La maladie
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Diagnostic
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Quels patients traiter ?
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Objectifs de la prise en charge
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Prise en charge
Hémophilie
1
Traitement correcteur de l'hémostase
Administration intraveineuse de concentrés de facteurs de la coagulation (facteur VIII ou IX) pour traiter ou prévenir les saignements non contrôlables par des moyens hémostatiques locaux. En cas d'hémophilie A mineure, la desmopressine est une alternative possible au facteur VIII si réponse positive au test à la desmopressine. Chez les patients ayant développé un inhibiteur (anticorps dirigés contre le facteur déficitaire) : recours à des concentrés de facteur de la coagulation activés.
2
Principaux accidents hémorragiques
Ecchymoses, saignement après petite coupure : compression, surveillance. Pas de traitement correcteur.
Saignements muqueux (gingivorragies, épistasis) : compression et antifibrinolytiques. Si échec, traitement correcteur.
Hémarthroses : traitement correcteur dès les 1ers symptômes, mise au repos de l'articulation, application de glace. Prophylaxie si hémarthroses à répétition.
Hématomes musculaires : traitement correcteur indispensable pour éviter l'expansion de l'hématome, les compressions nerveuses, l'évolution vers la pseudo-tumeur. Immobilisation musculaire. Une corticothérapie brève peut être associée.
Hémorragies digestives : le plus souvent révélatrices d'une lésion sous-jacente (ulcère, polype) à rechercher. Traitement correcteur + prise en charge spécifique (endoscopie, etc.).
Hématuries : bien que peu fréquentes, elles ont tendance à se répéter chez un patient donné. Elles sont rarement associées à une anomalie de l'arbre urinaire. Elles peuvent se compliquer de coliques néphrétiques par caillotage du sang dans les voies urinaires. Repos et cure de diurèse. Pas de traitement correcteur.
Hémorragies du système nerveux central : traitement correcteur et surveillance appropriée (scanner, etc.).
3
Prévention des saignements
En chirurgie, correction de l'hémostase en per et postopératoires.
Après traumatisme (notamment crânien ou abdominal), correction de l'hémostase même en l'absence de signes cliniques de saignement.
En prévention des saignements spontanés : prophylaxie à débuter au décours de la 2e hémarthrose et à poursuivre au long cours, pour prévenir l'arthropathie hémophilique chez les enfants avec hémophilie sévère. Une prophylaxie périodique ou au long cours peut également être indiquée chez des patients plus âgés.
4
Apparition d'anticorps dits "inhibiteurs"
Voir Cas particuliers.
Cas particuliers
Arthropathie hémophilique
La répétition des hémarthroses sur une articulation dite « articulation cible » est responsable d'une synovite chronique qui favorise les récidives d'hémarthrose et la destruction progressive du cartilage puis de l'os sous-jacent, définissant l'arthropathie hémophilique.
A l'origine de douleurs chroniques, d'enraidissement et de déformations articulaires, l'arthopathie peut altérer notablement la qualité de vie et l'insertion socioprofessionnelle.
Dès les premières hémarthroses, une surveillance étroite, un suivi rhumatologique et de la rééducation sont essentiels pour prévenir les séquelles. A terme, des traitements orthopédiques peuvent être indiqués (prothèses articulaires, arthrodèses, etc.), voire exceptionnellement une synoviorthèse isotopique.
La prévention de l'arthropathie est un des objectifs essentiels de la prise en charge des patients avec hémophilie sévère ou modérée.
Hématomes musculaires
Spontanés ou provoqués par un traumatisme ou un faux mouvement, ils sont responsables de douleur, gonflement du muscle et, parfois, compression nerveuse (par exemple paralysie sciatique et hématome de fesse, syndrome de Volkmann et hématome de l'avant-bras). Dans la grande majorité des cas, les hématomes ne justifient pas d'évacuation chirugicale, mais relèvent d'un traitement correcteur associé à une immobilisation et, éventuellement, une corticothérapie de quelques jours. Le risque d'évolution vers la chronicité avec constitution de pseudo-tumeur hémophilique justifie une surveillance étroite de l'évolution. En cas de persistance ou de récidive, une prophylaxie est indiquée.
L'hématome du psoas doit être évoqué devant une douleur de la fosse iliaque droite spontanée ou secondaire à un effort, avec tendance au flexum de hanche et parfois abolition du réflexe rotulien. Il pose le problème du diagnostic différentiel avec une crise d'appendicite. L'échographie et la réponse au traitement correcteur permettent de faire le diagnostic.
Apparition d'anticorps dits « inhibiteurs »
L'apparition d'un inhibiteur est actuellement la complication la plus sévère du traitement substitutif de l'hémophilie. Il s'agit d'anticorps neutralisant l'activité du facteur injecté, qui apparaissent chez 20 à 30 % des patients atteints d'hémophilie A sévère, et 1 à 3 % des patients atteints d'hémophilie B sévère, après exposition aux concentrés de facteur VIII ou IX.
Le risque d'immunisation est maximal lors des premières injections. Il diminue progressivement et devient très faible au-delà de 50 à 100 journées cumulées d'exposition au traitement.
Les patients atteints d'hémophilie A modérée ou mineure peuvent aussi développer des anticorps inhibiteurs, après exposition aux concentrés de facteur VIII pendant plusieurs jours consécutifs. Ces anticorps sont susceptibles de neutraliser le propre facteur VIII du patient, entraînant l'aggravation de l'hémophilie.
L'apparition d'un inhibiteur se traduit par une inefficacité du traitement substitutif et a un impact important en termes de pronostic vital, fonctionnel et de qualité de vie. En présence d'inhibiteurs, les saignements sont plus difficiles à gérer car les concentrés de facteur VIII ne peuvent généralement plus être utilisés. Pour traiter les saignements, il faut recourir à ces « facteurs activés » mais leur efficacité est plus aléatoire que celle des concentrés de facteurs VIII et IX et il n'y a pas de marqueur biologique de suivi d'efficacité.
Un certain nombre de facteurs ont été identifiés comme favorisant la survenue d'un inhibiteur (anomalie génétique importante telle que grande délétion ou mutation non-sens, histoire familiale d'inhibiteur, origine ethnique, etc.).
La prise en charge préventive des patients avec un inhibiteur s'articule principalement autour de deux axes : d'une part, l'éradication de l'inhibiteur par la mise en place d'un protocole d'Induction de Tolérance Immune (ITI) par injections de concentrés de facteur VIII (seul FACTANE dispose d'une AMM dans cette indication, les autres concentrés doivent être utilisés dans le cadre de protocoles temporaires de traitement) ; d'autre part, l'administration d'agents dits by-passants (fractions activées court-circuitant la voie endogène de la coagulation) : FEIBA (complexe prothrombinique activé) a une AMM uniquement chez les patients « forts répondeurs » et NOVOSEVEN (facteur VII activé) est autorisé dans le cadre d'une RTU uniquement s'il n'y a pas d'alternative thérapeutique). L'émicizumab a une AMM, quel que soit l'âge, en prophylaxie des épisodes hémorragiques où il représente selon la HAS un traitement de 1re intention chez les patients ayant développé un inhibiteur de type fort répondeur, notamment en cas d'échec du ITI (avis de la Commission de la Transparence, HAS, juillet 2018).
Chez un jeune patient atteint d'hémophilie A sévère, étant donné les conséquences cliniques importantes de l'apparition d'un inhibiteur, il est actuellement recommandé d'instaurer au plus vite un protocole d'induction de tolérance immune.
Évaluation et options thérapeutiques
Prise en charge
La prise en charge doit être multidisciplinaire, coordonnée par un centre de traitement de l'hémophilie qui assure l'éducation thérapeutique des patients et de leur famille.
Tout patient (ou parent de patient) chez qui le diagnostic d'hémophilie a été posé doit recevoir une information complète et précise sur la maladie, les situations à risque, les symptômes d'alerte, les modalités de traitement.
Une prise en charge psychologique peut être utile, de même qu'un conseil génétique.
Une carte doit être remise au patient mentionnant le type et la sévérité de l'hémophilie et le médicament habituellement utilisé ainsi que les coordonnées du centre qui le suit. Un carnet de traitement lui est également remis.
L'hémophilie fait partie des affections de longue durée (ALD n° 11) donnant lieu à exonération du ticket modérateur.
Évaluation de la sévérité de l'hémophilie
Classification de la sévérité de l'hémophilie, selon les recommandations de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH, 2001)
| Taux du facteur mesuré | Classification |
| < 1 UI/dl
(< 1 % de la normale)
|
Hémophilie sévère |
| 1-5 UI/dl
(1 % - 5 % de la normale)
|
Hémophilie modérée |
| > 5 et < 40 UI/dl
(> 5 et < 40 % de la normale)
|
Hémophilie mineure |
La fréquence et le type de manifestations hémorragiques sont en général corrélés avec la sévérité de l'hémophilie.
Dans les formes sévères (taux de facteur VIII ou IX < 1 %), les premières manifestations surviennent tôt dans la vie, souvent à l'âge de la marche, spontanément ou après des traumatismes même minimes. Il s'agit de saignements intra-articulaires (ou hémarthroses), caractéristiques de la maladie, mais aussi d'hématomes musculaires ou d'autres localisations et d'une tendance aux ecchymoses.
Dans 2 à 4 % des formes sévères, la maladie se manifeste à la naissance par une hémorragie intracrânienne.
Dans les formes modérées (facteur VIII ou IX compris entre 2 et 5 %) et mineures (facteur VIII ou IX compris entre 5 et 35 %), les manifestations hémorragiques sont plus rares, généralement provoquées par des traumatismes plus ou moins importants, voire un geste chirurgical ou une extraction dentaire. En l'absence d'histoire familiale, le diagnostic peut être tardif, à l'adolescence ou à l'âge adulte.
La fréquence du suivi systématique varie de 4 fois par an pour l'enfant avec hémophilie sévère à 1 fois par an pour l'adulte, et 1 fois tous les 2 à 3 ans en cas d'hémophilie mineure. Le suivi est plus rapproché en cas de maladie(s) associée(s), d'épisodes hémorragiques à répétition ou de complications.
Test à la desmopressine
Il s'agit d'évaluer la réponse à la desmopressine chez les patients avec hémophile A mineure (déficit en facteur VIII).
Cette réponse, constante dans la vie, devra être reportée sur la carte et dans le carnet du traitement. En fonction de l'intensité de la réponse, la desmopressine pourra constituer une alternative à l'administration de concentré de facteur VIII.
Modalités thérapeutiques
Situations de traitement
L'administration de facteurs antihémophiliques (ou de desmopressine) est indiquée dans 3 situations :
le traitement des accidents hémorragiques ;
la prévention en cas de traumatisme, de geste invasif ou d'intervention chirurgicale ;
la prévention systématique des accidents hémorragiques ou prophylaxie.
Les posologies et le rythme des injections sont déterminés en fonction du contexte clinique et des propriétés pharmacocinétiques des facteurs (demi-vie, récupération), se reporter aux RCP des médicaments.
Choix des concentrés de facteurs antihémophiliques (concentrés de facteur VIII ou de facteur IX, facteurs activés)
Le type de concentré est déterminé en fonction du type d'hémophilie (facteur VIII pour hémophilie A, facteur IX pour hémophilie B) et de la présence éventuelle d'un inhibiteur (facteurs activés). Il doit être mentionné sur la carte et le carnet.
Il n'existe pas de recommandation de haut niveau pour choisir entre facteurs plasmatiques ou recombinants.
Le risque théorique de transmission d'agents infectieux par les facteurs plasmatiques ne peut être totalement exclu, toutefois le mode de fabrication vise à limiter ce risque.
Traitement à domicile, autotraitement
La fréquence et la gravité potentielle des manifestations hémorragiques dans l'hémophilie sévère, ainsi que le recours fréquent à la prophylaxie, justifient le plus souvent l'instauration du traitement à domicile.
Les facteurs antihémophiliques sont administrés par des infirmier(e)s, par les parents, ou par les patients eux-mêmes s'ils le souhaitent, à partir de l'adolescence.
L'éducation thérapeutique est essentielle pour une utilisation appropriée de ces traitements. La pratique de l'autotraitement doit être réévaluée régulièrement.
Suivi et adaptation du traitement
Évaluation clinique et biologique de l'efficacité et de la tolérance du traitement substitutif.
Le plus souvent (traitement des hémarthroses), l'efficacité du traitement est basée sur la clinique. Lors du traitement d'un accident hémorragique grave ou d'une intervention chirurgicale, la surveillance du taux de facteur circulant permet d'adapter les posologies afin de maintenir le taux minimum requis.
Toute suspicion d'inefficacité du traitement doit conduire à rechercher un inhibiteur. Cette recherche s'effectue en laboratoire d'hémostase par la méthode de Bethesda, elle est également basée sur l'évaluation de la pharmacocinétique du facteur chez le patient (récupération et demi-vie observées inférieures à celles attendues).
Chez les patients nouvellement traités, la recherche d'inhibiteur est effectuée de manière systématique, environ tous les 5 jours d'exposition au traitement, jusqu'à ce que la période à haut risque d'immunisation ait été atteinte (50 jours cumulés de traitement). Ensuite, une surveillance annuelle ou avant intervention chirurgicale est suffisante. Il n'existe pas de marqueur biologique de suivi d'efficacité avec les facteurs activés. L'adaptation posologique est basée sur l'évaluation clinique du risque hémorragique et de la réponse au traitement. Lors d'administrations répétées (chirurgie, accident hémorragique grave), il existe un risque thrombotique.
Les réactions allergiques sont très rares avec les concentrés actuels, de très haute pureté. Néanmoins, des réactions allergiques parfois majeures peuvent être observées chez les patients avec hémophilie B sévère, souvent dans un contexte d'apparition d'inhibiteur.
Suivi d'une induction de tolérance immune
Le suivi d'une induction de tolérance immune consiste à mesurer le taux d'inhibiteur (anticorps neutralisant du facteur injecté) à intervalles réguliers. Lorsque celui-ci devient indétectable, une évaluation de la pharmacocinétique du facteur permet d'apprécier la persistance ou non de son efficacité.
Dépistage et suivi des complications
Les complications sont liées à la sévérité des manifestations hémorragiques et/ou à leur répétition. Chez tous les patients, le pronostic vital peut être engagé à court terme par des hémorragies de localisation particulière (système nerveux central, tube digestif, etc.) ou en situation chirurgicale en l'absence de traitement approprié. Dans l'hémophilie sévère, plus rarement dans l'hémophilie modérée et mineure, la répétition des saignements intra-articulaires (hémarthroses) favorise l'apparition d'une arthropathie hémophilique responsable de douleurs et d'impotence fonctionnelle. Les hématomes musculaires peuvent entraîner des spoliations sanguines aiguës, notamment chez le jeune enfant, des compressions nerveuses irréversibles, ou évoluer vers la constitution de pseudo-tumeurs.
Le suivi d'éventuelles infections par le VIH et le VHC est indiqué pour les patients ayant reçu des facteurs antihémophiliques respectivement avant 1985 et avant 1987.
Conseils aux patients
Un suivi régulier dans un centre de traitement de l'hémophilie est indispensable :
le patient (et son entourage) doit connaître précisément son hémophilie : type, sévérité, présence ou non d'un inhibiteur, réponse à la desmopressine en cas d'hémophilie mineure, médicament habituellement utilisé pour corriger le déficit ; toutes ces informations sont mentionnées sur la carte et le carnet de santé que le patient doit toujours avoir avec lui ;
le patient doit connaître la transmission de la maladie ;
il doit savoir identifier les situations à risque, adapter son mode de vie (certains sports sont à proscrire, d'autres sont recommandés) ;
il doit savoir identifier les symptômes évocateurs de saignement et les traitements à mettre en œuvre (compression, surveillance, administration de facteurs) ;
le patient doit connaître les situations justifiant un contact médical ;
il doit maîtriser le traitement à domicile et/ou l'autotraitement le cas échéant.
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