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Contexte
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Quels patients traiter ?
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Objectifs de la prise en charge
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Prise en charge
Traitement par immunoglobulines humaines polyvalentes
1
Bilan préthérapeutique
Il comprend : recherche d'antécédents de facteurs de risque cardio et cérébrovasculaires, examen clinique (pouls, pression artérielle, température, poids), évaluation de l'état d'hydratation, fonction rénale (créatininémie et débit de filtration glomérulaire), formule sanguine, traitements associés, notamment néphrotoxiques et évaluation (clinique et si besoin paraclinique) de la maladie justifiant l'utilisation des IgPv.
2
Indications substitutives
L'objectif est de prévenir la survenue ou la récidive d'infections symptomatiques associées au déficit immunitaire : cures d'IgPv (toutes d'efficacité comparable) par voie IV ou SC. La fréquence des cures sera adaptée à l'évolution clinique.
En général, l'objectif clinique est bien corrélé au taux résiduel plasmatique d'IgG, qui doit être > 10 g/l pour les maladies de Bruton et > 8 g/l pour les autres déficits immunitaires (dont le déficit immunitaire commun variable). Le débit de perfusion par voie IV varie selon les préparations, généralement entre 1 et 4 ml/kg/heure. Le débit initialement faible peut être augmenté progressivement si la tolérance est bonne (sans dépasser 4 ml/kg/heure). Il est essentiel de respecter ce débit, afin d'éviter des effets secondaires immédiats. Il est important de délivrer cette information aux patients afin qu'ils n'accélèrent pas eux-mêmes le débit de perfusion.
Pour les IgPv par voie SC utilisées à plus faibles doses, le débit de perfusion est plus lent, d'environ 10 ml/heure par pompe pouvant être répartis sur plusieurs sites. Après une 1re administration bien tolérée, les suivantes peuvent se faire à domicile.
3
Indications immunomodulatrices
Les IgPv ne sont pas toujours utilisées en 1re intention. Elles peuvent permettre d'épargner les corticoïdes ou constituer une alternative à d'autres thérapeutiques, comme les immunosuppresseurs, les échanges plasmatiques (EP), les biomédicaments (anticorps monoclonaux), ou être associées à certains de ces traitements. Les IgPv (toutes d'efficacité comparable) sont utilisées par voie IV lors de cures de 2 jours ou, en cas de facteurs de risque vasculaire ou rénal, réparties sur 3 à 5 jours (le débit d'administration devant être plus faible). Les perfusions d'IgPv sont poursuivies pour des durées et à des fréquences variables, selon la maladie et son activité.
4
Surveillance
L'administration veineuse des IgPv et la 1re injection d'IgPv par voie SC doit se faire en milieu spécialisé, sous surveillance.
Cas particuliers
Purpura thrombopénique immunologique (PTI)
Une dose « test » de 1 g/kg chez l'adulte et de 0,8 g/kg chez l'enfant peut être administrée en une seule injection le premier jour de traitement (J1). Les patients non répondeurs bénéficieront d'une dose complémentaire à J3 de 1 g/kg chez l'adulte et 0,8 g/kg chez l'enfant.
En cas de syndrome hémorragique mettant en jeu le pronostic vital, il est recommandé d'administrer d'emblée 1 g/kg d'IgPv par voie IV à J1 et à J2.
Patients avec présence d'anticorps anti-IgA
En cas de présence d'anticorps anti-IgA, le choix doit se porter sur les préparations d'IgPv administrées par voie IV dont la concentration d'IgA est faible. L'une d'entre elles (GAMMAGARD) a une indication d'AMM spécifique.
Patients à risque vasculaire
Les patients à risque vasculaire artériel ou veineux doivent être identifiés afin de renforcer les précautions d'administration des IgPv, à savoir hydratation suffisante et diminution du débit de perfusion. Ces mesures visent à réduire le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux associés aux IgPv, lié aux modifications de la viscosité sanguine induites par les IgPv.
Patients à risque rénal
La néphropathie osmotique associée à l'administration d'IgPv, responsable d'insuffisance rénale aiguë, a pour facteurs de risque : néphropathie sous-jacente ; hypovolémie (sujets diabétiques, âgés ou déshydratés notamment) ; obésité ; débit de perfusion rapide ; prescription concomitante de médicaments néphrotoxiques.
Chez les patients à risque, il est nécessaire d'administrer la dose totale d'IgPv par voie IV sur 3 à 5 jours (par exemple à la dose de 0,4 g/kg par jour pendant 5 jours), et de choisir les préparations sans saccharose.
| IgIV | Voie d'administration | Teneur maximale en IgA | Glucides (g/g de protéines) |
| CLAIRYG | IV | 22 µg/ml | 0 |
| CUVITRU 200 mg/ml | SC | 280 µg/ml | 0 |
| FLEBOGAMMA DIF 50 | IV | 50 µg/ml | Sorbitol : 0,5 g |
| FLEBOGAMMA DIF 100 | IV | 100 µg/ml | Sorbitol : 1 g |
| GAMMAGARD | IV | 2,2 µg/ml | Glucose : 0,43 g |
| GAMMANORM | SC/IM | 82,5 µg/ml | 0 |
| GAMUNEX | IV | 84 µg/ml | 0 |
| HIZENTRA | SC | 50 µg/ml | 0 |
| HYQVIA | SC | 140 µg/ml | 0 |
| KIOVIG | IV | 140 µg/ml | 0 |
| OCTAGAM | IV | 400 µg/ml | 0 |
| PRIVIGEN | IV | 25 µg/ml | 0 |
| TEGELINE | IV | 17 mg/g de protéines | Saccharose : 2 g |
Patients diabétiques
Les préparations contenant du glucose doivent être utilisées avec précaution chez le patient diabétique, et nécessitent une surveillance des glycémies.
Maladie de Kawasaki
La dose totale d'IgPv de 2 g/kg associée à l'acide salicylique peut être administrée en une seule journée.
Crise aiguë myasthénique
Une dose totale d'IgPv de 1 g/kg peut être suffisante.
Suivi et adaptation du traitement
Fabrication, mécanismes d'action des IgPv
La fabrication des IgPv comporte 3 étapes : fractionnement des protéines plasmatiques à partir des pools de plasma, purification chimique ou physique des immunoglobulines, puis élimination/inactivation des agents infectieux connus (nanofiltration). Ces différentes étapes garantissent aux IgPv un haut niveau de sécurité. Toutefois, le risque de transmission d'agents infectieux, tels les prions, ne peut être totalement exclu. Si un des donneurs s'avère ultérieurement avoir développé une affection comme la maladie de Creutzfeld-Jacob, un rappel de lots de médicaments dérivés du sang peut être effectué « par mesure de précaution dans le cadre de la politique de sécurité transfusionnelle ».
Indications
Les indications substitutives sont représentées par :
les déficits immunitaires primitifs avec hypogammaglobulinémie ou agammaglobulinémie : agammaglobulinémie liée à l'X (maladie de Bruton) ; hypogammaglobulinémie constitutionnelle (déficit immunitaire combiné sévère, déficit immunitaire commun variable, syndrome de Wiskott-Aldrich) ;
les déficits immunitaires secondaires de l'immunité humorale, en particulier le myélome multiple et la leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie profonde et infections récurrentes ;
infection par le VIH associée à des infections bactériennes à répétition.
Les indications immunomodulatrices sont le traitement de maladies auto-immunes et/ou inflammatoires, le plus souvent après échec des traitements conventionnels ou à visée d'épargne cortisonique. Certains groupes hospitaliers les ont classés, notamment le Comité d'évaluation et de diffusion des innovations technologiques (CEDIT) de l'Assistance publique-Hôpitaux de Paris (mai 2006), qui les répartit en Groupe I, Groupe II ou Groupe III.
Groupe I (selon le CEDIT) : « indications reconnues, AMM et/ou scientifiquement validées, sur la base d'essais thérapeutiques prospectifs randomisés, ou d'études non contrôlées dans des pathologies très rares »
Infections aiguës sévères ou chroniques à parvovirus B19, chez un patient atteint d'immunodéficience acquise ou constitutionnelle.
Dermatomyosite corticorésistante.
Erythroblastopénie auto-immune.
Infection de l'enfant par le VIH associées à des infections à répétition.
Maladie de Kawasaki.
Myasthénie aiguë.
Neutropénies auto-immunes.
Polyneuropathie chronique idiopathique, notamment le syndrome de Lewis et Sumner.
Purpura thrombopénique immunologique (PTI) de l'enfant et de l'adulte.
Rétinochoroïdopathie de Birdshot.
Syndrome d'anticoagulation acquise par auto-anticorps.
Syndrome de Guillain Barré de l'adulte et de l'enfant (RCP).
Neuropathies motrices multifocales avec bloc de conduction permanent (NMMBC).
Syndrome de l'homme raide (Stiff Man Syndrome).
Purpura thrombopénique immunologique associé à l'infection par le VIH.
Groupe II (selon le CEDIT) : « indications pertinentes, en cours d'évaluation, regroupant des pathologies pour lesquelles un certain nombre d'études, le plus souvent non contrôlées, sont disponibles »
Substitution aux immunoglobulines spécifiques anti-varicelle-zona.
Anémies hémolytiques auto-immunes.
Avortements précoces récidivants.
Formes résistantes de l'épilepsie de l'enfant.
Maladie de Still de l'adulte.
Myosites à inclusion avec atteinte œsophagienne.
Polymyosites corticorésistantes.
Prévention des infections chez le grand prématuré.
Prophylaxie du rejet de greffe de rein chez des patients immunisés ou l'ayant été.
Syndrome d'activation macrophagique secondaire à une pathologie infectieuse.
Syndrome des antiphospholipides, en l'absence d'efficacité des anticoagulants.
Vascularites systémiques ANCA-positives.
Pemphigus corticorésistant ou après échec des immunosuppresseurs.
Encéphalites auto-immunes, dont encéphalite de Rasmussen.
Maladie démyélinisante du SNC hors SEP et syndrome de Devic.
Rejet aigu rénal.
Choc toxique à streptocoques.
Groupe III (selon le CEDIT) : « indications non reconnues »
Il s'agit d'indications ne devant pas conduire à la prescription des IgPv. Elles ne sont pas listées ici.
Indications d'AMM des différentes préparations d'IgPV
Du fait de difficultés d'approvisionnement et de mise à disposition de ces médicaments, l'ANSM et la Direction générale de la santé ont proposé une hiérarchisation des indications des IgPv en indications « prioritaires », indications « à réserver aux urgences vitales et/ou échec des alternatives » et indications « pouvant attendre la fin de la pénurie », afin d'en « rationaliser l'utilisation » et « de garantir un accès pérenne et maîtrisé à ces traitements » (point d'information, ANSM, 18 avril 2019).
Préparations d'IgPv disponibles et concentrations en IgA et en glucides
| IgIV | Voie d'administration | Teneur maximale en IgA | Glucides (g/g de protéines) |
| CLAIRYG | IV | 22 µg/ml | 0 |
| CUVITRU 200 mg/ml | SC | 280 µg/ml | 0 |
| FLEBOGAMMA DIF 50 | IV | 50 µg/ml | Sorbitol : 0,5 g |
| FLEBOGAMMA DIF 100 | IV | 100 µg/ml | Sorbitol : 1 g |
| GAMMAGARD | IV | 2,2 µg/ml | Glucose : 0,43 g |
| GAMMANORM | SC/IM | 82,5 µg/ml | 0 |
| GAMUNEX | IV | 84 µg/ml | 0 |
| HIZENTRA | SC | 50 µg/ml | 0 |
| HYQVIA | SC | 140 µg/ml | 0 |
| KIOVIG | IV | 140 µg/ml | 0 |
| OCTAGAM | IV | 400 µg/ml | 0 |
| PRIVIGEN | IV | 25 µg/ml | 0 |
| TEGELINE | IV | 17 mg/g de protéines | Saccharose : 2 g |
Effets indésirables des IgPv
Les IgPv sont généralement bien tolérées ; moins de 5 % des patients ont des effets indésirables, et les effets sévères sont rarement observés.
Les manifestations les plus fréquentes s'observent au cours de la perfusion intraveineuse : céphalées, frissons, nausées, asthénie, douleurs musculaires, arthralgies, douleurs lombaires, hypertension artérielle, flush et bronchospasme. Elles sont liées à une administration trop rapide des IgPv, disparaissant le plus souvent avec la diminution du débit de la perfusion.
Le débit de perfusion recommandé dans le RCP (résumé des caractéristiques du médicament) doit être scrupuleusement respecté, les patients devant rester sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d'éventuels effets indésirables.
Une insuffisance rénale aiguë par néphropathie tubulaire osmotique peut survenir dans les jours qui suivent une perfusion intraveineuse d'IgPv. L'insuffisance rénale, qui persiste pendant 3 à 45 jours, est réversible dans 85 % des cas. Elle est plus fréquente lorsque les IgPv sont administrées par voie IV et avec les IgPv contenant du saccharose. Les autres facteurs de risque de cette néphropathie doivent être identifiés afin d'administrer la dose totale d'IgPv sur 3 à 5 jours, et d'éviter, chez ces patients, les préparations contentant du saccharose :
insuffisance rénale préexistante, diabète, néphropathie sous-jacente ;
hypovolémie (diabète, âge > 75 ans, déshydratation) ;
obésité ;
débit de perfusion rapide ;
prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ;
septicémie ;
dysprotéinémie.
Des céphalées survenant 48 à 72 heures après la perfusion intraveineuse d'IgPv doivent faire suspecter un syndrome de méningite aseptique dont le seul traitement est symptomatique (antalgiques). Au décours, on procédera à un changement de lot ou de préparation d'IgPv. La survenue de thrombophlébite cérébrale ou d'encéphalopathie aiguë bénigne réversible est exceptionnelle.
Le risque thromboembolique concerne la survenue d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou rétinien, de thrombose veineuse compliquée ou non d'embolie pulmonaire après administration d'IgPv par voie IV. Ces accidents exceptionnels surviennent en général immédiatement après la première perfusion d'IgPv et en particulier chez des patients ayant des facteurs de risque vasculaire. Les mécanismes prothrombosant des IgPv administrées par voie IV seraient liés surtout à l'hyperviscosité plasmatique qu'elles induisent, à l'augmentation de facteur XI, l'activation du complément, l'hyperprotéinémie, ainsi qu'aux effets thrombogènes des agents stabilisant les IgPv (glucose, sucrose, maltose, sorbitol). La prévention de ces accidents thrombotiques repose sur l'identification des facteurs de risque vasculaire, sur un niveau d'hydratation suffisant lors de l'administration chez les patients à risque d'hyperviscosité et sur un débit de perfusion adapté.
Des réactions d'hypersensibilité, dont chute brutale de la pression artérielle, chocs « anaphylactiques » exceptionnellement rapportés, évoquent chez des patients déficitaires en IgA la présence d'anticorps anti-IgA, réagissant avec les IgA contenues dans les préparations d'IgPv. Ce type de réaction est rare et survient surtout chez des patients ayant un déficit immunitaire commun variable. Il faut alors utiliser des préparations d'IgPv dont la concentration en IgA est faible (GAMMAGARD). Les IgPv administrées par voie SC sont mieux tolérées que celles administrées par voie IV et peuvent être utilisées chez les patients ayant développé une réaction liée à des anticorps anti-IgA contenus dans les préparations d'IgPv administrées par voie IV.
| IgIV | Voie d'administration | Teneur maximale en IgA | Glucides (g/g de protéines) |
| CLAIRYG | IV | 22 µg/ml | 0 |
| CUVITRU 200 mg/ml | SC | 280 µg/ml | 0 |
| FLEBOGAMMA DIF 50 | IV | 50 µg/ml | Sorbitol : 0,5 g |
| FLEBOGAMMA DIF 100 | IV | 100 µg/ml | Sorbitol : 1 g |
| GAMMAGARD | IV | 2,2 µg/ml | Glucose : 0,43 g |
| GAMMANORM | SC/IM | 82,5 µg/ml | 0 |
| GAMUNEX | IV | 84 µg/ml | 0 |
| HIZENTRA | SC | 50 µg/ml | 0 |
| HYQVIA | SC | 140 µg/ml | 0 |
| KIOVIG | IV | 140 µg/ml | 0 |
| OCTAGAM | IV | 400 µg/ml | 0 |
| PRIVIGEN | IV | 25 µg/ml | 0 |
| TEGELINE | IV | 17 mg/g de protéines | Saccharose : 2 g |
Des modification des tests biologiques peuvent survenir : « fausse » hyponatrémie secondaire à une hyperprotidémie, augmentation durable de la vitesse de sédimentation, « fausse » positivité de certaines sérologies, « fausse » positivité des recherches d'auto-anticorps.
Le risque de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclu, les IgPv étant préparées à partir de sang ou de plasma, toutefois le mode de fabrication (nanofiltration) vise à limiter la transmission d'agents infectieux.
Des cas d'œdème pulmonaire aigu non cardiogénique (TRALI) se traduisant par une hypoxie sévère, une dyspnée, une tachypnée, une cyanose, une fièvre et une hypotension ont été rapportés. Ces symptômes apparaissent pendant ou dans les 6 heures suivant une transfusion, et leur prise en charge immédiate en unité de soins intensifs est nécessaire.
Surveillance du traitement
Elle comprend la surveillance clinique et/ou biologique de l'efficacité sur la pathologie et de la tolérance immédiate et retardée. Notamment, en fonction de l'indication et du terrain (en particulier vasculaire), pourront être réalisées : une numération formule sanguine, une mesure de la diurèse et de la créatininémie.
Mécanisme d'action des IgPv
Contre les déficits immunitaires, le mécanisme d'action des immunoglobulines est essentiellement substitutif. Dans le cadre de l'immunomodulation au cours des maladies auto-immunes et anti-inflammatoires, les mécanismes d'action qui interviennent sont multiples et intriqués.
Blocage et modulation de l'expression des récepteurs du fragment constant des IgG.
Taux élevé de sialylation des anticorps naturels contenus dans les IgPv.
Modulation du système du complément.
Modulation de la production des cytokines et des chémokines.
Modulation de la prolifération cellulaire et de l'apoptose.
Remyélinisation par modulation de la phagocytose de la gaine de myéline.
Neutralisation des auto-anticorps circulants, grâce aux anticorps anti-idiotypiques contenus dans les préparations d'IgPv et capables de neutraliser des auto-anticorps associés à des maladies auto-immunes.
Sélection de répertoires des lymphocytes B et des lymphocytes T.
Interactions avec d'autres molécules de surface (anticorps anti-CD4, anti-HLA, anti-intégrines).
Épargne cortisonique, grâce aux propriétés anti-inflammatoires des IgPv et grâce à une modulation de l'affinité du récepteur aux glucocorticoïdes.
Conseils aux patients
Il est important de bien expliquer au patient le contexte dans lequel les immunoglobulines lui ont été prescrites, de vérifier qu'il connaît bien sa maladie et de compléter si nécessaire les informations dont il dispose.
Il est fondamental que le patient comprenne parfaitement l'importance de la vitesse de la perfusion, et le risque majoré d'effets indésirables si le débit est trop rapide.
L'injection de produits issus de plasma humain peut être source de questionnement, voire d'inquiétude. Le patient doit recevoir toute l'information disponible sur ces produits : le risque de transmission d'infection ne peut être totalement exclu. Aucun cas de transmission du VIH ni de la forme sporadique de la maladie de Creutzfeldt-Jakob par les médicaments dérivés du sang n'a été rapporté à ce jour.
Traitements
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Références
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