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Objectifs de la prise en charge
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Prise en charge
Hépatite B : démarche diagnostique
1
Information du patient
2
Dépistage de l'entourageGrade B
Trois stratégies de dépistage sont proposées par la HAS :
Ag HBs, Ac anti-HBs,
Ac anti-HBc et Ac anti-HBs (dépistage pré-vaccinal) ;
les 3 marqueurs d'emblée, cette dernière option étant la plus coûteuse mais la plus efficace et celle recommandée.
3
Bilan sérologique et virémie
En cas de première découverte de l'Ag HBs, recherche des IgM anti-HBc : leur présence rend probable l'absence de passage à la chronicité.
Chez tout porteur chronique de l'Ag HBs : recherche de l'Ag HBe, des Ac anti-HBe et de l'ADN-VHB avec quantification, principal critère virologique d'éligibilité à un traitement.Grade A La positivité des Ac anti-HBe n'élimine pas une réplication virale active.
En cas d'Ag HBs positif : recherche systématique d'une surinfection ou co-infection par le VHΔ par Ac anti-VHΔ (et ARN VHΔ si Ac anti-VHΔ positifs). Voir Cas particulier.
4
Surveillance d'une infection chronique
Il faut distinguer les formes avec positivité de l'antigène HBe et celles avec présence d'Ac anti-HBe (virus variant), actuellement les plus fréquentes, et souvent plus sévères. La positivité des Ac anti-HBe n'élimine pas une réplication virale active, mais celle-ci est en général moins importante.
Faible niveau de réplication (ADN-VHB négatif) correspondant à un portage inactif : recherche d'une réapparition de l'Ag HBe et/ou de l'ADN-VHB en cas de signes faisant craindre une réactivation.AE
ADN-VHB positif : surveillance des transaminases et de l'ADN-VHB tous les 1 à 3 mois pendant 6 mois (et de l'Ag HBe si positif). Il faut envisager de débuter un traitement si ADN-VHB > 2 000 UI/ml et/ou ALAT > LSN, et qu'il existe des lésions d'activité et/ou de fibrose hépatique ≥ 2 sur le bilan d'évaluation lésionnelle hépatique (tests biologiques, élastométrie, PBH). Les tests non invasifs sous-estiment la fibrose si l'on utilise les seuils validés pour l'hépatite C et sont modifiés en phase d'exacerbation de l'activité. Il faut tenir compte de l'âge, de l'état de santé, de la disponibilité des traitements.
Pas de recommandation sur la nécessité de refaire une PBH.
Hépatite B chronique : traitement
1
Stratégies thérapeutiques
Elles sont souvent modifiées, en fonction des évolutions des procédures de diagnostic et de la mise sur le marché de nouveaux antiviraux. De ce fait, l'initiation et les modifications de traitement relèvent de spécialistes.
2
Choix du traitement
Préférer l'interféron en cas de forte probabilité de séroconversion Ag HBe ou de réponse prolongée si Ag HBe négatif chez les patients à faible charge virale, ALAT ≥ 3 LSN et activité inflammatoire ≥ 2 à l'histologie, en cas d'infection par virus de génotype A ou B s'il a été déterminé.
3
Suivi du traitement
Les critères de réponse thérapeutique sont la négativation de l'ADN-VHBGrade C, la normalisation des transaminasesGrade A, la négativation de l'Ag HBe si celui-ci est positifGrade A, la diminution du taux d'AgHBsGrade C, l'amélioration histologique avec baisse du score nécrotico-inflammatoire sans aggravation de la fibroseGrade C.
Après normalisation des transaminases, les marqueurs virologiques (Ag HBs, Ag HBe, Ac anti-HBe, ADN-VHB) doivent être contrôlés tous les 3 à 6 mois pour guider l'arrêt éventuel du traitement. Le dosage de l'ADN est le reflet de l'efficacité antivirale, alors que le taux d'Ag HBs est le reflet de la réponse du système immunitaire. Son dosage permet donc de l'évaluer indirectement.
Réponse au traitement :
non réponse primaire : diminution de l'ADN VHB < 1 log à S12,
réponse virologique : ADN VHB < 2 000 UI/ml à S24 avec l'IFN, ADN VHB < 15 UI/ml à S24 avec nucléos(t)idiques,
réponse virologique partielle : diminution de l'ADN VHB > 1 log, mais restant détectable durant le traitement,
réponse sérologique : séroconversion HBe chez les patients Ag HBe positif,
réponse complète : négativation de l'Ag HBs et apparition d'Ac anti-HBsGrade A,
échappement : remontée de l'ADN > 1 log/nadir.
4
Surveillance du traitement
Par interféron alfa :
| Examens | Semaines | |||||||||||
| 2 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 48 | |
| NFS plaquettes | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x |
| Créatininémie | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | |
| ALAT | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | |
| TSH | x | x | x | |||||||||
| Glycémie* | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | |
| Bêta HCG | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | |
| AFP, TP | x | x | x | |||||||||
* En cas de diabète.
Par analogue nucléos(t)idiqueGrade B: la tolérance généralement bonne doit être surveillée en fonction des profils de chaque molécule. L'apparition de résistances n'est pas décrite à ce jour avec le ténofovir, avec un recul > 5 ans, et est rare avec l'entécavir chez les patients naïfs (1,2 % à 6 ans), mais fréquente (57 % à 6 ans) en cas de virus résistant à la lamivudine.
Cas particuliers
Co-infection VHC + VHB
Le profil évolutif des 2 infections conjointes est encore mal connu.
Il existe un haut risque de forme sévère d'hépatite chronique et de carcinome hépatocellulaire avec une sensibilité diminuée à l'interféron. Un traitement est à envisager. Il existe un risque de réactivation B après guérison du VHC nécessitant l'utilisation de nucléos(t)idiques.
Co-infection ou surinfection VHΔ + VHB
Le virus delta (VHΔ) est un virus défectif à ARN, dont le virus auxiliaire est celui de l'hépatite B : il ne possède pas d'enveloppe et doit utiliser pour sa réplication celle du virus B. Il n'y a donc pas d'infection delta autre qu'une co-infection ou surinfection de l'hépatite B et la guérison du VHB s'accompagne de celle du VHΔ.
En France, 2 à 5 % des porteurs du VHB seraient infectés par le VHΔ. La contamination par le VHΔ se fait soit par co-infection avec le VHB (hépatite aiguë, mais guérison complète), soit par surinfection chez un patient déjà atteint d'infection chronique par le VHB (hépatite chronique qui accélère par rapport à une mono-infection par le VHB l'évolution vers la cirrhose). Les voies de transmission sont les mêmes que pour le VHB (percutanée ou sexuelle) par contact avec du sang ou des dérivés sanguins infectés et la transmission verticale est rare.
L'hépatite chronique Δ (ou D) est la plus grave des hépatites virales chronique : son évolution est rapide vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire, sa mortalité est plus élevée que celle de l'hépatite chronique B.
Le diagnostic d'infection par le VHΔ est sérologique (recherche d'anticorps anti-VHD) et, en cas de positivité, recherche de l'ARN. Le titrage de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) est utile pour contrôler la réponse au traitement lorsque le dosage quantitatif de l'ARN du VHΔ n'est pas disponible.
La prévention de l'hépatite D passe par la vaccination contre l'hépatite B.
Le traitement de 1re ligne recommandé est l'interféron alpha pégylé (PEG-IFNα-2a). Il réduit la charge virale du VHD et le risque de progression de la maladie. Il peut être employé en combinaison avec un inhibiteur nucléosidique/nucléotidique (intrinsèquement inefficaces contre le VHD). La durée minimale de traitement est d'un an car les rechutes sont fréquentes après l'arrêt du traitement (50 % à 6 mois). La surveillance de l'ARN VHD est recommandée tant que l'AgHBs est présent dans le sérum (perte d'AgHBs marqueur de guérison).
Un antiviral, le bulévirtide, est une option thérapeutique, en association à un analogue nucléosidique ou nucléotidique, dans la prise en charge de l'infection chronique par VHD répondant à tous les critères suivants : maladie hépatique compensée, ARN du VHD dans le plasma (ou le sérum) et échec, intolérance ou contre-indication à l'interféron alpha pégylé.
Une transplantation hépatique peut être envisagée.
Co-infection VIH + VHB
Le passage à la chronicité de l'infection virale B est plus fréquent et l'évolution de l'hépatopathie plus sévère en cas de co-infection par le VIH. Se méfier des hépatites de restauration immunitaire lors d'un début de traitement antirétroviral chez un patient à CD4 très abaissés.
Les indications de traitement sont les mêmes que pour les patients VIH négatifs.
Si un traitement anti-VIH est nécessaire, l'hépatite chronique B doit être traitée par le ténofovir associé à la lamivudine ou l'emtricitabine.Grade A En cas de modification du traitement VIH, il convient de conserver au moins une molécule active contre le VHB.
Si un traitement anti-VIH n'est pas nécessaire, interféron ou adéfovir, non actifs sur le VIH, sont indiqués en 1re intention. Lamivudine ou entécavir ne sont pas recommandés.Grade A
VHB et femme en âge de procréer/grossesse
Le ténofovir fait partie de la classe B, les autres molécules étant de classe C. Le ténofovir doit être privilégié, surtout si l'ADN-VHB est > 7 log. L'interféron est contre-indiqué.
La lamivudine et le ténofovir utilisés durant le 3e trimestre diminuent le risque de transmission (> 10 % malgré les mesures préventives usuelles) en cas de charge virale forte ≥ 6 log.
VHB et patients hémodialysés et transplantés rénaux
L'interféron a montré son efficacité chez les patients hémodialysés, mais ses effets secondaires sont particulièrement importants chez ces malades : les analogues nucléosidiques lui sont alors préférés (absence de recommandation).
Chez les transplantés rénaux, l'infection virale B est fréquente. L'utilisation de l'interféron est limitée par le risque de rejet. Les analogues nucléosidiques sont efficaces.
Avant chimiothérapie ou traitement immunosuppresseur, du fait du risque de réactivation
Certains traitements peuvent entraîner une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) chez des patients porteurs chroniques de ce virus. Ainsi, des cas d'insuffisance hépatique aiguë, parfois fatale, ou d'hépatite fulminante ayant conduit à une transplantation hépatique ont été observés au cours de traitements chimiothérapiques ou immunosuppresseurs et, récemment, au cours de traitements par inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (bosutinib, dasatinib, imatinib, nilotinib, ponatinib ; ANSM, avril 2016), ou par inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton-BTK (ibrutinib ; ANSM, juillet 2017) ou par pomalidomide associé à dexaméthasone (ANSM, avril 2016).
L'ANSM recommande :
le dépistage systématique d'infection par le VHB avant d'instaurer un traitement par les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ou BTK ou par le pomalidomide ;
l'avis d'un médecin spécialisé en hépatologie, avant ce traitement, chez les patients ayant une sérologie positive pour l'hépatite B ;
la surveillance systématique de ces patients durant tout le traitement (et plusieurs mois après son arrêt pour les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ou BTK).
Un éventuel traitement de l'infection par VHB est du domaine du spécialiste. Il peut faire appel à la vaccination (en cas de sérologie négative) ou à un traitement par nucléos(t)idiques.
Professionnel de santé
Le traitement par entécavir ou ténofovir doit être proposé si l'ADN ≥ 3,3 log, surtout en cas de métier à risque (chirurgien).
VHB et vaccination
On constate, dans les pays ayant entrepris un programme de vaccination universelle, une chute du nombre d'hépatites aiguës chez l'adulte, du nombre de CHC chez l'enfant et une moindre prévalence de l'Ag HBs chez l'enfant et l'adolescent.
En France, les recommandations actuelles sont :
vaccination des nouveau-nés de mère Ag HBs +,
vaccination universelle des nourrissons,
rattrapage vaccinal de tous les enfants et adolescents avant 16 ans,
vaccination recommandée pour les adultes et les sujets âgés en cas de risques d'exposition personnels ou professionnels. (Lire Vaccinations.)
Le schéma classique doit être adapté à certaines comorbidités (co-infection par le VIH, cirrhose, etc.).
Prévention par injection d'immunoglobulines spécifiques
Elle est recommandée chez le nouveau-né si la mère est porteuse du virus de l'hépatite B, quel que soit l'âge, en cas de contamination accidentelle chez un sujet non immunisé. Elle est également recommandée dans la prévention de la récidive d'hépatite B après transplantation hépatique.
Évaluation et options thérapeutiques
Dépistage de l'hépatite B
Le dépistage doit être réalisé chez les personnes exposées au risque de contact passé ou présent avec le virus B, en fonction des facteurs de risque de contamination. Il doit être associé au dépistage du VHC et du VIH.
Histoire naturelle de l'hépatite chronique
Elle comporte 5 phases (tolérance immunitaire, activité immunitaire, portage inactif, hépatite chronique, réactivation), pas forcément successives, modulées par les niveaux de réplication virale et de réaction immunitaire.
Éléments de décision pour PBH et/ou traitement
Les méthodes non invasives permettent dans certains cas d'éviter la PBH pour évaluer les lésions et poser les indications thérapeutiques.
Le Fibroscan, ou élastographie impulsionnelle, permet, en effet, d'évaluer l'élasticité hépatique (exprimée en kPa équivalent de fibrose) de façon non invasive et indolore.
Certains cas ne sont pas adressés par ce tableau.
| Fibroscan résultat en KPa | ALAT > LSN x 2* | ADN VHB > 2000 UI | Age > 30 ans | PBH | Traitement | |
| A faire | Résultat ≥ 2 pour A et F | |||||
| ≥ 11 | Oui/Non | Oui | Oui/Non | Non | - | Oui |
| 6 à 10 | Oui | Oui | Non | Oui/Non | Oui | Oui |
| Oui/Non | Oui | Oui | Oui | Oui | Oui | |
| < 6 | Oui | Oui | Oui | Oui | Oui | |
| Oui | Oui | Non | Oui | Oui | Oui | |
| Oui | Oui > 20 000 UI | Oui/Non | Non | - | Oui | |
| Non | Non | Oui/Non | Non | - | Non | |
* 30 UI chez l'homme, 19 UI chez la femme.
Cas où la PBH n'est pas indispensable :
ALAT au dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) avec ADN-VHB > 2000 UI, FS ≥ 6 KPa et âge < 30 ans ;
FS ≥ 11 KPa ;
FS < 6 KPa avec ADN-VHB < 2000 UI et ALAT normales ;
ADN-VHB > 20 000 UI et ALAT anormales quel que soit l'âge.
La décision de mise sous traitement repose sur 4 paramètres : ALAT, ADN, FS +/- PBH, âge. Le traitement s'impose dès que l'ADN est > 2000 UI et le score Métavir > 1. Il ne faut pas traiter si les ALAT sont normales et l'ADN-VHB < 2000 UI avec FS < 6 KPa quelque soit l'âge. Il n'y a aucune réponse pour les patients de moins de 30 ans avec ALAT normales, FS < 6 KPa et ADN-VHB > 20 000 UI.
La décision de traiter intègre aussi l'état général, les antécédents familiaux de cirrhose ou de carcinome hépatocellulaire, les capacités d'observance, la probabilité de réponse au traitement, et l'existence éventuelle de manifestations extra-hépatiques.
Une réactivation aiguë chez un patient non traité justifie l'initiation d'un traitement.
Caractéristiques des différents types d'hépatite B
| Transaminases | Sérologies | ADN VHB | PBH | |
| Hépatite B aiguë | Élevées | Ag HBs+ Ac anti-HBc de type IgM | Recherche non effectuée | Non réalisée |
| Hépatite B fulminante | Élevées (insuffisance hépatocellulaire) + baisse du TP et du facteur V | Ag HBs+ Ac anti-HBc de type IgM | Recherche non effectuée | Non réalisée |
| Porteur inactif de l'Ag HBs (ex-porteur sain) | Normales | Ag HBs+ Ag HBe- Ac anti-HBe+ | Négatif ou < 105 copies/ml | Peu ou pas d'inflammation ni de fibrose (≤ A1F1) |
| Hépatite B chronique minime | Normales ou < 2 LSN sur 3 prélèvements pendant 1 an | Ag HBs+ | Positif ou > 105 copies/ml | Inflammation minime ou modérée ; fibrose absente ou périportale (< A2F2) |
| Hépatite B chronique modérée ou sévère | > 2 LSN | Ag HBs+ | Positif ou > 105 copies/ml | Inflammation et fibrose modérée ou sévère (≥ A2F2) |
| Infection occulteGrade A | Normales | Ag HBs indétectable | Négatif | ADN-VHB présent dans le foie |
| Cas particulier du sujet vacciné | Normales | Ac anti-HBs+ avec tous les autres marqueurs - | Négatif | Non réalisée |
Hépatite B aiguë
Elle ne nécessite pas de traitement antiviralGrade B, mais un contrôle mensuel de l'Ag HBs. Si l'Ag HBs reste positif au-delà de 3 mois, il faut rechercher l'ADN-VHB et l'Ag HBe pour dépister le risque de passage à la chronicité, qui pourrait conduire à la mise sous traitement antiviral précoce.
Hépatite fulminante
Une transplantation hépatique peut être nécessaire.Grade B
Cirrhose sans signe de décompensation
La prise en charge n'est pas basée sur le taux des transaminases. Privilégier l'utilisation des nucléos(t)idiques à faible risque de résistance (entécavir, ténofovir). Ajouter une seconde molécule sans résistance croisée si la PCR reste positive à S48. La régression partielle de la fibrose est possible mais ne dispense pas de la surveillance semestrielle de dépistage du CHC.Grade A
Le traitement doit être poursuivi de façon indéfinie quel que soit le statut HBe.
Cirrhose décompensée
Elle doit être traitée en unité spécialisée le plus rapidement possible quel que soit le niveau d'ADN. Dans environ ⅓ des cas, l'interféron s'accompagne de pics de transaminases mal tolérés chez les patients insuffisants hépatiques. Il est donc contre-indiqué dans cette situation.
L'éventualité d'une transplantation doit être discutéeGrade C : elle est indiquée en cas d'espérance de vie < 2 ans, d'antécédent d'infection spontanée du liquide d'ascite, d'encéphalopathie
chronique, d'ascite réfractaire, de rupture de varices œsophagiennes, de survenue d'un carcinome hépatocellulaire (CHC).
Un traitement antiviral est indiqué en cas de réplication du virus et doit utiliser des nucléos(t)idiques à seuil génétique élevé.Grade C L'administration d'immunoglobulines B en traitement préventif a permis de diminuer de façon très significative les récidives virales et d'améliorer la survie.
En cas de récidive d'hépatite B chronique après transplantation, un traitement par entécavir et immunoglobulines BGrade B doit être instauré.
Suivi et adaptation du traitement
Patients non cirrhotiques
Patients traités
Surveillance de la tolérance :
En cas de traitement par interféron alfa, les examens biologiques à réaliser dans le cadre de la surveillance et du suivi du traitement sont les suivants :
| Examens | Semaines | |||||||||||
| 2 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 48 | |
| NFS plaquettes | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x |
| Créatininémie | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | |
| ALAT | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | |
| TSH | x | x | x | |||||||||
| Glycémie* | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | |
| Bêta HCG** | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | |
| AFP, TP*** | x | x | x | |||||||||
* En cas de diabète.
** Pour les femmes en âge de procréer.
*** En cas de cirrhose.
En cas de traitement par analogue nucléos(t)idique, après évaluation initiale du risque rénal, une surveillance de la fonction rénale avec clairance de la créatinine et phosphorémie doit être faite après 4 semaines de traitement, puis tous les 3 mois pendant la première année chez les patients à faible risque initial.
Surveillance de l'efficacité :
ADN-VHB à la semaine 12, puis aux semaines 24 et 48, puis tous les 6 mois chez les patients observants, pendant toute la durée du traitement par nucléos(t)idiques. Après traitement par interféron alfa, contrôles à 6 et 12 mois.
Chez les patients AgHBe positifs, une surveillance de l'AgHBe est faite tous les 6 mois, avec un contrôle immédiat de l'angène HBe et un dosage d'antigène HBs en cas de négativation de l'AgHBe.
L'observance doit être contrôlée pendant toute la durée du traitement, en particulier chez les patients traités par nucléos(t)idiques, et éventuellement aidée par un programme d'éducation thérapeutique spécifique.
Patients non traités : la biologie hépatique est réévaluée annuellement, ainsi que l'ADN-VHB et le statut HBe s'il est positif, avec une réévaluation systématique de l'état lésionnel hépatique par Fibroscan et, éventuellement, tests biologiques.
Patients cirrhotiques sous traitement
Une échographie et un dosage de l'AFP seront effectués tous les 6 mois, et la surveillance rénale sera renforcée.
Dépistage du carcinome hépatocellulaire
Il doit être mis en œuvre en particulier chez :
les patients avec fibrose hépatique avancée F3/F4 ;
les patients d'origine africaine de plus de 20 ans ou d'origine asiatique de plus de 40 ans ;
les patients avec antécédents familaux de carcinome hépatocellulaire.
Conseils aux patients
L'hépatite B est une affection trop complexe pour que l'on puisse, lors d'un premier diagnostic, brosser un tableau global de la maladie.
L'accent doit être mis sur le caractère majoritairement bénin des formes aiguës, bien que le passage à la chronicité concerne jusqu'à 10 % des infections initiales.
Toute hépatite B chronique ne justifie pas un traitement médicamenteux. Les indications de traitements (complexes, longs et pas toujours bien tolérés) répondent à des critères extrêmement précis.
Il est utile de rappeler les risques de transmission et leur prévention (en particulier pour le conjoint, les membres de la famille), la nécessité d'un dépistage de l'entourage, l'importance des facteurs d'aggravation, en particulier l'alcool, certains médicaments ou une autre hépatite virale (vaccination contre l'hépatite A chez les voyageurs).
Il faut éviter de partager brosse à dent, rasoirs, ciseaux, aiguilles, et utiliser des préservatifs en cas de rapports homosexuels masculins.Grade A
Il convient de conseiller la vaccination de l'entourage dépisté négatif en l'absence de contre-indication.
Traitements
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Références
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