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Diagnostic
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Quels patients traiter ?
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Objectifs de la prise en charge
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Prise en charge
Suspicion de leucémie myéloïde chronique
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Diagnostic
La recherche du transcrit BCR-ABL1 permet un diagnostic rapide sur le seul prélèvement sanguin. Le caryotype confirme le diagnostic, mettant en évidence le chromosome Philadelphie Ph+, conséquence de la translocation t(9;22) et parfois des anomalies cytogénétiques associées dont certaines peuvent modifier le pronostic. Le résultat du caryotype n'est pas indispensable pour débuter le traitement si le transcrit BCR-ABL1 a été mis en évidence.
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Pré-traitement
Dans des formes très hyperleucocytaires avec symptomatologie clinique, une cytoréduction peut être nécessaire avant la certitude diagnostique. On associe alors un antinéoplasique (hydroxyurée) et un hypo-uricémiant (allopurinol).
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Bilan des comorbidités
Ce bilan est indispensable avant d'envisager la prescription d'un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK).
Il recherche des facteurs de risque vasculaire (dont un diabète, une hypercholestérolémie, etc.) avant d'envisager un éventuel traitement par le nilotinib.
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Score pronostique
Plusieurs scores pronostiques ont été décrits. Le principal est le score de Sokal qui prend en compte : l'âge du patient, le nombre de plaquettes, la taille de la rate et le pourcentage de blastes sanguins. (Voir Évaluation). En l'absence de comorbidité, un score élevé, défavorable, peut inciter à prescrire d'emblée le nilotinib, ITK dit de 2e génération (ITK2).
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Traitement par inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)
Les ITK sont classés en ITK dits de 1re, 2e et 3e générations, respectivement ITK1 : imatinib ; ITK2 : nilotinib, dasatinib, bosutinib ; ITK3 : ponatinib (utilisé actuellement en présence d'un échec des ITK2 ou d'une mutation T315I).
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Surveillance et évaluation du traitement
La surveillance biologique vise à dépister une cytopénie ou une cytolyse hépatique lors de la mise en route du traitement.
L'appréciation de l'efficacité du traitement repose sur le suivi moléculaire, c'est-à-dire la quantification du transcrit BCR-ABL1. Voir Suivi et adaptation du traitement.
Un nouveau caryotype est recommandé aux 3e et 6e mois, puis répété jusqu'à une réponse cytogénétique complète. Plus tard, il est indispensable en présence d'une perte de la réponse moléculaire. (Voir Suivi et adaptation du traitement.)
Évaluation
Score pronostique de Sokal
Ce score doit être calculé au moment du diagnostic, avant tout traitement. Il permet d'identifier 3 groupes de patients à risque faible, intermédiaire ou élevé.
Il prend en compte l'âge du patient, la taille de la rate (taille du débord costal de la rate en centimètres), le nombre de plaquettes (x 109/l), le pourcentage de blastes dans le sang périphérique. Deux sites donnent accès à une calculatrice pour ce score : le GÉOQ (en français) et LeukemiaNet (en anglais).
Les catégories de risque sont : risque faible si score < 0,8, intermédiaire si score de 0,8 à 1,2 et élevé si score > 1,2.
Un score défavorable, chez un patient ne présentant pas de comorbidité, pourra conduire à envisager d'emblée un traitement par ITK dit de 2e génération.
Suivi et adaptation du traitement
Définitions des évolutions sous traitement
RHC = Rémission hématologique complète :
La numération est normale avec absence de splénomégalie.
RCyC = Réponse cytogénétique complète :
Le caryotype est normal.
RCyP = Réponse cytogénétique partielle :
Présence du chromosome Ph+ dans 1 à 35 % des mitoses.
RMM = Réponse moléculaire majeure :
Taux de BCR-ABL1 < 0,1 % (baisse de 3 log).
RMP = Réponse moléculaire profonde :
Taux de BCR-ABL1 < 0,01 % (baisse de 4 à 5 log).
Adaptation du traitement :
Le traitement est adapté par l'hématologiste, parfois en collaboration avec le médecin traitant qui peut l'informer sur les comorbidités et la tolérance. L'adaptation s'appuie sur les recommandations de l'European Leukemia Net (ELN) actualisées en 2013.
Réponses au traitement de 1re ligne (selon ELN 2013)
| Réponse optimale | Réponse intermédiaire ou suboptimale | Échec | |
| 3 mois | RHC
BCR-ABL1 < 10 %
et/ou RCyP
|
RHC
BCR-ABL1 > 10 %
et/ou Ph+ 35 à 95 %
|
Pas de RHC
et/ou Ph+ > 95 %
|
| 6 mois | BCR-ABL1 < 1 %
et/ou RCyC
|
BCR-ABL1 : 1 à 10 %
et/ou Ph+ 1 à 35 %
|
BCR-ABL1 > 10 %
et/ou Ph+ > 35 %
|
| 12 mois | RMM | BCR-ABL1 : 0,1 à 1 % | BCR-ABL1 > 1 %
et/ou Ph+ > 0 %
|
| Ensuite | RMM | Perte de RMM,
RCyC ou
RHC
|
En cas de réponse optimale. L'espérance de vie est identique à celle de la population normale. Il n'y a aucune indication à modifier le traitement. Une RMP (BCR-ABL1 < 0,01 %), stable et durable, pourra faire envisager l'inclusion dans un protocole testant la possibilité d'arrêt du traitement. Cette tentative ne doit être réalisée que dans le cadre d'un protocole et sous surveillance moléculaire renforcée.
En cas d'échec. Le traitement doit être modifié : passage de l'imatinib à un ITK2 ou changement de l'ITK2. Le choix de l'ITK2 repose sur le profil de tolérance de l'ITK2 et les comorbidités du patient. Dans ces situations d'échec, la recherche d'une mutation de la molécule BCR-ABL1 doit être réalisée. Si une mutation est détectée, elle peut alors guider le choix de l'ITK2. Une mutation particulière T315I, constamment résistante à l'imatinib et aux ITK2, nécessite le recours au ponatinib, ITK dit de 3e génération et, si possible, à l'allogreffe de cellules souches.
En cas de réponse intermédiaire (suboptimale). La surveillance doit être renforcée, la posologie de l'ITK éventuellement augmentée et le traitement modifié si l'échec se confirme.
En cas d'évolution vers une phase acutisée, l'hospitalisation est nécessaire pour mettre en route un traitement associant polychimiothérapie et ITK2 et, si possible, allogreffe de moelle.
Prise en charge des effets indésirables des traitements
Effets secondaires précoces :
Biologiques : ils sont dépistés le plus souvent par des examens réalisés au début du traitement : neutropénie, thrombopénie, anémie, cytolyse hépatique. Rarement sévères, ils peuvent nécessiter une courte interruption du traitement, suivie d'une reprise, éventuellement avec réduction de la posologie.
Cliniques : ils sont fréquents, très variés, très rarement sévères. Leur intensité diminue après quelques mois de traitement mais, au long cours, ils affectent la qualité de vie et peuvent favoriser une diminution de l'adhésion au traitement. Tous les ITK sont concernés, avec quelques variations dans l'intensité, conduisant parfois à modifier le choix du traitement. Il s'agit principalement de rétention hydrosodée et d'œdèmes ; troubles gastro-intestinaux (diarrhées) particulièrement sévères avec le bosutinib ; crampes musculaires et douleurs musculosquelettiques, rarement améliorées par la prescription de magnésium ; asthénie très fréquente (qui doit faire rechercher une anémie) ; réactions cutanées, rarement intenses et précoces de type allergique pouvant nécessiter l'interruption temporaire du traitement, plus souvent modérées, justifiant parfois le recours à la consultation d'un dermatologue.
Effets secondaires tardifs : ces complications ont été constatées plus récemment avec l'utilisation des ITK2 et du ponatinib (ITK3). Tardives, elles ont été méconnues dans les études précédant la commercialisation de ces médicaments.
Le dasatinib est principalement responsable d'épanchements pleuraux, fréquents surtout chez les sujets âgés. Les épanchements nécessitent l'arrêt du traitement, parfois des ponctions évacuatrices. Le dasatinib peut ensuite, le plus souvent, être repris à posologie réduite.
Plus rarement, des infections dues à un déficit immunitaire lié au traitement sont constatées.
Exceptionnellement, des hypertensions artérielles pulmonaires, réversibles à l'arrêt du traitement mais nécessitant l'arrêt définitif du dasatinib, ont été observées.
Le nilotinib favorise la survenue d'accidents thrombotiques, le plus souvent chez les patients présentant des facteurs de risque vasculaire. Il s'agit principalement de thromboses artérielles, en particulier au niveau des membres inférieurs. De plus, le nilotinib augmente fréquemment les taux de glycémie et de cholestérol LDL. Un bilan préthérapeutique soigneux est donc indispensable avant la prescription de ce médicament, ainsi que, si nécessaire, la prescription d'un hypoglycémiant et/ou d'une statine.
Le ponatinib, ITK3, efficace même en présence de la mutation T315I, est actuellement prescrit après échec d'un ou plusieurs ITK2 ou en présence de la mutation T315I. Il a été responsable d'hypertension artérielle et d'accidents cardiovasculaires dont la fréquence et la sévérité ont justifié l'arrêt d'un protocole de phase III testant son intérêt en 1re ligne.
Conseils aux patients
La prise en charge d'une LMC ne nécessite une hospitalisation qu'en cas d'acutisation. Une consultation d'annonce sera l'occasion de transmettre des informations essentielles, en particulier pour favoriser l'adhésion au traitement. Ces informations pourront être relayées par le médecin traitant.
Les raisons de l'apparition de la translocation BCR-ABL1 restent méconnues (hormis quelques rares cas de LMC post-irradiation ou intoxication par le benzène).
L'anomalie génétique ne touche que les cellules de la lignée myéloïde. Spermatozoïdes et ovules sont indemnes. La LMC n'est ni héréditaire ni contagieuse.
Maladie jadis très grave, la LMC est maintenant de très bon pronostic si le traitement est parfaitement suivi. L'adhésion au traitement est un élément fondamental dans sa réussite.
Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception et discuter avec l'hématologiste avant d'envisager un projet de grossesse, qui impliquera l'arrêt de l'ITK.
Le traitement de la LMC permet le plus souvent une activité professionnelle normale.
Les effets indésirables du traitement sont très nombreux, mais le plus souvent mineurs.
De nombreux médicaments (et le pamplemousse) peuvent interagir avec les ITK. Il ne faut pas arrêter le traitement par ITK en raison de la prescription d'un quelconque traitement additionnel court. En cas de traitement prolongé, il est indispensable de contacter avant toute décision, l'hématologiste.
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