine (LEVOCARNIL)
Déficit en lipase acide lysosomale (LAL)
C'est une maladie génétique, autosomique récessive, qui aboutit à une réduction de l'activité enzymatique de la lipase acide lysosomale et altère le stockage lysosomal lipidique. Ce trouble entraîne une surcharge lysosomale en cholestérol et triglycérides : surcharge hépatique menant à la cirrhose et à l'insuffisance hépatique, surcharge splénique avec anémie et thrombopénie, surcharge intestinale avec malabsorption, surcharge vasculaire avec athérome précoce. La prévalence est inférieure à 1/10 000. La forme clinique la plus grave débute chez les nourrissons (forme précoce, appelée maladie de Wolman) et progresse rapidement jusqu'au décès, le plus souvent au cours des 12 premiers mois de vie en l'absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Dans les premières semaines de vie surviennent alors malabsorption, malnutrition, diarrhées, vomissements, distension abdominale, hépatosplénomégalie majeure (stockage des esters du cholestérol et des triglycérides dans les macrophages), insuffisance surrénalienne (calcification des surrénales). Une forme plus tardive, appelée maladie de stockage des esters du cholestérol (CESD), débute chez les enfants ou les adultes. Surviennent alors anomalies du bilan lipidique (hypercholestérolémie, élévation du LDL-cholestérol, diminution du HDL-cholestérol, hypertriglycéridémie), hépatosplénomégalie, élévation des enzymes hépatiques. La morbidité réside essentiellement en une athérosclérose (maladie coronaire, AVC), une maladie hépatique (altération de la fonction hépatique, ictère, stéatose et cirrhose et ses complications), un hypersplénisme et/ou une malabsorption. La maladie peut ne se révéler que devant des complications cardiovasculaires ou une évolution cirrhotique. Le diagnostic se fait par l'identification des mutations du gène LIPA ou sur le déficit d'activité de la LIPA dans les leucocytes, fibroblastes ou sur sang séché. Outre les traitements symptomatiques, la transplantation hépatique peut être envisagée en cas d'insuffisance hépatique sévère et la greffe de CSH permet de prévenir la survenue des symptômes. Un traitement substitutif, la sébélipase alfa (rhLAL), est une lipase acide lysosomale recombinante humaine. Sa tolérance est bonne malgré des réactions anaphylactiques à prévenir. La HAS considère dans la forme précoce débutant chez le nourrisson, rapidement évolutive qu'il s'agit d'un médicament de 1re intention, particulièrement dans la perspective d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), dont l'instauration sera aussi précoce que possible. La sébélipase est administrée sous forme de perfusion IV, en 2 heures, toutes les semaines ou toutes les 2 semaines. Des réactions d'hypersensibilité, parfois sévères, sont possibles au moment de la perfusion. Le professionnel de santé assurant la surveillance doit être capable de prendre en charge les urgences médicales.
Sébélipase alfa (KANUMA)
Déficits en arginosuccinate synthétase (ou argininosuccinase), en carbamoyl-phosphate synthétase, en N-acétyl-glutamate synthase, en ornithine transcarbamylase
Voir Hyperammoniémies des maladies métaboliques héréditaires
Hyperammoniémies des maladies métaboliques héréditaires
Une série de déficits enzymatiques concerne les différentes étapes du cycle de l'urée qui permet l'élimination normale des produits du métabolisme des acides aminés, notamment de l'ammoniac, par l'organisme.
Les déficits en arginosuccinate synthétase (ou arginosuccinase), en arginosuccinate lyase et arginase, en carbamoyl-phosphate synthétase et en ornithine transcarbamylase appartiennent à ce groupe des troubles du métabolisme du cycle de l'urée. Elles sont révélées le plus souvent en période néonatale par des troubles de conscience avec hyperammoniémie. Elles peuvent mener à un déficit intellectuel et à un retard de croissance staturopondérale. Elles peuvent être de révélation plus tardive. Le diagnostic est confirmé selon les cas par des dosages enzymatiques sur biopsies (hépatiques ou intestinales) et/ou par chromatographie des acides aminés plasmatiques et urinaires. Le traitement repose sur un régime hypoprotidique à poursuivre à vie avec supplémentation en citrulline, en arginine, en benzoate et en phénylbutyrate de sodium ou de glycérol. Le benzoate de sodium est disponible dans le cadre d'une ATU de cohorte sous forme de granulés. Le phénylbutyrate de sodium ou de glycérol n'est qu'un des composants du traitement. Il est indiqué dans les déficits en arginosuccinate synthétase (ou arginosuccinase), en carbamoyl-phosphate synthétase et en ornithine transcarbamylase. Le phénylbutyrate de sodium est présenté sous forme de comprimés pour les enfants capables de les avaler et pour les adultes, et sous forme de granules (AMMONAPS). Une forme moins dosée est disponible pour les nourrissons, les enfants et les patients dysphagiques en cas de mauvaise acceptabilité (PHEBURANE). Le phénylbutyrate de glycérol est présenté en solution buvable (RAVICTI) pour les enfants et les adultes.
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
Phénylbutyrate de sodium (AMMONAPS, PHEBURANE)
Phénylbutyrate de glycérol (RAVICTI)
Dans le déficit en N-acétyl-glutamate synthase, les troubles sont eux aussi variables. Ils apparaissent parfois dès la naissance : nouveau-né avec des signes d'hypertension intracrânienne, convulsions et coma. Parfois, le déficit n'est que partiel et les signes d'hyperammoniémie surviennent lors d'une maladie ou d'un stress chez l'enfant ou, plus tardivement chez l'adulte. Un traitement spécifique est proposé : l'acide carglumique, activateur du cycle de l'urée, normalement produit à partir du glutamate sous l'action de la N-acétyl-glutamate synthase. La L-arginine et le benzoate de sodium sont parfois utilisés.
Acide carglumique (CARBAGLU)
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
L-arginine (ARGININE VEYRON)
L'hyperornithinémie-hyperammoniémie-homocitrullinurie (syndrome triple H) est également un trouble du métabolisme du cycle de l'urée. Il peut apparaître en période néonatale avec léthargie, difficultés à s'alimenter, vomissements et tachypnée, ou le plus fréquemment, durant la petite enfance, l'adolescence ou à l'âge adulte, avec un déficit neurocognitif chronique, une encéphalopathie aiguë et/ou un dysfonctionnement hépatique chronique. Le benzoate de sodium et le phénylbutyrate de glycérol sont proposés en complément du régime diététique adapté.
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
Phénylbutyrate de glycérol (RAVICTI)
Dans les anomalies du catabolisme des acides aminés, l'hyperammoniémie est liée aux acidémies organiques (isovalérique, ou méthylmalonique, ou propionique). Le diagnostic est le plus souvent posé lors d'une encéphalopathie hyperammoniémique en période néonatale. L'acide carglumique doit alors être administré en urgence. Il permet de réduire rapidement l'ammoniémie. Il doit être associé aux traitements des troubles hydroélectrolytiques et aux traitements éventuels d'épuration extrarénale. Ce n'est pas un traitement de fond des acidémies organiques.
Acide carglumique (CARBAGLU)
Hyperammoniémies des maladies métaboliques héréditaires
Une série de déficits enzymatiques concerne les différentes étapes du cycle de l'urée qui permet l'élimination normale des produits du métabolisme des acides aminés, notamment de l'ammoniac, par l'organisme.
Les déficits en arginosuccinate synthétase (ou arginosuccinase), en arginosuccinate lyase et arginase, en carbamoyl-phosphate synthétase et en ornithine transcarbamylase appartiennent à ce groupe des troubles du métabolisme du cycle de l'urée. Elles sont révélées le plus souvent en période néonatale par des troubles de conscience avec hyperammoniémie. Elles peuvent mener à un déficit intellectuel et à un retard de croissance staturopondérale. Elles peuvent être de révélation plus tardive. Le diagnostic est confirmé selon les cas par des dosages enzymatiques sur biopsies (hépatiques ou intestinales) et/ou par chromatographie des acides aminés plasmatiques et urinaires. Le traitement repose sur un régime hypoprotidique à poursuivre à vie avec supplémentation en citrulline, en arginine, en benzoate et en phénylbutyrate de sodium ou de glycérol. Le benzoate de sodium est disponible dans le cadre d'une ATU de cohorte sous forme de granulés. Le phénylbutyrate de sodium ou de glycérol n'est qu'un des composants du traitement. Il est indiqué dans les déficits en arginosuccinate synthétase (ou arginosuccinase), en carbamoyl-phosphate synthétase et en ornithine transcarbamylase. Le phénylbutyrate de sodium est présenté sous forme de comprimés pour les enfants capables de les avaler et pour les adultes, et sous forme de granules (AMMONAPS). Une forme moins dosée est disponible pour les nourrissons, les enfants et les patients dysphagiques en cas de mauvaise acceptabilité (PHEBURANE). Le phénylbutyrate de glycérol est présenté en solution buvable (RAVICTI) pour les enfants et les adultes.
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
Phénylbutyrate de sodium (AMMONAPS, PHEBURANE)
Phénylbutyrate de glycérol (RAVICTI)
Dans le déficit en N-acétyl-glutamate synthase, les troubles sont eux aussi variables. Ils apparaissent parfois dès la naissance : nouveau-né avec des signes d'hypertension intracrânienne, convulsions et coma. Parfois, le déficit n'est que partiel et les signes d'hyperammoniémie surviennent lors d'une maladie ou d'un stress chez l'enfant ou, plus tardivement chez l'adulte. Un traitement spécifique est proposé : l'acide carglumique, activateur du cycle de l'urée, normalement produit à partir du glutamate sous l'action de la N-acétyl-glutamate synthase. La L-arginine et le benzoate de sodium sont parfois utilisés.
Acide carglumique (CARBAGLU)
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
L-arginine (ARGININE VEYRON)
L'hyperornithinémie-hyperammoniémie-homocitrullinurie (syndrome triple H) est également un trouble du métabolisme du cycle de l'urée. Il peut apparaître en période néonatale avec léthargie, difficultés à s'alimenter, vomissements et tachypnée, ou le plus fréquemment, durant la petite enfance, l'adolescence ou à l'âge adulte, avec un déficit neurocognitif chronique, une encéphalopathie aiguë et/ou un dysfonctionnement hépatique chronique. Le benzoate de sodium et le phénylbutyrate de glycérol sont proposés en complément du régime diététique adapté.
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
Phénylbutyrate de glycérol (RAVICTI)
Dans les anomalies du catabolisme des acides aminés, l'hyperammoniémie est liée aux acidémies organiques (isovalérique, ou méthylmalonique, ou propionique). Le diagnostic est le plus souvent posé lors d'une encéphalopathie hyperammoniémique en période néonatale. L'acide carglumique doit alors être administré en urgence. Il permet de réduire rapidement l'ammoniémie. Il doit être associé aux traitements des troubles hydroélectrolytiques et aux traitements éventuels d'épuration extrarénale. Ce n'est pas un traitement de fond des acidémies organiques.
Acide carglumique (CARBAGLU)
Duchenne (dystrophie musculaire de)
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire avec atrophie et faiblesse musculaires progressives. C'est une maladie héréditaire récessive liée à l'X, avec mutation du gène DMD entraînant un déficit complet en dystrophine, une protéine normalement présente sous la membrane cellulaire de toutes les fibres musculaires (lisse, striée, ou cardiaque) et indispensable au maintien de l'architecture cellulaire. La DMD affecte principalement les garçons avec une incidence à la naissance de 1/3 300 garçons. La maladie débute pendant l'enfance avec un retard du développement moteur et du développement global. Le plus souvent, les enfants ne réussissent pas à courir ou sauter. La maladie progresse rapidement. Monter des escaliers devient difficile et l'enfant tombe fréquemment. La marche devient impossible entre 6 et 13 ans. Une cardiomyopathie et une insuffisance respiratoire restrictive peuvent entraîner le décès pendant l'adolescence. Le traitement comporte la kinésithérapie, des orthèses cruro-pédieuses et parfois des gestes chirurgicaux orthopédiques. Les médicaments corticostéroïdes sont administrés au long cours. Leurs effets indésirables potentiels doivent être dépistés et pris en compte : surpoids, ostéoporose, cataracte et glaucome. Le gène codant pour la dystrophine, gène DMD, est un des plus longs gènes chez l'homme. Les études de séquençage ont permis de déceler de nombreux types de mutations. Parfois, elles bloquent totalement l'induction de dystrophine : c'est la maladie de Duchenne dans sa forme sévère. D'autres mutations induisent une protéine incomplète, tronquée à l'origine de formes atténuées de la maladie. Un petit groupe de patients (environ 13 %) est porteur d'une mutation particulière bloquant tout message génétique (mutation dite non-sens de l'ADN aboutissant à un codon d'arrêt prématuré dit codon « stop ») et donc interrompant la traduction avant la production de dystrophine normale. L'ataluren, substance permettant la poursuite de la translecture par l'ARNm et ainsi d'aboutir à la production de la protéine complète, a une AMM à partir de 2 ans dans la dystrophie musculaire de Duchenne, résultant d'une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine (donc après test génétique). Administré par voie orale, il a permis d'augmenter la production de protéine dystrophine et de réduire la vitesse de dégradation de la marche. Sa tolérance est bonne (nausées, vomissements, céphalées) et il peut s'insérer, sans le modifier, dans le schéma thérapeutique actuel.
Ataluren (TRANSLARNA)
Dystrophies rétiniennes héréditaires
Il s'agit d'un groupe de maladies héréditaires conduisant à une diminution du nombre des cellules visuelles de la rétine, puis une atrophie rétinienne, donc à une baisse progressive de la vision, voire à la cécité en 10 à 30 ans. La vision en semi-obscurité est atteinte la première. Un nystagmus est possible. La prévalence est incertaine, peut-être 1/40 000. L'affection peut être révélée chez le nouveau-né, le jeune enfant ou l'adolescent. L'origine génétique est liée à des mutations diverses concernant au moins 6 gènes. Une attention est portée à la dystrophie rétinienne héréditaire résultant de mutations bi-alléliques du gène RPE65 codant une protéine (RPE65), isomérase impliquée dans la restauration des photopigments des cônes (rhodopsine) et des bâtonnets (iodopsine). Les patients atteints d'amaurose congénitale de Leber sont eux aussi porteurs de cette anomalie. Une thérapie génique, le voretigène néparvovec, est proposée dans ces dystrophies RPE65 depuis 2019. Cette thérapie génique, a une AMM chez les adultes et les enfants atteints de cette dystrophie, lorsque l'altération du gène RPE65 est confirmée et lorsque le nombre de cellules rétiniennes viables est suffisant. L'objectif est d'apporter, au contact de la rétine (dans l'espace sous-rétinien), l'ADN codant induisant la protéine RPE65 humaine grâce à un vecteur viral (capside d'un adénovirus modifié). Le médicament est administré par injection intraoculaire sous-rétinienne d'une dose unique, dans chacun des deux yeux, au bloc opératoire par un ophtalmologiste entraîné. Un traitement immunomodulateur (par prednisone ou équivalent) est associé pour réduire le risque d'immunogénicité. La vision fonctionnelle des patients traités est améliorée lors de l'évaluation à un an, à l'aide d'un test de mobilité en ambiance lumineuse (Multi Luminance Mobility Test ou MLMT). Les effets indésirables connus sont ceux de la technique d'injection intraoculaire (risque d'augmentation de pression intraoculaire, de déchirure rétinienne). La décision du traitement doit être prise en réunion pluridisciplinaire en milieu spécialisé et tient compte de l'analyse génétique et du nombre de cellules visuelles viables.
voretigène néparvovec (LUXTURNA)
Fabry (maladie de)
C'est une maladie héréditaire du métabolisme des glycosphingolipides, de transmission récessive liée au chromosome X. Un déficit en enzyme alphagalactosidase A entraîne une surcharge multiviscérale en glycosphingolipides avec atteintes cardiaque (hypertrophie ventriculaire), neurologique (accidents vasculaires cérébraux), ORL (hypoacousie), rénale (insuffisance rénale) et cutanée (angiokératomes). Ces atteintes n'étant pas spécifiques, la maladie est souvent sous-diagnostiquée. En cas de suspicion, le diagnostic doit être confirmé par la mesure enzymatique de l'alphagalactosidase A chez l'homme et par un génotypage chez la femme. Le traitement est l'enzymothérapie recombinante substitutive qui doit souvent être instaurée précocement (avant la survenue de lésions viscérales). En cas d'échec, de contre-indication ou d'intolérance à ce traitement substitutif, le migalastat peut être proposé chez certains patients (atteints de mutations les rendant sensibles). Ce médicament, actif par voie orale, se fixe sur les formes mutantes de l'alphagalactosidase A et lui permet de retrouver une certaine activité.
Agalsidase (FABRAZYME, REPLAGAL)
Migalastat (GALAFOLD)
Fibrose pulmonaire idiopathique
Cette maladie fibrosante, d'origine inconnue, est révélée chez l'adulte par la survenue de dyspnée et de toux. L'examen tomodensitométrique à haute résolution montre des opacités réticulaires et des images sous-pleurales en « rayons de miel ». Le substrat anatomopathologique est la « pneumonie interstitielle dite usuelle ». La surveillance comporte la mesure de la capacité vitale forcée (CVF) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLco). L'aggravation des symptômes, puis une insuffisance cardiaque droite, conduisent à un handicap respiratoire, puis au décès en 2 à 5 ans. Les traitements symptomatiques usuels sont inefficaces. Oxygénothérapie, anticoagulants et, parfois, transplantation pulmonaire sont recommandés. Deux médicaments spécifiques sont disponibles. Leur efficacité sur les critères fonctionnels est limitée et peu claire sur les critères cliniques (délai d'aggravation, mortalité, etc.). La pirfénidone est un immunosuppresseur, proposé dans les formes de diagnostic confirmé, si la CVF est ≥ 50 % et la DLco est ≥ 35 %, en l'absence de tabagisme (avis de la Commission de la Transparence, HAS, février 2015). Le nintédanib, inhibiteur de tyrosine-kinase administré par voie orale, intervient sur les récepteurs de facteurs de croissance des plaquettes, des fibroblastes (FGFR) et de l'endothélium vasculaire (VEGFR). Selon la HAS, le nintédanib est une alternative à la pirfénidone chez les patients dont le diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique est confirmé par la clinique, l'examen radiologique et/ou histopathologique et dont la CVF prédite est ≥ 50 % et la DLco ≥ 30 % (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, mai 2015).
Nintédanib (OFEV)
Pirfénidone (ESBRIET)
Gaucher (maladie de)
C'est une maladie héréditaire du métabolisme des glycosphingolipides, de transmission récessive autosomique. Elle est due au déficit en enzyme glucocérébrosidase. Le substrat entraîne une maladie de surcharge multiviscérale en glucocérébrosides avec des atteintes splénique (volume splénique multiplié par 5 à 20, entraînant un hypersplénisme responsable d'une anémie et d'une thrombopénie), hépatique et osseuse (avec destruction de l'architecture osseuse, douleurs, parfois infarctus et déminéralisation). Ces atteintes non neurologiques sont observées dans la forme chronique de la maladie (type 1) souvent diagnostiquée à l'âge adulte. Des formes avec atteinte neurologique d'évolution aiguë (type 2) ou subaiguë (type 3) sont observées chez l'enfant. Le traitement comporte des perfusions de l'enzyme recombinante (imiglucérase). Lorsque ces perfusions ne sont pas possibles, le traitement de la maladie de type 1 comporte des perfusions d'autres formes d'enzymothérapie de substitution : vélaglucérase alfa, ou des médicaments réducteurs de substrat (le glucosylcéramide) et actifs par voie orale : miglustat et éliglustat. Le choix de ces traitements est affaire de spécialistes.
Enzymothérapie de substitution :
Imiglucérase (CEREZYME)
Vélaglucérase alfa (VPRIV)
Réducteurs de substrat :
Éliglustat (CERDELGA)
Gélineau (maladie de)
Glycogénose de type 2*
Cette maladie génétique est due à un déficit en alpha-1,4-glucosidase acide, enzyme impliquée dans le métabolisme du glycogène. Elle se manifeste, chez le nourrisson, par une hypotonie, des difficultés de succion et de déglutition, une cardiomyopathie hypertrophique et une hépatomégalie, entraînant le plus souvent le décès avant l'âge de 2 ans (maladie de Pompe). Dans d'autres cas elle ne se manifeste que plus tardivement, chez le grand enfant ou l'adulte, sous forme d'une myopathie des ceintures débutant aux membres inférieurs, et dont l'évolution dépend de l'atteinte des muscles respiratoires. Le diagnostic repose sur la mise en évidence du déficit de l'activité alphaglucosidase dans les tissus ou le sang. L'identification de mutations du gène de l'alphaglucosidase est souhaitable. Un traitement par enzyme recombinante (alglucosidase alfa) est disponible. L'efficacité dans les formes infantiles est reconnue. Ce médicament est également proposé en traitement substitutif à long terme chez l'adulte. Le bénéfice thérapeutique parait dans ce cas plus limité (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, janvier 2013). Il est administré en perfusions IV toutes les 2 semaines. Des réactions anaphylactiques sont possibles. Elles peuvent être graves et imposent une surveillance de la perfusion en soins intensifs. Le suivi du traitement par enzyme recombinante justifie un suivi tous les 6 mois dans un centre de référence.
Alglucosidase alfa (MYOZYME)
Grêle court (syndrome du)
Le syndrome dit du « grêle court » ou de l'« intestin court » est secondaire à une résection chirurgicale (par exemple après infarctus mésentérique) laissant en place moins de 150 à 200 cm d'intestin grêle. Il s'agit d'une maladie rare (environ 1 cas pour 1 000 000 de personnes en France). La résection entraîne une insuffisance intestinale avec troubles hydroélectrolytiques et défaut d'absorption des nutriments imposant une nutrition parentérale prolongée. Les troubles sont définitifs dans 50 % des cas. Ils peuvent régresser, au moins en partie, après une période d'adaptation intestinale de 6 à 12 mois. La prise en charge en centre spécialisé est très complexe et difficile pour les patients. Le téduglutide, polypeptide recombinant, est un analogue du GLP2 (Glucagon Like Peptide 2), facteur de croissance de la muqueuse intestinale. Il a une AMM dans le syndrome du grêle court à partir d'un an. Il est administré par voie sous-cutanée chez des patients en état stable après la période d'adaptation intestinale. L'efficacité n'a été établie que sur la réduction des besoins en nutrition parentérale. Les données à long terme sont limitées. La surveillance d'éventuelles proliférations de cellules muqueuses digestives (polypes colorectaux, néoplasie gastro-intestinale ou biliaire, etc.) est recommandée. La HAS considère qu'il s'agit d'un progrès thérapeutique modéré.
Téduglutide (REVESTIVE)
Hémangiome infantile prolifératif
L'hémangiome est une tumeur vasculaire superficielle bénigne (prolifération endothéliale alimentée par une néovascularisation sanguine). Ce n'est pas une maladie rare, car de telles lésions sont décelées chez 10 % des nouveau-nés et 30 % des prématurés. Ces lésions, souvent cervicofaciales, apparaissent dans les premières semaines de la vie, se développent entre le 2e et le 8e mois, puis se stabilisent, régressent habituellement après 5 ans et disparaissent dans 70 à 80 % des cas vers 10 ou 12 ans. Le diagnostic est habituellement clinique (l'échographie et l'IRM peuvent être utiles). La plupart des hémangiomes sont de petite taille chez l'enfant et ne nécessitent pas de traitement. Certaines formes rares sont plus sévères, entraînant un risque vital ou fonctionnel ou évoluant vers des douleurs ou une ulcération, avec risque de cicatrices permanentes ou de défiguration. Le traitement de ces formes prolifératives peut comporter une corticothérapie (hors AMM) systémique ou locale ou, en seconde intention, vincristine ou interféron alfa-2a (hors AMM). Des techniques chirurgicales ou physiques (photothérapie, laser) sont parfois proposées. Une présentation spécifique de propranolol a l'AMM en 1re intention dans le traitement des hémangiomes infantiles prolifératifs nécessitant un traitement systémique (avec risque vital ou fonctionnel ou ne répondant pas à des soins simples) chez les enfants âgés de 5 semaines à 5 ans. Ce traitement, à la posologie de 3 mg/kg par jour en solution buvable, permet le plus souvent de stabiliser la croissance, de favoriser l'affaissement ou une diminution de la taille de l'hémangiome, et parfois sa résolution.
Propranolol (HEMANGIOL)
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Cette anomalie génétique de cellules souches hématopoïétiques conduit à une activation du complément qui facilite l'hémolyse et l'activation de plaquettes. Elle est rare (7 cas sur 1 million de personnes) et entraîne anémie hémolytique, thromboses veineuses multiples (notamment intra-abdominales) et insuffisance médullaire. Le diagnostic de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne, ou maladie de Marchiafava-Micheli, est le plus souvent porté chez des adultes jeunes (âge médian de 35 ans). Le traitement classique reposait sur les transfusions sanguines en cas d'anémie sévère, la survie médiane après diagnostic étant de 10 à 20 ans. L'éculizumab est un anticorps monoclonal humanisé ayant pour cible la fraction C5 du complément. Son administration permet de réduire le nombre et la gravité des épisodes d'hémolyse, et donc la nécessité de transfusion, ainsi que la survenue d'événements thrombotiques. L'effet indésirable le plus spécifique est la possibilité d'infections à méningocoques et une vaccination contre ce germe est nécessaire.
Éculizumab (SOLIRIS)
Homocystinurie
L'homocystinurie (déficit en cystathione bêtasynthase) est une maladie génétique rare, grave, évolutive, associée à un risque de morbidité et de mortalité élevé. Elle est caractérisée par un retard mental, des atteintes oculaires (subluxation du cristallin, cataracte, etc.), squelettiques, psychiatriques, et par un risque majeur d'accidents vasculaires thromboemboliques artériels ou veineux. Bien que le tableau clinique soit le plus souvent observé dès les premières années de vie, dans certains cas l'évolution est suffisamment lente pour que le diagnostic ne soit porté qu'à l'âge adulte. Si le déficit en cystathione bêtasynthase a été détecté chez le nouveau-né, l'objectif est de prévenir les complications. Lorsque celles-ci sont déjà apparues, le but du traitement est de prévenir les accidents thromboemboliques et d'arrêter la progression de l'atteinte des différents organes. Le traitement associe une vitaminothérapie (B6, B12, folates) à un régime spécifique (régime hypoprotidique supplémenté en acides aminés, ne contenant pas de méthionine). Un seul médicament à visée symptomatique dispose d'une AMM dans le traitement de l'homocystinurie : la bétaïne anhydre, qui doit être utilisée en complément des autres traitements. Il a été montré que la bétaïne abaissait les concentrations plasmatiques de l'homocystéine en agissant comme « donneur de groupe méthyle » dans la reméthylation de l'homocystéine en méthionine chez les patients atteints d'homocystinurie. Les effets indésirables observés sont essentiellement une anorexie, des manifestations psychiatriques, digestives, cutanées et un risque d'œdème cérébral qui pourrait être dû à l'hyperméthioninémie secondaire induite par le traitement.
Bétaïne anhydre (CYSTADANE)
Huntington (maladie de)
La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative du système nerveux central qui atteint de façon prédominante les noyaux gris centraux (noyaux caudés et putamen). La prévalence moyenne dans la population générale est de 1/16 000. La maladie touche indistinctement les hommes et les femmes, et se manifeste en général chez l'adulte mais à un âge variable. Moins de 10 % des formes, dites juvéniles, débutent avant l'âge de 20 ans. Le début est souvent insidieux, soit avec des troubles moteurs (syndrome choréique), soit avec des troubles du caractère ou du comportement, voire des troubles psychiatriques (syndrome dépressif). Une démence peut survenir. L'hérédité est autosomique dominante avec une pénétrance croissante avec l'âge. Le diagnostic de la maladie de Huntington repose sur l'imagerie cérébrale (atrophie de la tête des noyaux caudés) et sur l'analyse génétique. L'association de troubles moteurs et intellectuels au cours de cette maladie rend très difficile sa prise en charge tant à domicile qu'en institution. La maladie est lentement progressive et conduit à une perte d'autonomie. Le traitement usuel est purement symptomatique (neuroleptiques pour les mouvements anormaux, antidépresseurs si besoin, physiothérapie). La tétrabénazine entraîne une déplétion en dopamine et autres monoamines de l'encéphale et peut réduire les mouvements anormaux hyperkinétiques. Des traitements par greffe de cellules embryonnaires ou génétiquement modifiées sont en cours d'évaluation.
Tétrabénazine (XENAZINE)
Hyperammoniémies des maladies métaboliques héréditaires
Une série de déficits enzymatiques concerne les différentes étapes du cycle de l'urée qui permet l'élimination normale des produits du métabolisme des acides aminés, notamment de l'ammoniac, par l'organisme.
Les déficits en arginosuccinate synthétase (ou arginosuccinase), en arginosuccinate lyase et arginase, en carbamoyl-phosphate synthétase et en ornithine transcarbamylase appartiennent à ce groupe des troubles du métabolisme du cycle de l'urée. Elles sont révélées le plus souvent en période néonatale par des troubles de conscience avec hyperammoniémie. Elles peuvent mener à un déficit intellectuel et à un retard de croissance staturopondérale. Elles peuvent être de révélation plus tardive. Le diagnostic est confirmé selon les cas par des dosages enzymatiques sur biopsies (hépatiques ou intestinales) et/ou par chromatographie des acides aminés plasmatiques et urinaires. Le traitement repose sur un régime hypoprotidique à poursuivre à vie avec supplémentation en citrulline, en arginine, en benzoate et en phénylbutyrate de sodium ou de glycérol. Le benzoate de sodium est disponible dans le cadre d'une ATU de cohorte sous forme de granulés. Le phénylbutyrate de sodium ou de glycérol n'est qu'un des composants du traitement. Il est indiqué dans les déficits en arginosuccinate synthétase (ou arginosuccinase), en carbamoyl-phosphate synthétase et en ornithine transcarbamylase. Le phénylbutyrate de sodium est présenté sous forme de comprimés pour les enfants capables de les avaler et pour les adultes, et sous forme de granules (AMMONAPS). Une forme moins dosée est disponible pour les nourrissons, les enfants et les patients dysphagiques en cas de mauvaise acceptabilité (PHEBURANE). Le phénylbutyrate de glycérol est présenté en solution buvable (RAVICTI) pour les enfants et les adultes.
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
Phénylbutyrate de sodium (AMMONAPS, PHEBURANE)
Phénylbutyrate de glycérol (RAVICTI)
Dans le déficit en N-acétyl-glutamate synthase, les troubles sont eux aussi variables. Ils apparaissent parfois dès la naissance : nouveau-né avec des signes d'hypertension intracrânienne, convulsions et coma. Parfois, le déficit n'est que partiel et les signes d'hyperammoniémie surviennent lors d'une maladie ou d'un stress chez l'enfant ou, plus tardivement chez l'adulte. Un traitement spécifique est proposé : l'acide carglumique, activateur du cycle de l'urée, normalement produit à partir du glutamate sous l'action de la N-acétyl-glutamate synthase. La L-arginine et le benzoate de sodium sont parfois utilisés.
Acide carglumique (CARBAGLU)
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
L-arginine (ARGININE VEYRON)
L'hyperornithinémie-hyperammoniémie-homocitrullinurie (syndrome triple H) est également un trouble du métabolisme du cycle de l'urée. Il peut apparaître en période néonatale avec léthargie, difficultés à s'alimenter, vomissements et tachypnée, ou le plus fréquemment, durant la petite enfance, l'adolescence ou à l'âge adulte, avec un déficit neurocognitif chronique, une encéphalopathie aiguë et/ou un dysfonctionnement hépatique chronique. Le benzoate de sodium et le phénylbutyrate de glycérol sont proposés en complément du régime diététique adapté.
Benzoate de sodium (PROHIPPUR)
Phénylbutyrate de glycérol (RAVICTI)
Dans les anomalies du catabolisme des acides aminés, l'hyperammoniémie est liée aux acidémies organiques (isovalérique, ou méthylmalonique, ou propionique). Le diagnostic est le plus souvent posé lors d'une encéphalopathie hyperammoniémique en période néonatale. L'acide carglumique doit alors être administré en urgence. Il permet de réduire rapidement l'ammoniémie. Il doit être associé aux traitements des troubles hydroélectrolytiques et aux traitements éventuels d'épuration extrarénale. Ce n'est pas un traitement de fond des acidémies organiques.
Acide carglumique (CARBAGLU)
Hyperchylomicronémie familiale
Les chylomicrons sont des lipoprotéines apparaissant en période de digestion et permettant le transport des lipides alimentaires (sous forme de triglycérides et de protéines) de l'intestin grêle vers les tissus adipeux périphériques où ils sont dégradés. Les chylomicrons sont formés dans les cellules de la paroi intestinale, puis sont transportés par voie lymphatique. Ils rejoignent la circulation sanguine via le conduit thoracique et sont l'objet d'un échange d'apoprotéines avec les lipides HDL : ils acquièrent notamment de l'apo E et de l'apo C en cédant leur apo AI. Ils sont dégradés dans les tissus adipeux et musculaire par différentes voies dont celles de la lipoprotéine lipase LPL. L'hypertriglycéridémie, lorsqu'elle est marquée (plus de 8 g/l), est grave par son risque de complications digestives. L'hyperchylomicronémie familiale est une forme rare de dyslipidémie avec forte hypertriglycéridémie et diminution de l'activité LPL du plasma. Sa prévalence est de 1 à 9 pour 1 million. Elle peut être révélée durant la petite enfance, l'adolescence ou chez l'adulte. C'est une maladie héréditaire autosomique récessive avec diminution de l'activité LPL du plasma par mutations diverses de la LPL ou de ses co-activateurs : apo CII, apo A-V. L'étiologie associe parfois plusieurs anomalies génétiques et acquises. La maladie peut entraîner des douleurs abdominales, des poussées de pancréatite aiguë (parfois graves) en cas d'hypertriglycéridémie marquée, une hépatosplénomégalie avec stéatose hépatique, une lipémie rétinienne, plus rarement une xanthomatose éruptive. Aucun traitement spécifique n'est reconnu. Il est recommandé de proposer un traitement diététique avec restriction des graisses alimentaires à moins de 20 g/jour ou 15 % de l'apport énergétique total. Si nécessaire, les médicaments de réduction des triglycérides sont proposés. Le volanésorsen est un oligonucléotide anti-sens qui inhibe la formation de l'apo C-III un des inhibiteurs de la clairance des triglycérides et facilite ainsi la dégradation de ces triglycérides par une voie indépendante de la LPL. Ce médicament a une AMM chez les patients adultes atteints de SHCF, génétiquement confirmé, et à risque élevé de pancréatite, lorsque la réponse aux mesures diététiques et à un traitement de réduction des triglycérides a été insuffisante. Il est administré par voie sous-cutanée une fois par semaine. La posologie initiale de 285 mg par semaine est adaptée en fonction de l'évolution après 3 mois de traitement. Ce traitement diminue les taux de plusieurs facteurs lipidiques plasmatiques, dont le taux des triglycérides à jeun et celui des triglycérides des chylomicrons. Cet effet biologique est net au 3e mois de traitement, puis tend à diminuer ultérieurement. L'effet sur des critères cliniques (tels la réduction du risque de poussées de pancréatite) est mal établi. Le traitement doit être institué par un médecin spécialisé dans la prise en charge de cette maladie. Une thrombocytopénie sévère est possible et la numération des plaquettes doit être surveillée. La HAS considère que le volanésorsen est un traitement de 1re intention du syndrome d'hyperchylomicronémie familial génétiquement confirmé avec un antécédent de pancréatite aiguë, mais n'a pas de place en l'absence d'antécédent de pancréatite aiguë.
Volanésorsen (WAYLIVRA)
Hypertension artérielle pulmonaire primitive (HTAP)
L'élévation des pressions des artères pulmonaires conduit à une hypertrophie, puis à une défaillance cardiaque droite. Le diagnostic repose sur le cathétérisme cardiaque droit, qui permet de mesurer la pression artérielle pulmonaire. L'HTAP est parfois secondaire à une maladie thromboembolique, à une affection respiratoire, à une cardiopathie gauche ou à une sclérodermie systémique. Elle est parfois liée à la prise de médicaments (notamment anorexigènes). L'HTAP primitive est rare. Le tableau clinique est dominé par une dyspnée progressive devenant invalidante. Le traitement comporte la limitation des efforts physiques, l'oxygénothérapie, un traitement anticoagulant et des médicaments vasodilatateurs qui ont un effet symptomatique. Le traitement le plus efficace est la prostacycline (époprosténol). Il a montré une augmentation de la survie. Il doit être administré en perfusion continue, au long cours (avec un cathéter veineux central). Le débit de perfusion doit être ajusté sous contrôle médical, toute variation de celui-ci étant potentiellement dangereuse. C'est le traitement de 1re intention en classe fonctionnelle IV (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, juillet 2014). Les autres médicaments n'apportent qu'un bénéfice symptomatique et celui-ci est modeste. Ils peuvent être utiles dans le but d'améliorer la capacité à l'effort dans les formes moins évoluées d'HTAP (classe fonctionnelle III ou II). C'est le cas des antagonistes des récepteurs de l'endothéline : bosentan et ambrisentan (contre-indiqué en cas de fibrose pulmonaire idiopathique), administrés par voie orale ; des inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5, comme le sildénafil (chez l'adulte et l'enfant à partir de 1 an) et le tadalafil (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence sur les médicaments de l'HTAP, HAS, janvier 2011), d'un stimulateur de la guanylate cyclase : le riociguat prescrit en monothérapie ou associé à un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (avis de la Commission de la Transparence, HAS, juillet 2014) ou encore d'un agoniste du récepteur de la prostacycline actif par voie orale, le sélexipag. L'ambrisentan, en monothérapie ou en association au tadalafil, a l'AMM en 1re ligne chez le patient en classe fonctionnelle II et III. Les autres médicaments sont moins bien étudiés ou d'efficacité limitée (et parfois d'administration difficile). Ils sont une alternative à l'époprosténol : analogues de la prostacycline, comme l'iloprost, administré en aérosol (inhalation par nébuliseur), et le tréprostinil administré par voie sous-cutanée en perfusion continue (souvent mal tolérée) ou par perfusion intraveineuse (service médical jugé insuffisant par perfusion IV, synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, avril 2014). Dans les formes sévères, réfractaires au traitement médical, une transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire peut être l'ultime recours.
Ambrisentan (VOLIBRIS)
Bosentan (TRACLEER)
Époprosténol (FLOLAN et génériques, VELETRI, de formulation galénique différente)
Iloprost (VENTAVIS)
Riociguat (ADEMPAS)
Sélexipag (UPTRAVI)
Sildénafil (REVATIO)
Tadalafil (ADCIRCA)
Tréprostinil (REMODULIN)
Hypophosphatémie liée à l'X
L'hypophosphatémie liée à l'X ou « X-Linked Hypophosphatemia » (XLH) ou encore rachitisme hypophosphatémique lié à l'X est une maladie génétique dominante du gène PHEX du chromosome X. Cette anomalie entraîne une augmentation de la protéine FGF 23 (facteur de croissance des fibroblastes 23) qui inhibe la réabsorption tubulaire rénale des phosphates et qui est donc la cause d'une déplétion de l'organisme en phosphates nécessaires à la formation osseuse. La prévalence est de 1-9 pour un million. Les signes peuvent aller d'une hypophosphatémie, anomalie biologique isolée à une maladie invalidante avec troubles de la marche et déformations articulaires. Elle se révèle parfois dans les deux premières années de vie, au début de la période de marche par des déformations des membres inférieurs. Mais elle n'est parfois décelée que chez l'adolescent ou à l'âge adulte, chez un sujet de taille réduite avec des douleurs articulaires, des déformations des poignets et genoux, des altérations de la mobilité et une entésopathie (avec calcification des tendons et des capsules articulaires). Des anomalies dentaires sont possibles (avec abcès). Plus rarement sont observés des tableaux proches de l'ostéomalacie et des pseudo fractures ou des fractures sans traumatisme. Le diagnostic est évoqué par l'hypophosphatémie et la réduction de la réabsorption tubulaire du phosphate. En l'absence de traitement, il n'y a pas d'élévation de la 1,25-(OH)2 vitamine D. Il n'y a pas d'anomalies notables de la calcémie, des autres formes de la vitamine D, ni de la parathormone. Les phosphatases alcalines sont élevées chez l'enfant et souvent normales chez l'adulte. L'origine est génétique : variant du gène PHEX du chromosome X entraînant une affection unizygote chez le sujet mâle et hétérozygote chez la femme. Le traitement comporte l'administration de phosphate, de calcitriol. Le traitement par calcitriol peut entraîner une néphrocalcinose qu'il importe de dépister. La chirurgie orthopédique est parfois nécessaire. Le burosumab, anticorps monoclonal humain recombinant, se fixe sur la protéine FGF 23 et facilite donc la réabsorption des phosphates. Il a une AMM dans le traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X avec signes radiographiques d'atteinte osseuse chez les enfants âgés d'un an et plus et les adolescents en phase de croissance osseuse. Il est administré par voie sous-cutanée, toutes les 2 ou 4 semaines. Il réduit les déformations osseuses du poignet et du genou et élève la phosphatemie. Il doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de cette affection. Les effets indésirables possibles sont réactions d'hypersensibilité, hyperphosphatémie, néphrocalcinose, minéralisation ectopique. Cette AMM est « conditionnelle » et de nouvelles informations sont attendues. Le conseil génétique est nécessaire afin de dépister des cas éventuellement méconnus dans la famille et d'informer les futurs parents.
Burosumab (CRYSVITA)
Lipodystrophies avec déficit en leptine
Les lipodystrophies (LD) sont des maladies multiples, congénitales ou acquises, parfois liées à des désordres génétiques (souvent très complexes comportant des mutations inactivatrices du gène ob), ayant en commun des anomalies de la répartition de la graisse sous cutanée (avec diminution des adipocytes), diffuses ou localisées. La prévalence est d'environ 1/100 000 à 1/400 000. La transmission génétique, quand elle existe, est autosomique récessive. Le diagnostic est évoqué cliniquement par un aspect d'atrophie tégumentaire traduisant une absence partielle ou étendue (voire généralisée) de tissu adipeux sous-cutané. Selon les maladies, le tableau comporte diverses atteintes, sensorielles, osseuses, rhumatologiques, cardiaques (dominant parfois le pronostic), cérébrales (parfois retard mental) et métaboliques (diabète avec résistance à l'insuline très précoce, dyslipidémie), voire des dépôts lipidiques (acides gras et triglycérides) dans le foie, le pancréas, le cœur, les muscles squelettiques, etc. La leptine est une hormone cytokine sécrétée par les adipocytes. Elle est d'autant plus secrétée que le tissu graisseux sous-cutané est important. Elle a des effets d'induction de la satiété et pourrait améliorer les troubles métaboliques comme le diabète et les dyslipidémies. Un déficit en leptine est observé dans de nombreuses lipodystrophies congénitales et, à un moindre degré, dans des lipodystrophies acquises. Ce déficit paraît jouer un rôle notable dans l'évolution des troubles métaboliques : diabète et dyslipidémies. Parmi ces maladies, plusieurs syndromes ont été particulièrement étudiés : le syndrome de Berardinelli-Seip (LD généralisée congénitale dépistée chez le nouveau-né avec insulinorésistance précoce), le syndrome de Lawrence (LD généralisée acquise), le syndrome de Barraquer-Simons (LD partielle acquise avec lipoatrophie de la partie supérieure du corps survenant dans l'enfance. La métréleptine, analogue recombinant de la leptine humaine, administrée par voie sous-cutanée quotidienne, a une AMM en complément d'un régime alimentaire dans la lipodystrophie généralisée congénitale ou acquise, avec déficit en leptine, chez les patients de 2 ans ou plus et en complément d'un régime alimentaire dans la lipodystrophie partielle, familiale ou acquise avec déficit en leptine, chez les patients de 12 ans ou plus chez lesquels les traitements standards n'ont pas permis d'obtenir un contrôle métabolique suffisant. La métréleptine reproduit les effets physiologiques de la leptine en se liant et en activant le récepteur de la leptine humaine, qui appartient à la famille des cytokines de classe I et qui émet des signaux sur la voie de transduction JAK/STAT. Seuls les effets métaboliques de la métréleptine ont été étudiés. Aucun effet sur la distribution des graisses sous-cutanées n'est attendu. Les résultats initiaux d'une étude ouverte chez des patients avec déficit en leptine ont montré une diminution de l'HbA1c et des triglycérides sériques à 12 mois (notamment dans le groupe des LD généralisées). L'évolution à long terme reste à évaluer (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, février 2019). La métréleptine est immunogène et les effets indésirables doivent être également mieux évalués. La prescription hospitalière doit être validée par un centre de référence ou de compétence de ces maladies.
Métréleptine (MYALEPTA)
Microsporidiose
Les microsporidies sont des parasites unicellulaires de localisation intracellulaire. Elles se développent dans diverses cellules, notamment intestinales et sanguines. Parmi celles-ci, l'Enterocytozoon bieneusi entraîne une diarrhée persistante, parfois sévère, chez les patients infectés par le VIH. Elle est moins fréquente depuis la trithérapie. La fumagilline est spécifiquement efficace dans ce cas.
Fumagilline (FLISINT)
Mucopolysaccharidose de type 1 (MPS 1)
Dans le cadre des maladies de surcharge lysosomale en mucopolysaccharides (MPS), la MPS  1, liée au déficit de l'enzyme alpha-L-iduronidase, entraîne l'accumulation de dermatane-sulfate (DS) et d'héparane-sulfate (HS). Elle a plusieurs variants, la maladie de Hurler étant la plus sévère. Elle se déclare 6 à 8 mois après la naissance et associe une dysmorphie faciale, des opacités cornéennes, des déformations du squelette avec dysostose et un important retard du développement moteur et intellectuel. La maladie de Scheie, moins sévère, peut se révéler chez l'adulte. L'infiltration de la dure-mère peut entraîner une compression médullaire. Les traitements spécifiques sont la transplantation de cellules souches hématopoïétiques et le traitement enzymatique de substitution. La laronidase est proposée comme traitement substitutif à long terme chez les patients souffrant de MPS 1 confirmée afin de traiter les manifestations non neurologiques de la maladie. Elle est administrée en perfusions intraveineuses hebdomadaires. Une surveillance est indispensable du fait du risque de survenue de réactions associées à la perfusion, parfois intenses (et parfois de nature immunologique avec présence d'anticorps).
Laronidase (ALDURAZYME)
Mucopolysaccharidose de type 2 (MPS 2)
Parmi les maladies de surcharge lysosomale, la MPS 2 (ou syndrome de Hunter) est due au déficit en iduronate-2-sulfatase, responsable de l'accumulation de glycosaminoglycanes dans les lysosomes des différents tissus. La prévalence est d'environ 1/150000 à la naissance. L'anomalie génétique est récessive et liée à l'X et apparaît chez les garçons. L'enfant est normal à la naissance, mais surviennent progressivement : hernies, dysmorphie faciale assez caractéristique, limitations articulaires, dysostose, nanisme, hépatosplénomégalie, atteinte cardiaque, surdité, atteinte respiratoire, troubles du comportement et dégradation psychomotrice aboutissant à une déficience intellectuelle. Les formes précoces (diagnostic vers 2 à 4 ans) sont les plus sévères avec retard mental et décès précoce (10 ans). Dans les formes tardives, plus modérées, la survie est prolongée et les capacités intellectuelles conservées. Les complications sont essentiellement ostéo-articulaires et cardiorespiratoires. Le diagnostic biologique repose sur la mise en évidence d'une excrétion urinaire accrue de certains mucopolysaccharides et du déficit enzymatique (sérum, leucocytes, fibroblastes, trophoblaste ou amniocytes). Le diagnostic prénatal est possible. L'idursulfase, seule thérapeutique enzymatique substitutive, représente le traitement de première intention. Elle est administrée en perfusions IV hebdomadaires. À court terme, elle améliore la marche et l'atteinte respiratoire et a des résultats significatifs sur l'hépatosplénomégalie et l'atteinte cardiaque, mais son efficacité à moyen et long terme est mal connue. Outre les traitements symptomatiques, l'allogreffe de moelle osseuse peut être proposée mais n'empêche pas la détérioration intellectuelle.
Idursulfase (ELAPRASE)
Mucopolysaccharidose de type 4 (MPS 4)
Parmi les maladies de surcharge lysosomale, la MPS 4, ou maladie de Morquio, est caractérisée par un déficit enzymatique entraînant notamment l'accumulation de substrats dans des cellules musculoligamentaires et osseuses. Il s'agit d'un déficit de l'activité N-acétylgalactosamine-6-sulfatase dans la forme dite A : MPS 4A. La transmission se fait sur le mode récessif autosomique. La prévalence moyenne de la MPS 4A est estimée à 1/250 000, avec des incidences très variables selon les pays. Le signe révélateur est souvent une dysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire au cours de la deuxième année de vie, après l'acquisition de la marche. Les déformations squelettiques (platyspondylie, cyphose, scoliose, Pectus carinatum, Genu valgum, déformation des os longs) s'accentuent au fur et à mesure de la croissance de l'enfant. L'hyperlaxité ligamentaire s'accompagne de fréquentes luxations (hanches, genoux). Outre les difficultés pour la marche et les gestes quotidiens, ainsi que les douleurs, l'atteinte squelettique conduit à un arrêt de croissance vers l'âge de 8 ans et une taille définitive allant de 1 m à 1,50 m selon la sévérité de la maladie. Les complications neurologiques possibles sont secondaires aux anomalies squelettiques. Dès l'âge de 5 ou 6 ans, une instabilité au niveau des deux premières vertèbres cervicales entraîne un risque de compression de la moelle épinière. Les manifestations extra-squelettiques incluent des difficultés respiratoires, une hépatomégalie, des valvulopathies, une perte d'audition et de petites opacités cornéennes. L'intelligence est normale. Le diagnostic biologique repose sur la mise en évidence du déficit enzymatique dans les leucocytes ou les fibroblastes cultivés. Le pronostic dépend de la sévérité et de la qualité de la prise en charge, qui peut permettre des survies jusqu'à plus de 50 ans. La prise en charge classique était auparavant symptomatique, essentiellement orthopédique (appareillage, chirurgie, notamment consolidation du cou par fusion vertébrale) et kinésithérapique. Une enzymothérapie substitutive est aujourd'hui proposée : l'élosulfase alfa, forme recombinante de la N-acétylgalactosamine-6-sulfatase humaine (rhGALNS). Elle doit être instaurée en première intention et le plus précocement possible (avis de la Commission de la Transparence, HAS, octobre 2014) chez les patients de tous âges. Il s'agit de perfusions hebdomadaires durant plusieurs mois. La survenue de manifestations de type immunologique impose la surveillance en milieu hospitalier par du personnel formé disposant du matériel de réanimation nécessaire au traitement des urgences médicales. L'efficacité sur des critères cliniques (marche, montée des escaliers, etc.) est limitée. L'efficacité à long terme est encore inconnue.
Élosulfase alfa (VIMIZIM)
Mucopolysaccharidose de type 6 (MPS 6)
Parmi les maladies de surcharge lysosomale, la MPS 6 est caractérisée par une atteinte systémique progressive due à un déficit en N-acétyl galactosamine 4-sulfatase entraînant une accumulation de dermatane-sulfate (DS). La MPS 6 (ou syndrome de Maroteaux-Lamy) entraîne une dysplasie squelettique caractéristique avec petite taille, dysostose multiple et arthropathie dégénérative. D'autres manifestations cliniques peuvent s'associer : valvulopathie, syndrome pulmonaire mixte, obstructif et restrictif, hépatosplénomégalie, sinusite, otite moyenne, surdité, apnée du sommeil, opacification cornéenne, syndrome du canal carpien, hernie inguinale ou ombilicale. Un déficit intellectuel est généralement absent, mais des manifestations neurologiques sont possibles : compression médullaire par instabilité rachidienne, épaississement méningé, et/ou sténose canalaire, hydrocéphalie communicante, atrophie optique et cécité. La transmission se fait sur le mode récessif autosomique. L'évolution est variable, parfois lente, parfois rapidement progressive. Les formes rapidement progressives peuvent apparaître dès la naissance et se caractérisent par une excrétion urinaire élevée des glycosaminoglycanes (GAG, en général > 100 µg/mg créatinine) ; le décès survient avant la 2e ou la 3e décennie. La maladie est due à des mutations du gène ARSB, localisé sur le chromosome 5. La prise en charge classique comportait les traitements symptomatiques et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques. La galsulfase, forme recombinante de N-acétyl galactosamine 4-sulfatase humaine, est une enzymothérapie substitutive à long terme, indiquée dans les formes sévères de la maladie et notamment chez les enfants de moins de 5 ans. Le traitement doit être instauré le plus tôt possible (avis de la Commission de la Transparence, HAS, octobre 2014). Il est administré par perfusions IV susceptibles d'entraîner des réactions d'hypersensibilité. Le pronostic du patient traité est variable et dépend de l'âge d'apparition de la maladie, de sa rapidité de progression, ainsi que de l'âge à l'instauration du traitement.
Galsulfase (NAGLAZYME)
Mucoviscidose
C'est la plus fréquente des maladies génétiques. Elle atteint un nouveau-né sur 3 000 en France. L'anomalie de la protéine CFTR entraîne un trouble de la fonction de l'ensemble des glandes séreuses et muqueuses. L'appareil respiratoire, le tube digestif et ses annexes, les glandes sudoripares et le tractus génital sont atteints. L'atteinte respiratoire domine souvent le tableau clinique et nécessite une kinésithérapie respiratoire, une antibiothérapie (notamment par voie inhalée) et parfois des enzymes visant à diminuer la viscosité des sécrétions bronchiques. L'anomalie de la protéine CFTR est d'origine génétique. Le génotypage permet d'individualiser les sous-groupes de patients (plus de 1250 mutations spécifiques). La prise en charge nécessite l'intervention d'une équipe pluridisciplinaire et repose sur 4 types d'interventions complémentaires à visée symptomatique : la prise en charge respiratoire (kinésithérapie, dornase alfa inhalé qui ne peut être administrée chez des patients de moins de 5 ans, antibiothérapie inhalée ou pas) ; la prise en charge nutritionnelle et digestive ; la mise en place d'une prévention optimale des infections pulmonaires respectant le calendrier vaccinal ; l'éducation thérapeutique des patients et des soignants. Chez les patients à partir de 6 mois et pesant de 5 kg à moins de 25 kg, porteurs d'une mutations R117H du gène CFTR ou de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R, l'ivacaftor, administré par voie orale, doit être prescrit d'emblée et probablement à vie. Il améliore la fonction du canal chlorures CFTR et les fonctions respiratoires (VEMS) à la 24e semaine. L'association fixe lumacaftor/ivacaftor est proposée à partir de 2 ans chez les patients homozygotes porteurs d'une mutation F508del. La durée optimale du traitement n'est pas connue.
Ivacaftor (KALYDECO)
Lumacaftor/ivacaftor (ORKAMBI)
Antibiotiques :
Aztréonam inhalé (CAYSTON)
Ceftazidime (FORTUM, FORTUMSET)
Ciprofloxacine (CIFLOX et ses génériques)
Colistiméthate inhalé (COLIMYCINE, COLOBREATHE)
Méropénem (MERONEM)
Tobramycine inhalée (TOBI)
Enzymes :
Dornase alfa inhalée (PULMOZYME)
Narcolepsie (ou maladie de Gélineau)
Niemann-Pick de type C (maladie de)
La maladie de Niemann-Pick de type C est une maladie neurodégénérative lysosomale liée à une mutation génétique et caractérisée par une accumulation de cholestérol non estérifié et de glycolipides, en particulier de glycosphingolipides cérébraux. Les signes neurologiques en font la gravité et permettent de différencier plusieurs formes :
La forme infantile (20 %) qui débute vers 12-18 mois par un retard du développement moteur associé à une hypotonie, puis la perte des acquisitions motrices. L'évolution se fait vers un syndrome pyramidal et un état grabataire. Le décès survient entre 3 et 6 ans.
La forme infantile tardive (30 % des cas) qui débute vers 2-5 ans par une marche ataxique. Le décès survient autour de 10 ans.
La forme juvénile (30 % des cas) qui débute vers 6-12 ans par des difficultés scolaires ou une épilepsie ou des accès de cataplexie ou une ophtalmoplégie. L'évolution se fait vers un syndrome pyramidal, un état grabataire, des épisodes psychotiques. Le décès survient dans la 2e décennie.
La forme adulte (20 % des cas) dont la symptomatologie est proche de celle de la forme juvénile avec des troubles psychiatriques importants.
La prise en charge non médicamenteuse comporte des soins de diététique/nutrition, d'orthophonie, de kinésithérapie, d'aide psychologique ou de prise en charge psychiatrique. Les médicaments utilisés sont à visée symptomatique ou palliative pour traiter les troubles neurologiques : anticholinergiques, toxine botulique pour les dystonies et tremblements ; antiépileptiques ; antidépresseurs tricycliques et psychostimulants pour la cataplexie ; analgésiques. Le miglustat, inhibiteur de la glucosylcéramide synthétase, est indiqué dans le traitement des manifestations neurologiques progressives des patients adultes et des enfants atteints de maladie de Niemann-Pick type C. La poursuite du traitement doit être réévaluée après au moins 1 an de traitement. Les événements indésirables les plus fréquents sont la diarrhée, la perte de poids et des tremblements. Ce médicament est soumis à prescription hospitalière.
Miglustat (ZAVESCA) et génériques
Persistance du canal artériel
Le canal artériel, qui permet au sang fœtal de passer du ventricule droit à l'aorte au lieu d'aller vers les poumons, se ferme normalement à la naissance lorsque les poumons deviennent fonctionnels grâce à une contraction des fibres musculaires lisses de sa paroi. La non-fermeture de ce canal survient lors d'une naissance à terme sur 2 000. Une prévalence supérieure a été retrouvée chez les prématurés. Cette malformation, dont le diagnostic prénatal est impossible, est parfois associée à d'autres anomalies cardiaques. Un canal de diamètre important peut se manifester par un retard du développement, des infections respiratoires supérieures à répétition ou une insuffisance cardiaque congestive. Chez les enfants prématurés présentant une insuffisance cardiaque secondaire à la persistance du canal artériel, un traitement chirurgical ou médicamenteux par un inhibiteur de la prostaglandine synthétase (anti-inflammatoire) peut être proposé. La fermeture du canal par voie endoluminale peut se pratiquer chez les enfants plus âgés.
Ibuprofène (PEDEA)
Phénylcétonurie
Cette maladie génétique est liée à un déficit en enzyme phénylalanine hydroxylase, qui permet la transformation de l'acide aminé phénylalanine en tyrosine. L'accumulation de phénylalanine plasmatique peut entraîner une toxicité cérébrale. La tétrahydrobioptérine (BH4) est cofacteur de la phénylalanine hydroxylase, et un déficit en BH4 entraîne des troubles très proches.
La prévalence est de 1/10 000 à 1/20 000 nouveau-nés.
En pratique, la maladie se présente sous 2 formes :
la forme sévère, avec plus de 100 mg/l de phénylalanine plasmatique, induisant retard de développement psychomoteur, troubles cutanéophanériens (dépigmentation, etc.) ;
la forme modérée (dite hyperphénylalaninémie modérée permanente), avec moins de 100 mg/l de phénylalanine plasmatique, qui ne justifie qu'une surveillance jusqu'à l'âge adulte, mais qui peut être méconnue et qui est source d'anomalies fœtales en cas de grossesse (microcéphalie, malformations cardiaques, etc.).
Le dépistage systématique du nouveau-né au 3e jour est actuellement pratiqué (dosage de phénylalanine plasmatique).
Le traitement comporte un régime diététique au long cours éliminant les aliments riches en phénylalanine. Ce régime est difficile à établir car il doit limiter viandes, poissons, œufs et laitages, risquant de mener à une dénutrition protéique. L'objectif est de rester au dessous de 50 mg/l de phénylalanine plasmatique. Dans certains cas, ce régime peut être « élargi » en cas d'administration de dichlorhydrate de saproptérine, forme synthétique du cofacteur BH4. La sensibilité à ce traitement, qui ne concerne pas tous les patients, doit être vérifiée par un test de charge.
Saproptérine (KUVAN)
Pompe (maladie de)
Appelée aussi glycogénose de type 2, ou déficit en alpha glucosidase acide, ou déficit en maltase acide.
Glycogénose de type 2*
Cette maladie génétique est due à un déficit en alpha-1,4-glucosidase acide, enzyme impliquée dans le métabolisme du glycogène. Elle se manifeste, chez le nourrisson, par une hypotonie, des difficultés de succion et de déglutition, une cardiomyopathie hypertrophique et une hépatomégalie, entraînant le plus souvent le décès avant l'âge de 2 ans (maladie de Pompe). Dans d'autres cas elle ne se manifeste que plus tardivement, chez le grand enfant ou l'adulte, sous forme d'une myopathie des ceintures débutant aux membres inférieurs, et dont l'évolution dépend de l'atteinte des muscles respiratoires. Le diagnostic repose sur la mise en évidence du déficit de l'activité alphaglucosidase dans les tissus ou le sang. L'identification de mutations du gène de l'alphaglucosidase est souhaitable. Un traitement par enzyme recombinante (alglucosidase alfa) est disponible. L'efficacité dans les formes infantiles est reconnue. Ce médicament est également proposé en traitement substitutif à long terme chez l'adulte. Le bénéfice thérapeutique parait dans ce cas plus limité (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, janvier 2013). Il est administré en perfusions IV toutes les 2 semaines. Des réactions anaphylactiques sont possibles. Elles peuvent être graves et imposent une surveillance de la perfusion en soins intensifs. Le suivi du traitement par enzyme recombinante justifie un suivi tous les 6 mois dans un centre de référence.
Alglucosidase alfa (MYOZYME)
Glycogénose de type 2*
Cette maladie génétique est due à un déficit en alpha-1,4-glucosidase acide, enzyme impliquée dans le métabolisme du glycogène. Elle se manifeste, chez le nourrisson, par une hypotonie, des difficultés de succion et de déglutition, une cardiomyopathie hypertrophique et une hépatomégalie, entraînant le plus souvent le décès avant l'âge de 2 ans (maladie de Pompe). Dans d'autres cas elle ne se manifeste que plus tardivement, chez le grand enfant ou l'adulte, sous forme d'une myopathie des ceintures débutant aux membres inférieurs, et dont l'évolution dépend de l'atteinte des muscles respiratoires. Le diagnostic repose sur la mise en évidence du déficit de l'activité alphaglucosidase dans les tissus ou le sang. L'identification de mutations du gène de l'alphaglucosidase est souhaitable. Un traitement par enzyme recombinante (alglucosidase alfa) est disponible. L'efficacité dans les formes infantiles est reconnue. Ce médicament est également proposé en traitement substitutif à long terme chez l'adulte. Le bénéfice thérapeutique parait dans ce cas plus limité (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, janvier 2013). Il est administré en perfusions IV toutes les 2 semaines. Des réactions anaphylactiques sont possibles. Elles peuvent être graves et imposent une surveillance de la perfusion en soins intensifs. Le suivi du traitement par enzyme recombinante justifie un suivi tous les 6 mois dans un centre de référence.
Alglucosidase alfa (MYOZYME)
Porphyries
Il s'agit de maladies monogéniques, de transmission le plus souvent autosomique et dominante, qui entraînent l'accumulation (et l'excrétion urinaire) de porphyrines et de leurs précurseurs, dont l'acide delta-aminolévulinique (ALA) et le porphobilinogène (PBG). Chacune de ces porphyries est la conséquence d'un déficit d'une des enzymes intervenant dans la biosynthèse de l'hème. Les porphyries sont classées selon le tissu dans lequel prédomine le trouble métabolique (hépatique, cutané, érythropoïétique). Le diagnostic est fait sur les concentrations urinaires élevées en acide delta-amino-lévulinique (ALA) et en porphobilinogène (PBG), puis par la caractérisation des mutations sur l'ADN correspondant. Les crises aiguës associent des douleurs abdominales parfois très intenses, des troubles neurologiques (convulsions, trouble de la conscience, déficit moteur), ou psychiatriques. Ces crises sont souvent déclenchées par des facteurs endogènes (variations hormonales liées au cycle menstruel) et/ou exogènes (jeûne prolongé, tabagisme, infection, exposition à des médicaments porphyrinogéniques, notamment des inducteurs du CYP450 etc.). La prise en charge des crises aiguës associe la suppression des facteurs déclenchants et un traitement symptomatique. L'arginate d'hémine humaine (qui réprime par rétroaction la delta-amino-lévulinique synthétase, enzyme clé de la synthèse des porphyrines) est le traitement de référence à proposer en 1re intention en cas de crises aiguës graves de porphyrie hépatique (avis de la Commission de la Transparence, HAS, juillet 2014). En effet, cet apport d'hème exogène diminue les concentrations d'ALA et PBG ce qui entraîne une régression des symptômes en quelques jours, mais ne permet pas de faire régresser une neuropathie existante. La prévention des crises inclut l'évitement des facteurs déclenchants et la protection de la peau vis-à-vis de la lumière dans le cas de signes cutanés et, dans certains cas, le givosiran. Le givosiran inhibe la synthèse de l'ALAS hépatique entraînant une réduction des taux circulants de l'ALA et du PBG. Il a une AMM dans la porphyrie hépatique aiguë (PHA) à partir de 12 ans à la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois, en injection sous-cutanée, mais la HAS considère que le givosiran ne peut être proposé qu'à partir de 18 ans aux patients ayant une maladie active (au moins 2 crises de porphyrie nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou un traitement par hémine IV à domicile, au cours des 6 mois précédents). En revanche, le givosiran n'a pas de place dans les autres situations cliniques couvertes par l'AMM (synthèse d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, juin 2020). En effet, le givosiran a réduit par rapport au placebo le nombre de crises de porphyries aiguës sévères durant les 6 premiers mois de traitement (3,22 vs 12,52 crises), mais on ne dispose pas de données chez les patients de 12 à 18 ans et chez ceux ayant des formes peu sévères de PHA avec moins de 2 crises au cours des 6 mois précédents.
Givosiran (GIVLAARI)
Hémine humaine (NORMOSANG)
Sclérose latérale amyotrophique
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative avec atteinte des neurones moteurs de la voie corticospinale, du tronc cérébral et de la mœlle épinière (la description initiale comportait une sclérose du cordon latéral de la mœlle). Elle associe, en fin d'évolution, des atteintes pyramidale et neurogène périphérique (paralysie avec amyotrophie), ainsi que des atteintes des nerfs crâniens. La prévalence est de 1/ 20 000 dans les pays occidentaux. La plupart des cas sont sporadiques et d'origine inconnue. 5 à 10 % sont familiaux et sont associés pour certains d'entre eux à des mutations (par exemple du gène SOD1, du gène TARDBP ou du gène VCP). L'âge moyen du début clinique de la forme sporadique est d'environ 60 ans. Chez 2/3 des patients, il s'agit d'une « forme spinale » de la maladie : avec parésies, fasciculations et fonte musculaire localisées au niveau des membres inférieurs ou supérieurs. Progressivement, les troubles s'étendent et une spasticité se développe dans les membres atrophiés et affaiblis, affectant la dextérité manuelle et la démarche. D'autres patients ont initialement une « forme bulbaire » : début avec dysarthrie et/ou dysphagie aux solides ou aux liquides, parfois fasciculations linguales. La maladie se développe avec une extension progressive des paralysies, le plus souvent en 2 à 5 ans. Elle est particulièrement éprouvante pour les patients. L'atteinte respiratoire est cause du décès. Cependant, 20 % des patients ont une évolution prolongée (plus de 10, voire de 20 ans). Le diagnostic repose sur les données cliniques, l'électromyogramme et sur l'élimination, par des examens appropriés, des autres neuropathies et myélopathies. Le traitement est essentiellement symptomatique (notamment kinésithérapie) durant la période initiale, avec recours aux techniques de ventilation en période d'insuffisance respiratoire. Le riluzole, inhibiteur du glutamate, administré par voie orale, permettrait de prolonger de quelques mois la période avant insuffisance respiratoire.
Riluzole (RILUTEK et génériques, TEGLUTIK)
Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
C'est une maladie génétique autosomique dominante qui entraîne la survenue de tumeurs le plus souvent bénignes, mais multiples, d'origine embryonnaire : cutanées, neurologiques (dont l'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes SEGA), rétiniennes, cardiaques, rénales, pulmonaires. L'incidence de la STB est d'une naissance sur 10 000. La prévalence dans la population générale est estimée à 8,8 sur 100 000 en Europe. Chez l'enfant, les symptômes peuvent être très discrets. Une épilepsie, partielle ou généralisée, est possible (60 % des cas). Un retard mental est observé dans plus de 50 % des cas. À l'âge adulte, 95 % des malades sont porteurs de lésions très évocatrices : angiofibromes faciaux, plaques fibreuses du front et du cuir chevelu, angiomyolipomes rénaux, nodules sous-épendymaires ou corticaux multiples, hamartomes rétiniens. Certaines femmes souffrent de lymphangioléiomyomatose pulmonaire avec dyspnée progressive, épanchements pleuraux ou pneumothorax, menant à l'insuffisance respiratoire. La STB est due à des mutations des gènes TSC1 (9q34) et TSC2 (16p13.3) qui codent pour des protéines inhibant indirectement mTOR. Plus de la moitié des cas sont sporadiques (mutations spontanées). Le conseil génétique est rendu difficile par la grande variabilité phénotypique. Le traitement est celui de chacune des tumeurs. Les manifestations cutanées visibles (angiofibromes faciaux) ou gênantes (tumeurs de Koenen) peuvent être traitées par chirurgie ou laser. L'évérolimus, inhibiteur de protéine kinase utilisé comme antinéoplasique dans certains cancers, permet de diminuer le volume de certaines tumeurs associées à la STB : les angiomyolipomes rénaux avec risque de complications (liées à la taille de la tumeur, ou à la présence d'anévrismes, ou à la présence de tumeurs multiples ou bilatérales), mais qui ne nécessitent pas d'intervention chirurgicale immédiate et les astrocytomes sous épendymaires à cellules géantes, non accessibles à la chirurgie. L'évérolimus a également une AMM (en association avec d'autres antiépileptiques) en cas de crises épileptiques pharmacorésistantes, partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les enfants de plus de 2 ans (pour les seuls comprimés dispersibles). Les effets indésirables sont stomatites, ulcérations de la bouche, diarrhée, incertitude sur les effets à long terme dans une population jeune. En cas de lymphangioléiomyomatose sporadique, le sirolimus, immunosuppresseur, ralentit la détérioration du VEMS à un an. Son utilisation au cours de la STB n'est pas codifiée.
Évérolimus (VOTUBIA)
Sirolimus (RAPAMUNE)
Syndrome de Smith Magenis (SMS)
Le syndrome de Smith Magenis (SMS) est typiquement dû à la survenue de novo soit d'une délétion 17p11.2 (90 %) emportant le gène RAI1, soit d'une mutation du gène (10 %). Le diagnostic de SMS est clinique, confirmé par l'analyse génétique. La prévalence est estimée entre 1/15 000 et 1/25 000 sans différence ethnique, mais il est probablement sous-diagnostiqué. Il touche aussi bien garçons que filles. Le tableau clinique comporte une dysmorphie craniofaciale décelée chez le nourrisson (brachycéphalie, visage large et carré, front bombé, écartement des orbites, synophrys ou jonction des pilosités des sourcils, fentes palpébrales obliques en haut et en dehors, hypoplasie de l'étage moyen de la face, racine du nez aplatie, éversion de la lèvre supérieure avec un aspect « en tente » et micrognathie). Peuvent être observés des anomalies dentaires (agénésie ou déformations pulpaires), une petite taille chez l'enfant, un surpoids ou une obésité, des anomalies squelettiques (scoliose, anomalies des membres et notamment des doigts et des orteils : brachydactylie, clinodactylie du 5e doigt, syndactylie des 2e et 3e orteils), des manifestations ORL (voix grave et rauque, nodules et polypes des cordes vocales, hypoacousie), des signes ophtalmologiques (myopie, anomalies iriennes, voire décollement rétinien), un déficit intellectuel léger à modéré avec retard du langage, une hyposensibilité à la douleur, une neuropathie périphérique, des convulsions infracliniques décelées sur l'électroencéphalogramme. Les troubles du sommeil sont fréquents (avec inversion du rythme circadien). Ils peuvent entraîner des épisodes de comportements inadaptés (crises de colère, quête d'attention, agressivité, désobéissance, distraction et manifestations d'auto-agressivité). Des malformations cardiaques, rénales, urinaires sont observées dans 30 à 40 % des cas. Le traitement est symptomatique et peut comporter des psychotropes pour améliorer l'attention, l'hyperactivité, stabiliser le comportement ainsi qu'un traitement régulateur du sommeil. Il n'y a pas de schéma thérapeutique avec preuve d'efficacité avérée. Le pronostic dépend de l'âge au diagnostic, de la sévérité et de sa prise en charge. Les données sur l'espérance de vie sont insuffisantes, mais des patients ont vécu au-delà de 80 ans. La prise en charge des troubles du sommeil joue un rôle important. Les mesures d'hygiène du sommeil sont souvent insuffisantes. Les hypnotiques, benzodiazépines ou apparentés, psychotropes, antidépresseurs, antihistaminiques, sont parfois prescrits dans le cadre d'une utilisation exceptionnelle et temporaire en raison de leur accoutumance et de leurs effets indésirables. La mélatonine administrée par voie orale est proposée pour limiter les troubles du sommeil lorsque les mesures d'hygiène du sommeil ont été insuffisantes. La mélatonine est actuellement disponible soit sous forme de comprimés dosés à 2 mg (CIRCADIN) dans le cadre d'une RTU chez l'enfant de plus de 6 ans, soit sous forme de préparations magistrales/hospitalières à utiliser chez l'enfant de moins de 6 ans, soit sous forme de comprimés LP dosés à 1 ou 5 mg (SLENYTO), spécialité ayant une AMM dans l'insomnie chez les enfants et les adolescents de 2 à 18 ans, présentant un SMS. Pour la HAS, la quantité d'effet est modérée. Il s'agit d'un traitement de 2e intention de l'insomnie chez les enfants et les adolescents, présentant un SMS, après échec des mesures d'hygiène du sommeil seules. Une forme plus adaptée aux jeunes enfants est souhaitée.
Mélatonine (CIRCADIN, SLENYTO)
Syndrome du QT long (SQTL) congénital ou familial
Il s'agit d'une maladie cardiaque héréditaire caractérisée par des anomalies électrocardiographiques : allongement de l'intervalle QT, anomalies de l'onde T, et par un risque élevé d'arythmies potentiellement mortelles. Les syncopes, pouvant conduire à un arrêt cardiaque, en sont la manifestation clinique. La prévalence de la maladie est de 1/2 500 à 1/5 000 naissances. L'origine génétique de la maladie a été précisée au milieu des années 1990. La transmission est autosomique dominante. Les mutations des gènes impliqués affectent les canaux ioniques et ont pour conséquence un allongement de la durée du potentiel d'action. La confirmation du diagnostic et le bilan en milieu spécialisé sont indispensables. La prise en charge doit débuter, sauf contre-indication, par un traitement par bêtabloquants. Si, malgré une dose maximale de bêtabloquants, le patient présente des épisodes de syncopes, une dénervation sympathique cardiaque gauche ou un traitement par défibrillateur automatique implantable (DAI) doivent être discutés. En général, pour les patients correctement diagnostiqués et pris en charge, le pronostic du SQTL est bon. Il existe des formes particulières, exceptionnelles, de plus grande sévérité dont : le syndrome de Timothy, allongement marqué de l'intervalle QT, bloc auriculoventriculaire 2/1 et syndactylie ; le syndrome de Lange-Nielsen, forme sévère du SQTL associée à une surdité congénitale et une apparition très précoce des arythmies cardiaques. De nombreux médicaments sont contre-indiqués chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital : il s'agit de ceux pour lesquels des torsades de pointes ont pu être documentées, notamment de nombreux antiarythmiques, les diurétiques pouvant entraîner une hypokaliémie, des psychotropes (chlorpromazine, halopéridol, imipramine), certains anti-infectieux (érythromycine, moxifloxacine, cotrimoxazole, chloroquine, halofantrine), les azolés, certains antihistaminiques H1 non-anticholinergiques. D'autres médicaments sont déconseillés. Une liste complète peut être consultée sur le site Cardiogen.
Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE)
Il s'agit un trouble auto-immun de la transmission neuromusculaire, caractérisé par une faiblesse musculaire fluctuante et un dysfonctionnement du système nerveux autonome. Il est fréquemment associé à une tumeur (50 à 60 % des cas) et notamment un cancer bronchique à petites cellules. La prévalence est estimée à 1/250 000. L'âge d'apparition de la maladie est généralement supérieur à 40 ans, bien qu'elle puisse survenir à tout âge. Le SMLE est caractérisé par la triade clinique de faiblesse des muscles proximaux, perturbation du système nerveux autonome et diminution des réflexes tendineux. Une ataxie cérébelleuse peut survenir. Environ 90 % des patients possèdent des anticorps pathogéniques dirigés contre les canaux responsables de la libération de l'acétylcholine des terminaisons présynaptiques, ce qui conduit à une altération de la transmission neuromusculaire et à une faiblesse musculaire. Le diagnostic du SMLE repose sur la détection d'anticorps anti-canaux calciques voltage-dépendants par radio-immunoprécipitation et/ou d'anomalies typiques de tests de stimulation nerveuse répétitive (SNR). Le diagnostic différentiel doit vérifier l'absence de diverses maladies : myasthénie auto-immune « classique » (avec atteinte post-synaptique), myosite à inclusions, syndrome de Guillain-Barré (SGB), sclérose latérale amyotrophique (SLA). Le traitement du SMLE est principalement symptomatique. La 3,4-diaminopyridine phosphate (DAP) ou amifampridine, administrée par voie orale en 3 ou 4 prises réparties dans la journée, a une AMM chez l'adulte (accordée sous circonstances exceptionnelles en raison du faible nombre de patients traités). Elle bloque les canaux potassiques prolongeant ainsi la dépolarisation de cellules présynaptiques et facilitant la transmission neuromusculaire. Elle améliore le déficit musculaire. Elle est contre-indiquée chez les sujets porteurs d'un syndrome du QT long congénital. Elle peut favoriser la survenue de crises d'épilepsie. Chez certains patients, la combinaison de la pyridostigmine avec la 3,4 DAP pourrait avoir un effet positif additionnel. Si le traitement symptomatique est insuffisant, un traitement immunosuppresseur est parfois proposé (prednisone seule ou combinée à de l'azathioprine). La plasmaphérèse et l'administration de fortes doses d'immunoglobulines intraveineuses ont un effet de courte durée. Le traitement de la tumeur peut améliorer les signes cliniques du syndrome. Le pronostic vital est habituellement celui de la tumeur et notamment celui du cancer bronchique.
Amifampridine (FIRDAPSE)
Syndrome périodique associé à la cryopyrine (CAPS : Cryopyrin Associated Periodic Syndrom)
Il s'agit d'une maladie héréditaire rare impliquant la cryopyrine, protéine jouant un rôle dans la libération d'interleukine-1 bêta. Ce syndrome entraîne des accès inflammatoires avec fièvre et pseudo-urticaire, notamment au froid. La gravité des atteintes est variable. Des formes sévères surviennent dès la période néonatale (syndrome chronique infantile, neurologique, cutané et articulaire ou CINCA ; maladie systémique inflammatoire à début néonatal ou NOMID). Des séquelles neurosensorielles et articulaires sont possibles. A long terme apparaît une amylose, source d'insuffisance rénale. Deux anti-interleukines-1 sont proposées pour limiter les poussées inflammatoires et les atteintes viscérales et ostéoarticulaires. Le canakinumab, anticorps monoclonal dirigé contre l'interleukine-1 bêta, pouvant être prescrit à partir de 2 ans, permet de diminuer les symptômes inflammatoires, d'espacer les poussées (selon une étude de 24 semaines versus placebo), et normalise le taux sérique de protéine amyloïde de type A. Il est administré par voie sous-cutanée. Les effets indésirables de l'immunodépression au long cours induite par ce médicament (infections, risque de lymphome ou de cancer) sont mal connus. L'anakinra est un analogue de l'antagoniste naturel du récepteur à l'IL-1 alpha et bêta. Il est autorisé à partir de 8 mois, en injection quotidienne par voie sous-cutanée. Il passe la barrière hématoencéphalique. La HAS estime que le canakinumab et l'anakinra apportent une amélioration du service médical rendu importante, ASMR II (synthèses d'avis de la Commission de la Transparence, HAS, février 2010, février 2014 et septembre 2014).
Anakinra (KINERET)
Canakinumab (ILARIS)
Takayasu (maladie de)
La maladie de Takayasu est une artérite inflammatoire, d'origine inconnue, atteignant les vaisseaux de gros calibre, notamment l'aorte et ses principales branches, dont les sous-clavières, ainsi que les artères pulmonaires. L'incidence de la maladie varie de 1,2 à 2,6 cas/million/an. Les femmes entre 20 et 40 ans en sont plus fréquemment atteintes que les hommes. L'épaississement de la paroi vasculaire est le signe précoce le plus caractéristique de la maladie, aboutissant progressivement à des sténoses, des thromboses et parfois au développement d'anévrismes. Les manifestations sont très polymorphes, et associent des signes « systémiques » de maladie inflammatoire (fièvre, amaigrissement, myalgies, atteintes cutanées), puis des manifestations vasculaires ou neurologiques liées à l'atteinte des vaisseaux (douleurs le long de trajets artériels), à des sténoses artérielles (ischémies localisées) ou des anévrismes. En fonction de la localisation des lésions artérielles, certains pouls périphériques peuvent ne plus être décelés (d'où la dénomination ancienne de « maladie des femmes sans pouls »). L'étiologie est inconnue, mais plusieurs hypothèses, dont l'origine infectieuse ou auto-immune, ont été proposées. Le diagnostic est centré sur l'imagerie des vaisseaux artériels et de leur paroi : écho-Doppler, angio-tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique nucléaire. La tomographie par émission de positons au 18FDG pourrait contribuer à évaluer l'activité de la maladie. L'évolution est variable. La maladie peut s'aggraver en quelques années ou paraître s'éteindre après 5 ou 10 ans. Le pronostic est lié à l'existence de complications (rétinopathie, hypertension artérielle sévère, anévrismes, insuffisance aortique, ischémie critique) et à l'évolutivité initiale de la maladie. Le traitement de 1re intention est la corticothérapie. En cas d'échec, sont proposés : l'adjonction de méthotrexate, d'un immunosuppresseur ou d'un anti-TNF alpha. L'angioplastie percutanée transluminale et parfois la chirurgie de revascularisation sont nécessaires en cas d'ischémie critique ou d'anévrisme menaçant. Parmi les anti-TNF (Tumor Necrosis Factor), l'infliximab fait l'objet d'une RTU (recommandation temporaire d'utilisation) dans le traitement de la maladie de Takayasu répondant à des critères précis (critères d'Ishikawa énoncés en annexe du protocole de RTU) et résistant aux traitements conventionnels (corticoïdes et immunosuppresseurs). Cette prescription est réservée à certains spécialistes en milieu hospitalier et les précautions d'utilisation de l'infliximab (notamment prise en compte du risque de maladie infectieuse) doivent évidemment être suivies.
Infliximab (REMICADE)
Thrombasthénie de Glanzmann
C'est une maladie génétique héréditaire, liée à une anomalie du récepteur plaquettaire GPIIb-IIIa. L'absence ou la nette diminution de l'agrégation plaquettaire est la caractéristique principale de la maladie. Le diagnostic est évoqué devant des saignements cutanéomuqueux à répétition dès les premières années de vie. Il sera confirmé dans un centre spécialisé où seront réalisés les examens de certitude diagnostique (agrégation plaquettaire, cytométrie en flux et/ou le Western-Blot, étude génétique par biologie moléculaire, étude de la rétraction du caillot). En effet, une numération plaquettaire et un bilan de coagulation (TP, TCA, Fg) normaux ne permettent pas d'éliminer le diagnostic. En cas d'hémorragies graves, le traitement repose sur les concentrés plaquettaires, les antifibrinolytiques et le facteur VII activé recombinant qui a l'AMM dans la thrombasthénie de Glanzmann avec anticorps anti-GP IIb-IIIa et/ou anti-HLA, et ne répondant pas aux transfusions plaquettaire.
Facteur VII recombinant activé ou rFVIIa (NOVOSEVEN)
Thrombocytémie essentielle
Ce syndrome myéloprolifératif, de découverte le plus souvent fortuite, se caractérise par une production excessive de plaquettes par la moelle osseuse (> 600 000/mm3). Les risques de la thrombocytémie essentielle sont avant tout vasculaires : phénomènes de vasodilatation douloureuse des membres inférieurs (érythromélalgie), accident ischémique transitoire, migraine, diplopie, modifications du champ visuel. Les thromboses proprement dites sont le plus souvent artérielles (cérébrales, coronariennes ou des membres inférieurs), plus rarement veineuses. Le risque hémorragique est faible. L'attitude thérapeutique, qui repose sur une évaluation individuelle du risque vasculaire, va de l'abstention pure et simple à l'utilisation de médicaments réduisant la production de plaquettes. L'association à des agents antiagrégants se discute également dans l'une ou l'autre de ces 2 attitudes.
Anagrélide (XAGRID)
Hydroxycarbamide (HYDREA)
Tyrosinémie de type 1
Cette maladie récessive autosomique, due à un déficit en fumaryl acétoacétase, enzyme intervenant dans le catabolisme de la tyrosine, se caractérise par une insuffisance hépatocellulaire sévère associée à une tubulopathie. On distingue une forme aiguë à début précoce (entre l'âge de 15 jours et 3 mois), qui se manifeste par une diarrhée, des vomissements, un ictère, des œdèmes, une ascite et un syndrome hémorragique, et aboutit rapidement au décès en l'absence de traitement. Une forme chronique, de début plus tardif, associe un retard de croissance, une cirrhose nodulaire, une tubulopathie, un rachitisme vitaminorésistant, une hypoglycémie et une hypokaliémie. Le traitement repose sur la nitisinone, qui inhibe la tyrosine oxydase, associé à un régime pauvre en protéines. Certains malades développent malgré le traitement un hépatome qui nécessite une transplantation hépatique.
Nitisinone (ORFADIN)
Vaquez (maladie de)
La maladie de Vaquez, ou polyglobulie de Vaquez, est un syndrome myéloprolifératif acquis avec hyperproduction de globules rouges, souvent associée à une augmentation des leucocytes et des plaquettes. Sa prévalence est de 1/3 300. Son incidence annuelle estimée est d'environ 1/36 000 à 1/100 000. La maladie de Vaquez peut survenir à tout âge, mais le plus souvent de 50 à 70 ans. Les symptômes initiaux sont souvent insidieux : céphalées, troubles visuels, prurit et érythrose cutanée (visage, paumes, lit des ongles), muqueuse et conjonctivale. La maladie de Vaquez peut être compliquée de thromboses artérielles (dans les territoires cérébrovasculaires, myocardiques ou périphériques), d'angor, de claudication intermittente, de thromboses veineuses profondes, d'embolie pulmonaire, de thrombose splanchnique (thrombose portale et syndrome de Budd-Chiari), d'hémorragies cutanéomuqueuses et digestives. Une splénomégalie peut être observée. À un stade ultérieur, une myélofibrose, une leucémie aiguë ou un syndrome myélodysplasique peuvent apparaître. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d'une augmentation de l'hématocrite ou de l'hémoglobine, d'une augmentation de la masse globulaire (de plus de 125 % de la normale), et de la présence d'une mutation JAK2V617F ou d'une mutation de l'exon 12 du gène JAK2, d'un taux bas d'érythropoïétine circulante, de la formation spontanée de colonies par les progéniteurs érythroblastiques, et, dans les rares cas sans mutation du gène JAK2, de la présence d'une myéloprolifération à la biopsie médullaire. Le traitement comporte des saignées pour améliorer la circulation sanguine en ramenant l'hématocrite à 45 %. Chez les patients de plus de 60 ans à risque élevé de thrombose, ou aux antécédents de thrombose, de maladie vasculaire périphérique ou d'hypertension, une cytoréduction doit être envisagée. Trois médicaments cytostatiques sont proposés. L'hydroxycarbamide (ou hydroxyurée) est le traitement de référence des patients âgés. Administré par voie orale, il expose à une myélosuppression et une surveillance hématologique régulière est indispensable. Le pipobroman est un agent alkylant indiqué en cas de résistance ou d'intolérance à l'hydroxyurée. Il est administré par voie orale. Les principaux effets indésirables sont ceux de la myélosuppression, les troubles digestifs et cutanés. Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (enzymes impliquées dans la signalisation de différents facteurs de croissance et cytokines intervenant dans l'hématopoïèse). Il est lui aussi administré par voie orale et indiqué en cas de résistance ou d'intolérance à l'hydroxycarbamide. Les principaux effets indésirables sont ceux de la myélosuppression et l'augmentation du risque infectieux. En l'absence de contre-indication, l'aspirine à faible dose diminue le risque de thrombose.
Hydroxycarbamide (HYDREA)
Pipobroman (VERCYTE)
Ruxolitinib (JAKAVI)
von Willebrand (maladie de)
C'est une affection hémorragique héréditaire due à un défaut génétique du facteur de coagulation Willebrand (von Willebrand factor : VWF). Le déficit peut être quantitatif, partiel (type 1) ou total (type 3), ou qualitatif (type 2). La prévalence de la maladie de Willebrand varie de 0,1 à 1 % selon les études, mais le nombre de patients présentant une symptomatologie hémorragique qui nécessite un traitement spécifique a été estimé entre 1/50 000 et 1/8 500. La maladie se traduit par des manifestations hémorragiques de gravité variable, spontanées ou secondaires à une procédure invasive, apparaissant d'autant plus tôt dans la vie que le déficit est profond. Il peut s'agir d'hémorragies cutanéomuqueuses (épistaxis, ménorragies, etc.), d'hématomes ou d'hémarthroses. Dans les formes sévères (type 3), des hémorragies intra-abdominales ou rétropéritonéales sont possibles. La maladie est due à des mutations du gène VWF (12p13.3) codant une protéine indispensable aux interactions des plaquettes sanguines avec la paroi vasculaire lésée, et au transport et à la survie du facteur VIII (FVIII). Lire Hémophilie. Le diagnostic repose sur des tests spécifiques : dosages (immunologiques et fonctionnels) du VWF et du FVIII. La caractérisation du type de maladie de Willebrand requiert des examens très spécialisés comme l'étude de la répartition des multimères du VWF. Le mode de transmission est autosomique, le plus souvent dominant mais parfois récessif. Un conseil génétique est proposé aux patients pour les renseigner sur la sévérité de la maladie et ses risques, et pour dépister les membres de la famille susceptibles d'être atteints. Pour les couples susceptibles d'avoir un enfant atteint de type 3, le conseil génétique peut être discuté dans une structure agréée pluridisciplinaire. La prise en charge dépend du type de la maladie de Willebrand. Dans le type 1, le traitement préventif ou curatif d'un saignement anormal fait appel à la desmopressine. Dans les types 2 et 3, le recours à un traitement substitutif par facteur Willebrand humain purifié (éventuellement associé à un facteur VIII, notamment dans la période initiale de ce traitement), administré par voie intraveineuse, peut être nécessaire. Le vonicog alfa est un facteur von Willebrand recombinant humain. Une prise en charge dans le cadre d'une consultation hospitalière d'hémostase assure habituellement un pronostic favorable, même dans les formes les plus graves.
Desmopressine (MINIRIN, OCTIM)
Facteur Willebrand (WILFACTIN)
Facteur Willebrand + facteur VIII (VONCENTO, WILSTART)
Vonicog alfa (VEYVONDI)
Wilson (maladie de)
Cette maladie génétique autosomique récessive se caractérise par une accumulation toxique de cuivre dans l'organisme due à la mutation d'un gène transporteur des métaux lourds. Elle touche essentiellement le foie et le système nerveux central. Son incidence est comprise en France entre 1/30 000 et 1/100 000 nouveaux cas par an. La maladie de Wilson se révèle fréquemment par une hépatite aiguë parfois sévère, voire fulminante. Ses formes neurologiques associent, à des degrés variables, tremblements, dysarthrie, dystonie, troubles de l'écriture et de la déglutition. Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence de mutations pour le gène de l'ATP7B sur le chromosome 13. Elle peut être traitée avec efficacité grâce, en particulier, à l'utilisation de chélateurs de cuivre, administrés par voie orale et formant un complexe stable de cuivre, ultérieurement éliminé par voie urinaire, ou encore de zinc (qui bloque l'absorption intestinale du cuivre). Deux chélateurs du cuivre sont utilisés : la D pénicillamine en 1re intention et la trientine en 2e intention en cas d'échec ou d'intolérance. La trientine a une AMM chez les enfants de plus de 5 ans, les adolescents et les adultes. Il est recommandé que le traitement soit instauré sous le contrôle d'un centre spécialisé avec inclusion des patients dans le registre national de la maladie de Wilson. En cas d'échec thérapeutique confirmé ou dans les formes fulminantes hépatiques, la transplantation hépatique peut être envisagée (Lire aussi : « Guide ALD Maladie de Wilson », HAS, janvier 2008.)
Pénicillamine D (TROLOVOL)
Trientine (CUPRIOR, CUFENCE)
Zinc (WILZIN)
Xanthomatose cérébrotendineuse
Voir Anomalies de synthèse des acides biliaires (SAB)-2
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