La maladie
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Prise en charge
Anémie hémolytique auto-immune de l'enfant
1
Bilan étiologique
Les antécédents ou le contexte clinique peuvent orienter vers une étiologie : infectieuse, déficit immunitaire ou maladie auto-immune, médicamenteuse.
Le bilan étiologique est réalisé systématiquement au moment du diagnostic, en particulier pour identifier les AHAI secondaires immunologiques représentant 30-50 % des AHAI de l'enfant (voir rubrique Bilan étiologique).
2
Principes de la prise en charge initiale
Après éventuel traitement en secteur de soins continus :
Prévention des complications aiguës de l'hémolyse et maintien d'une bonne hydratation.
Corticothérapie par prednisone orale ou méthylprednisolone intraveineuse en cas de signes de gravité (voir rubrique Initiation de la corticothérapie).
Concertation en urgence avec le médecin de l'EFS, pour anticipation d'une transfusion de concentrés érythrocytaires ou délivrance immédiate en cas d'anémie
Supplémentation en acide folique pour favoriser la régénération médullaire et prévenir une carence.
Pour certains cas d'AHAI post-infectieuses à anticorps froids avec Coombs de type complément isolé, avec anémie modérée (hémoglobine > 8 g/dL, bien tolérée) et non évolutive, la surveillance rapprochée peut suffire (surveillance biologique quotidienne initialement).
3
Évaluation de l'efficacité de la corticothérapie
Le statut de la maladie est défini à chaque évaluation :
rémission complète (RC) : Hb > 11 g/dL (ou ? 12 g/dL chez l'adolescent pubère) et taux de réticulocytes normal (
réponse partielle (RP) : Hb > 10 g/dL avec gain d'au moins 2 g/dL par rapport au taux avant traitement avec signes d'hémolyse persistante ;
non réponse (NR) : Hb
La corticosensibilité est définie par l'obtention d'une RC sous traitement. La corticorésistance est définie comme la persistance de besoins transfusionnels au-delà de J14 de corticothérapie. Enfin, la corticodépendance est définie comme l'échec de la décroissance de la corticothérapie ou la survenue d'une rechute après l'arrêt de la corticothérapie.
4
Surveillance
À l'arrêt des traitements, le risque de récidive impose un suivi prolongé dans le temps, à l'exception des AHAI post-infectieuses à anticorps froids avec Coombs de type complément isolé qui sont d'évolution rapidement favorables (voir Cas particulier).
En cas de rechute, la répétition du bilan étiologique est nécessaire en raison de la possible apparition retardée d'un déficit immunitaire ou d'une maladie auto-immune.
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Bilan étiologique
Les antécédents ou le contexte clinique peuvent orienter vers une étiologie : infectieuse, déficit immunitaire ou maladie auto-immune, médicamenteuse.
Le bilan étiologique est réalisé systématiquement au moment du diagnostic, en particulier pour identifier les AHAI secondaires immunologiques représentant 30-50 % des AHAI de l'enfant (voir rubrique Bilan étiologique).
2
Principes de la prise en charge initiale
Après éventuel traitement en secteur de soins continus :
Prévention des complications aiguës de l'hémolyse et maintien d'une bonne hydratation.
Corticothérapie par prednisone orale ou méthylprednisolone intraveineuse en cas de signes de gravité (voir rubrique Initiation de la corticothérapie).
Concertation en urgence avec le médecin de l'EFS, pour anticipation d'une transfusion de concentrés érythrocytaires ou délivrance immédiate en cas d'anémie
Supplémentation en acide folique pour favoriser la régénération médullaire et prévenir une carence.
Pour certains cas d'AHAI post-infectieuses à anticorps froids avec Coombs de type complément isolé, avec anémie modérée (hémoglobine > 8 g/dL, bien tolérée) et non évolutive, la surveillance rapprochée peut suffire (surveillance biologique quotidienne initialement).
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Évaluation de l'efficacité de la corticothérapie
Le statut de la maladie est défini à chaque évaluation :
rémission complète (RC) : Hb > 11 g/dL (ou ? 12 g/dL chez l'adolescent pubère) et taux de réticulocytes normal (
réponse partielle (RP) : Hb > 10 g/dL avec gain d'au moins 2 g/dL par rapport au taux avant traitement avec signes d'hémolyse persistante ;
non réponse (NR) : Hb
La corticosensibilité est définie par l'obtention d'une RC sous traitement. La corticorésistance est définie comme la persistance de besoins transfusionnels au-delà de J14 de corticothérapie. Enfin, la corticodépendance est définie comme l'échec de la décroissance de la corticothérapie ou la survenue d'une rechute après l'arrêt de la corticothérapie.
4
Surveillance
À l'arrêt des traitements, le risque de récidive impose un suivi prolongé dans le temps, à l'exception des AHAI post-infectieuses à anticorps froids avec Coombs de type complément isolé qui sont d'évolution rapidement favorables (voir Cas particulier).
En cas de rechute, la répétition du bilan étiologique est nécessaire en raison de la possible apparition retardée d'un déficit immunitaire ou d'une maladie auto-immune.
Cas particuliers
AHAI post-infectieuses : possibilité d'une surveillance active sans traitement
Bien que la plupart des patients ayant une AHAI doivent être traités, une surveillance biologique quotidienne peut suffire dans certains cas : les AHAI post-infectieuses à anticorps froids avec Coombs de type complément isolé, avec anémie modérée (hémoglobine > 8 g/dL, bien tolérée) et non évolutive.
AHAI médicamenteuses
L'anémie hémolytique immunologique médicamenteuse est un événement rare. Les mécanismes immunologiques potentiellement en cause sont souvent difficiles à démontrer, mais une origine médicamenteuse doit systématiquement être envisagée en présence d'une anémie hémolytique d'allure « immunologique » d'installation récente et brutale.
Chez l'enfant comme l'adulte, tout médicament récemment introduit doit par conséquent être considéré comme potentiellement en cause, et son arrêt doit être immédiatement envisagé.
Les médicaments les plus souvent incriminés sont les céphalosporines, les sulfamides, l'isoniazide, la rifampicine, la quinine, la chlorpromazine, certains antinéoplasiques tels que le platine.
AHAI et vaccination
Bien que toute vaccination chez un sujet en rémission d'AHAI comporte un risque faible, mais non négligeable, d'induire une poussée d'hémolyse, le carnet vaccinal doit être maintenu à jour après discussion avec l'hématologue pédiatre.
Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués chez les patients sous corticoïdes et/ou immunosuppresseurs et/ou ayant un déficit immunitaire associé à l'AHAI.
Les vaccinations antipneumocoque, anti-hæmophilus et antiméningocoque sont fortement recommandées avant le traitement par rituximab.
Bilan étiologique d'une AHAI de l'enfant
Elle nécessite des examens complémentaires pour affiner le diagnostic.
| Cause infectieuse | Sérologies ± PCR pour : EBV, CMV, VHB, VHC, VIH, mycoplasme, VZV, parvovirus |
| Déficit immunitaire |
Dosage pondéral des immunoglobulines (IgA, IgG, IgM), sérologies post-vaccinales et phénotypage lymphocytaire T, B, NK.
Dosage vitamine B12 et évaluation du % de lymphocytes T?? doubles négatifs (CD4- et CD8-).
En cas d'anomalie de ce bilan, d'autres explorations immunologiques spécialisées sont indiquées devant la suspicion de déficit immunitaire héréditaire.
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| Maladies auto-immunes |
Lupus : facteurs antinucléaires, anticorps anti-DNA natifs, fractions du complément (C3, C4, CH50), recherche d'anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipides IgG et IgM, Ac.anti-?2gp1 et recherche d'anticoagulant circulant de type lupique), protéinurie.
Thyroïdite : T3, T4, TSH, anticorps antithyroglobuline et antithyropéroxydase.
Diabète : glycémie à jeûn, glycosurie, cétonurie (bandelette urinaire).
Syndrome d'Evans : association simultanée ou dissociée dans le temps d'une AHAI, d'un purpura thrombopénique immunologique, ou d'une neutropénie (environ 1/3 des enfants présentant une AHAI auront un syndrome d'Evans).
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L'association à une hépatite à cellules géantes est une forme très rare d'AHAI qui touche le nourrisson. Le diagnostic se fait sur la base des examens suivants : transaminases, gamma-GT, bilirubine, phosphatases alcalines, TP, échographie abdominale et ponction biopsie hépatique.
Initiation de la corticothérapie
La dose initiale de corticoïdes est de 2 à 3 mg/kg/jour d'équivalent prednisone chez l'enfant (sans dépasser la dose quotidienne totale de 90 mg), répartis en 2 à 3 prises, à maintenir pendant 3 à 4 semaines, le temps d'obtenir une réponse complète. Elle sera ensuite diminuée progressivement (voir Suivi et adaptation du traitement). Dans les formes graves, elle peut être initialement administrée par voie intraveineuse (méthylprednisolone 2 à 4 mg/kg/j en 4 fois), ou sous la forme de bolus intraveineux (méthylprednisolone 15 mg/kg/jour sans dépasser 1 000 mg, de J1 à J3).
Suivi et adaptation du traitement
La corticothérapie est maintenue à la dose initiale au moins 2 à 4 semaines avec une décroissance possible si et seulement si une RC est obtenue (Hb > 11 g/dL, réticulocytes
Une corticorésistance initiale, ou une corticodépendance avec nécessité de maintenir de fortes doses de corticoïdes, sont observées dans environ 30-40 % des cas, faisant envisager un autre traitement. La décision du traitement immunosuppresseur de 2e ligne doit être prise en concertation avec les spécialistes du centre de référence des cytopénies auto-immunes de l'enfant (CEREVANCE), idéalement dans le cadre de la réunion de concertation pluridisciplinaire nationale mensuelle (www.cerevance.org). Ces principaux traitements à visée « d'épargne cortisonique » sont les suivants : le rituximab (hors AMM) dont le taux de réponse est de 75 %, les immunosuppresseurs (azathioprine, ciclosporine, mycophénolate mofétil, sirolimus, etc.) ou encore la splénectomie.
Le patient atteint d'AHAI doit être suivi régulièrement par l'hématologue pédiatre et le médecin traitant, en étroite collaboration. Les poussées d'hémolyse ou les épisodes infectieux justifient à chaque fois une consultation urgente. En dehors des AHAI aiguës post-infectieuses d'évolution rapidement favorable, la surveillance doit être prolongée dans le temps, en raison de la possible révélation retardée (parfois de plusieurs années) d'une maladie immunitaire (auto-immunité systémique ou d'organe, déficit immunitaire). Le relais d'une équipe d'hématologie pédiatrique par une équipe d'hématologie ou de médecine interne adulte doit alors être organisé.
La surveillance biologique, dont la fréquence varie avec l'évolution, comporte hémogramme avec compte des réticulocytes, des plaquettes, formule leucocytaire.
Le test de Coombs direct reste parfois longtemps positif, de façon isolée, même après obtention d'une rémission.
La prise d'acide folique est poursuivie jusqu'à disparition de l'hémolyse.
Conseils aux patients
L'enfant et ses parents doivent être informés des signes de poussée d'anémie hémolytique : urines rouges, pâleur, ictère, douleurs abdominales/lombaires.
Les patients en cours de traitement doivent connaître leur risque infectieux, et savoir comment réagir devant les premiers symptômes. Ils doivent éviter d'entrer en contact avec des enfants/sujets atteints de varicelle, de zona ou de rougeole, surtout s'ils ne sont pas déjà immunisés vis-à-vis de ces maladies. En cas de contage, ils doivent prendre contact avec le médecin spécialiste référent, qui jugera du risque infectieux et de l'attitude à proposer (immunoglobulines spécifiques, traitement antiviral).
À l'initiation de la corticothérapie, il est souhaitable de proposer une consultation de diététique. Un régime limité en sucre, en graisses et pauvre en sel est conseillé, surtout en début de traitement lorsque les doses sont élevées. L'activité physique est encouragée.
Les effets secondaires sont nombreux : augmentation de l'appétit et prise de poids, augmentation de la pression artérielle, modifications de la peau (acné, érythème, hypersudation, etc.), maux d'estomac, déminéralisation osseuse, sautes d'humeur et troubles du sommeil, ralentissement de la croissance, moindre résistance aux infections. Ces effets indésirables potentiels justifient un suivi médical régulier.
Un avis médical est nécessaire en cas d'épisode infectieux et pour certaines vaccinations.
Traitements
Médicaments cités dans les références
Corticoïdes
Les corticoïdes constituent le traitement de 1re ligne : prednisone par voie orale ou méthylprednisolone intraveineuse en cas de signes de gravité à la posologie de 2 à 3 mg/kg par jour (dose maximale de 90 mg/jour) à maintenir pendant 2 à 4 semaines jusqu'à correction du taux d'hémoglobine, puis réduite très progressivement par paliers (voir Suivi et adaptation du traitement). En cas d'échec et/ou de situation particulièrement préoccupante, il est d'usage, malgré l'absence d'essais dans ce sens, d'augmenter la dose par exemple méthylprednisolone IV 4 mg/Kg/j ou un bolus IV de 15 mg/kg pendant 2 jours. Seule l'obtention d'une réponse complète (Hb > 11 g/dl et réticulocytes 3) permet de débuter une décroissance prudente de la corticothérapie.
La corticothérapie orale à forte dose a une bonne efficacité, mais au prix d'effets secondaires : ralentissement de la croissance (surveillance de la courbe, apport en calcium et vitamine D) ; complications infectieuses (éviter le contact avec des sujets atteints de varicelle ou de rougeole) ; troubles visuels (cataracte, glaucome) ; nécessité d'un arrêt très progressif et réduction de l'apport sodé.
bétaméthasone phosphate disodique
BETNESOL 0,50 mg cp efferv
dexaméthasone
DECTANCYL 0,5 mg cp
méthylprednisolone
MEDROL 16 mg cp
MEDROL 4 mg cp
prednisone
CORTANCYL 1 mg cp
CORTANCYL 20 mg cp séc
CORTANCYL 5 mg cp séc
PREDNISONE 1 mg cp
PREDNISONE 20 mg cp séc
PREDNISONE 5 mg cp
Rituximab
Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20, utilisé hors AMM, le plus souvent en cas d'échec des corticoïdes, c'est-à-dire en 2e ligne (PNDS 2017).
Il est contre-indiqué en cas de déficit immunitaire héréditaire sous-jacent, d'infections sévères évolutives, de tuberculose.
Compte tenu du risque d'hypogammaglobulinémie parfois prolongée post-rituximab, il est recommandé de mettre à jour les vaccinations anti-pneumocoques, anti-méningocoques et anti-Haemophilus influenzae de rituximab et de surveiller le taux d'IgG, IgA et IgM tous les 6 mois, pendant au moins les 2 à 3 ans qui suivent l'arrêt du rituximab.
Les principaux effets indésirables associés au rituximab, outre les réactions lors de la perfusion, sont : infections, maladie sérique (rare) ; neutropénie précoce (ANSM, janvier 2010).
En cas d'association avec la corticothérapie, une prophylaxie de la pneumocystose doit être envisagée.
poso
Le rituximab s'administre par voie IV, à J1, J8, J15 et J22, en hôpital de jour, par une équipe habituée à son maniement. Le risque de réactions allergiques lors de la perfusion justifie une prémédication par méthylprednisolone/paracétamol/antihistaminique, et une surveillance pendant la perfusion (ANSM, août 2011).
rituximab
MABTHERA 100 mg sol diluer p perf
MABTHERA 500 mg sol diluer p perf
RIXATHON 100 mg sol diluer p perf
RIXATHON 500 mg sol diluer p perf
RUXIENCE 100 mg sol diluer p perf
RUXIENCE 500 mg sol diluer p perf
TRUXIMA 100 mg sol diluer p perf
TRUXIMA 500 mg sol diluer p perf
Azathioprine
L'azathioprine est un immunosuppresseur, utilisable dans les formes sévères d'anémie hémolytique auto-immune, chez les patients intolérants, dépendants ou dont la réponse est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes.
Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués pendant le traitement par l'azathioprine et les 6 mois suivant son arrêt.
En raison d'une génotoxicité, une contraception est recommandée jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, si l'un des partenaires est traité par azathioprine.
Les risques sont : myélosuppression (hémogramme toutes les semaines au cours des huit premières semaines, puis mensuellement) fortement majorée en cas de déficit en TPMT ; hépatotoxicité (bilan hépatique mensuel au cours des 3 premiers mois, puis tous les 3 mois) ; immunosuppression augmentant la sensibilité aux infections (dont virus varicelle-zona nécessitant des mesures appropriées de prévention et de traitement) ; LEMP exceptionnelle ; réactivation du virus de l'hépatite B ; syndromes lymphoprolifératifs et cancer de la peau
poso
La voie IV n'est justifiée que si la voie orale est impraticable.
La posologie est fonction de la réponse individuelle et de la tolérance hématologique. Le génotypage de l'activité TPMT permet de dépister les métaboliseurs lents et d'ajuster les posologies pour éviter la toxicité hématologique ou hépatique. Un génotypage des variants de NUDT15 (risque accru d'intoxication sévère par l'azathioprine si mutation NUDT15) peut également être envisagé avant traitement par l'azathioprine.
Une administration de 3-4 mois prolongée est souvent nécessaire avant de pouvoir juger de son efficacité. Si aucune amélioration de l'état du patient n'intervient, il est parfois possible d'augmenter les doses sous couvert du dosage des métabolites 6TGN et 6MMP.
azathioprine
AZATHIOPRINE 50 mg cp pellic
AZATHIOPRINE 50 mg cp séc
IMUREL 25 mg cp pellic
IMUREL 50 mg cp pellic
Acide folique ou vitamine B9
L'acide folique ou vitamine B9 est prescrit à la dose de 5 mg par jour, afin de prévenir une carence en folates secondaire à l'hémolyse chronique. À la phase initiale dans les situations sévères, de fortes doses quotidiennes (20-30 mg/m2) d'acide folinique, forme réduite de l'acide folique directement active, sont proposées par certains experts (hors AMM).
Les effets indésirables sont des troubles gastro-intestinaux et de très rares cas de réactions allergiques cutanées.
acide folique
ACIDE FOLIQUE 5 mg cp
SPECIAFOLDINE 5 mg cp
Médicaments non cités dans les références
Autres médicaments
D'autres médicaments sont parfois prescrits, bien que ne bénéficiant pas d'indication d'AMM dans le traitement de l'AHAI : mycophénolate mofétil, ciclosporine, sirolimus, cyclophosphamide, hydroxychloroquine.
En l'absence d'indication d'AMM dans la pathologie concernée, les médicaments correspondants ne sont pas listés.
Traitements non médicamenteux cités dans les références
Transfusion de concentrés érythrocytaires
Les indications de transfusion sont discutées au cas par cas avec le médecin du centre de transfusions, en cas d'anémie profonde ou brutale mal tolérée (cf. Principes de la prise en charge initiale).
Splénectomie
Elle est d'indication exceptionnelle dans les AHAI de l'enfant et sa place n'est pas codifiée. Elle ne se discute que chez les enfants à partir de l'âge de 6-7 ans, présentant une corticorésistance ou corticodépendance de haut niveau et échec d'une 2e ou 3e ligne d'immunosuppresseur. Les mesures anti-infectieuses comprennent l'information de tous les interlocuteurs autour de l'enfant, la mise à jour des vaccinations avant l'intervention, l'antibioprophylaxie et le traitement précoce de toute fièvre.
Une prévention des risques thromboemboliques doit être assurée dans la période pré et postopératoire (risque accru de thromboses veineuses chez les patients atteints d'AHAI active).
Références
« Anémie hémolytique auto-immune », Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS), actualisation février 2017.
https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2017-02/pnds_ahai_version_a...
« Autoimmune Hemolytic Anemias », S. Berentsen, W. Barcellini, New England Journal of Medicine, 2021.
https://www.researchgate.net/profile/Sigbjorn-Berentsen/publication/355125130_Au...
« Reliable Assessment of the Incidence of Childhood Autoimmune Hemolytic Anemia », N. Aladjidi et al., Pediatric Blood & Cancer, 2017.
Mise à jour de la Reco : 18/04/2023
Mise à jour des listes de médicaments : 24/10/2023
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