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Exposition aux médicaments et MRC : le DFG n’est pas le seul paramètre à considérer !
Pr Sophie Liabeuf 1 2, Dr Jessica Berdougo 3, Dr Lucie Augey 3, Dr Aïcha Mbarek3
- Unité de pharmacoépidémiologie, Département de pharmacologie clinique, Centre hospitalier universitaire Amiens-Picardie, Amiens, France.
- Laboratoire MP3CV, Université Jules Verne de Picardie, Amiens, France.
- GPR, France.
La maladie rénale chronique (MRC) touche plus de 10 % de la population mondiale et s’accompagne de taux élevés de morbidité et de mortalité [1]. La prise en charge des patients atteints de MRC est complexe [2], car la maladie rénale chronique modifie la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments, compliquant les stratégies thérapeutiques.
Les reins jouent un rôle central en pharmacologie dans l’élimination d’un grand nombre de médicaments et de leurs métabolites hydrosolubles. Lorsque le débit de filtration glomérulaire est diminué, comme dans la MRC, ces médicaments s’accumulent, pouvant accroitre le risque d’effets indésirables médicamenteux. Une adaptation des posologies est nécessaire en fonction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) du patient. En dehors de l'élimination urinaire des médicaments et des métabolites hydrosolubles, la MRC impacte également les voies d’élimination non rénales.
Lorsque la fonction rénale est altérée, les toxines urémiques s’accumulent dans l’organisme et perturbent à la fois la pharmacocinétique (le parcours du médicament dans le corps) et la pharmacodynamie (ses effets) du médicament.
1. Rappel pharmacocinétique
Quatre phases pharmacocinétiques permettent de décrire le devenir d’un médicament dans l’organisme : l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion.
- Administré par voie orale, un médicament doit être absorbé pour se retrouver dans la circulation sanguine. Des transporteurs permettent de faciliter ou de limiter l’absorption de médicaments tels que la P-glycoprotéine (P-gp) et les protéines de la famille des multidrug resistance-associated proteins (MRP).
- La proportion de médicament disponible dans le sang dépend de sa distribution dans l’organisme. Celle-ci est déterminée par sa liaison aux protéines plasmatiques (albumine, glycoprotéine α1, lipoprotéines, etc.) et par son volume de distribution. Un médicament fortement lié aux protéines ou largement distribué dans l’organisme est moins disponible pour l’élimination.
- Le métabolisme désigne la transformation enzymatique des médicaments, principalement au niveau du foie, mais aussi des reins, des poumons ou des intestins. Certains métabolites peuvent conserver une activité pharmacologique, être inactifs ou être toxiques. Ces transformations sont essentielles pour rendre les substances lipophiles plus hydrosolubles, condition nécessaire à leur élimination, notamment par voie rénale. Le métabolisme hépatique comporte deux phases, la première impliquant le système enzymatique des cytochromes P450 (CYP), qui réalise des modifications telles que l’oxydation ou l’hydrolyse, et la seconde faisant intervenir des réactions de conjugaison, notamment la glucuronidation.
- L’excrétion constitue la dernière étape du processus. Elle s’effectue principalement par voie rénale et hépatique. L’élimination rénale des médicaments hydrophiles repose sur trois mécanismes principaux : la filtration glomérulaire passive de la fraction libre des médicaments, la sécrétion tubulaire active via des transporteurs spécifiques et la réabsorption tubulaire. Le DFG est une variable essentielle influençant l’excrétion rénale, particulièrement altérée en cas de MRC.
Une bonne connaissance de la pharmacocinétique des médicaments permet d’optimiser les traitements et de limiter les effets indésirables, notamment lorsque ces phases sont altérées dans un contexte de MRC.
2. Toxines urémiques
Les toxines urémiques sont des composés normalement éliminés dans l’urine par des reins sains. Chez les patients atteints de MRC de stade 3 à 5 (DFGe < 60 ml/min), ces toxines s’accumulent. Plus le stade de MRC est avancé, plus l’accumulation des toxines urémiques est importante.
Il existe plus de 100 toxines urémiques, qui peuvent être classées selon leur poids moléculaire et leur capacité à se lier ou non aux protéines plasmatiques [3-4]. Les petites molécules hydrosolubles ont un poids moléculaire inférieur à 500 Da (par exemple, l’urée), tandis que les molécules intermédiaires ont un poids moléculaire compris entre 500 Da et 60 kDa (par exemple, la β₂-microglobuline). Les molécules liées aux protéines, telles que l’indoxyl sulfate, sont moins efficacement éliminées par les méthodes de dialyse conventionnelles. Certaines toxines urémiques ont une origine intestinale et résultent de la fermentation bactérienne des protéines alimentaires.
Ces toxines urémiques sont en partie responsables des complications associées aux syndromes urémiques, notamment l’ostéodystrophie, les altérations vasculaires, les troubles cognitifs et les cardiopathies [5,6]. De plus, la baisse de la fonction rénale et l’accumulation de toxines urémiques peuvent influencer de manière significative la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments [7].
3. Effets de la MRC et des toxines urémiques sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments
Les toxines urémiques qui s’accumulent notamment dans la MRC peuvent modifier la pharmacocinétique des médicaments, en perturbant certaines des phases biopharmaceutiques suivantes :
- L’absorption : les toxines urémiques peuvent modifier l’expression et la fonction des transporteurs d’influx ou d’efflux intestinaux, tels que la P-gp et les MRP, entraînant une absorption altérée des médicaments. Une étude menée sur des rats rendus urémiques a montré que les niveaux d’expression et l’activité des transporteurs de médicaments étaient plus faibles chez les rats urémiques que chez les rats témoins. Machado et al. ont montré que l’indoxyl sulfate (IS), une toxine urémique, modifie l’expression des transporteurs hépatiques des médicaments [8].
- La distribution : L’excès d’urée peut induire la carbamylation de l’albumine, ce qui diminue le nombre de sites de liaison disponibles pour les médicaments sur cette protéine plasmatique. Cette modification augmente la fraction libre des médicaments dans la circulation sanguine [9] ce qui augmente le risque de surexposition. Plus récemment, une étude transversale chez des patients traités par antivitamine K a montré une augmentation de la fraction libre des médicaments parallèlement à la progression de la MRC. Cette augmentation était partiellement médiée par la carbamylation des protéines [10].
- Le métabolisme : le système CYP450 est le principal système enzymatique impliqué dans la biotransformation des médicaments. Les résultats de plusieurs études animales ont montré que MRC est associée à une diminution de l'activité et de l'expression de l'ARN messager des enzymes hépatiques CYP450. L’hypothèse principale est que les toxines urémiques modulent l’expression des CYP450 [11] (Figure 1).
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Figure 1 : Impact potentiel d'une augmentation des niveaux de toxines urémiques sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments.
Cas illustrant une accumulation systémique de médicaments en présence d’une excrétion urinaire faible (tableau 1) :
| DCI | UF‐Tot (%) | UUF (%) | LP (%) | P‐gp | Voie métabolique principale | Variation PK dans la MRC de stade 4-5 | Impact sur le dosage |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Fedratinib [16] | 5 | 3 | 95 | Inhibiteur | CYP3A4 et CYP2C19 |
Cmax : × 1.8 AUCinf : × 1.9 |
↓dose |
| Fexofenadine [17, 18] | _ | 10 | 60-70 | Substrat | _ | AUC : × 2.8 | ↓dose |
| Pour en savoir plus retrouvez notre article : Table - PMC | |||||||
| Abréviations : DCI : dénomination commune internationale ; LP : liaison protéique ; UF‐Tot : fraction urinaire totale ; UUF : fraction urinaire inchangée ; MRC : maladie rénale chronique. | |||||||
Sur le plan pharmacodynamique, les toxines urémiques peuvent altérer le fonctionnement des récepteurs et diminuer l’efficacité des traitements.
Par exemple, un déséquilibre du système opioïde endogène (caractérisé par une augmentation de la signalisation des récepteurs mu-opioïdes et une diminution de la signalisation des récepteurs kappa-opioïdes) a été rapporté chez les patients atteints de MRC et pourrait être impliqué dans la pathogenèse du prurit urémique [12]. Cette question est particulièrement importante car une proportion significative de patients atteints de MRC présente des douleurs, surtout à mesure que la maladie progresse.
L’accumulation de toxines urémiques peut altérer la barrière hémato-encéphalique (BHE), augmentant la perméabilité cérébrale. Cette modification peut accroître le passage des médicaments agissant sur le système nerveux central, entraînant des effets indésirables d’origine centrale et favorisant la détérioration cognitive. Dans un modèle murin de MRC induite par un régime riche en adénine, plusieurs anomalies neurologiques (akinésie et catalepsie) ainsi que des comportements évoquant l’anxiété et la dépression ont été associés à une altération de la BHE [13,14] (Figure 1).
Conclusion
L’ajustement des doses de médicaments est essentiel chez les patients atteints de MRC en raison de l'altération du processus d'élimination des médicaments. Les données de la littérature montrent que l’accumulation progressive de toxines urémiques dans la MRC peut affecter de manière significative presque toutes les étapes de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie des médicaments, augmentant ainsi le risque d’effets indésirables médicamenteux chez ces patients.
Même lorsque les médicaments sont éliminés par des voies non rénales, une surexposition reste possible, notamment chez les patients atteints de MRC de stade 4 ou 5 (DFGe < 30 ml/min), où la charge toxique est particulièrement élevée. Cela concerne notamment les médicaments substrats de la P-glycoprotéine (P-gp), fortement liés à l’albumine, ou métabolisés par le foie. Pour ces molécules, des études pharmacocinétiques et des modélisations spécifiques sont nécessaires afin de justifier des adaptations posologiques, en particulier lorsqu’il s’agit de médicaments à index thérapeutique étroit.
La prise en charge thérapeutique des patients atteints de MRC est donc complexe et nécessite une gestion rigoureuse pour limiter les événements indésirables et optimiser l’efficacité des traitements. Or, les recommandations actuelles restent souvent limitées dans leur portée. Dans ce contexte, des systèmes informatisés d’aide à la décision clinique, intégrant l’ensemble des aspects physiopathologiques de la MRC avancée, pourraient être prometteurs. GPR fait en sorte d’intégrer ces paramètres lors de la mise à jour des fiches.
En savoir plus : Drug Exposure in Chronic Kidney Disease: It Is Not Just About the Glomerular Filtration Rate. Fundam Clin Pharmacol. 2025 Aug;39(4):e70037. Liabeuf S, Berdougo-Tritz J, Augey L, Mbarek A, Jadoul M, Deray G, Massy ZA.
Références :
[1] Levey AS, Andreoli SP, DuBose T, Provenzano R, Collins AJ. Chronic kidney disease: common, harmful, and treatable--World Kidney Day 2007. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:401–5.
[2] Tonelli M, Wiebe N, Manns BJ, Klarenbach SW, James MT, Ravani P, et al. Comparison of the Complexity of Patients Seen by Different Medical Subspecialists in a Universal Health Care System. JAMA Netw Open 2018;1:e184852.
[3] Vanholder R, Argilés A, Baurmeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, et al. Uremic toxicity: present state of the art. Int J Artif Organs 2001;24:695–725.
[4] Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Baurmeister U, Brunet P, et al. Review on uremic toxins: Classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int 2003;63:1934–43.
[5] Liabeuf S, Villain C, Massy ZA. Protein-bound toxins: has the Cinderella of uraemic toxins turned into a princess? Clin Sci 2016;130:2209–16.
[6] Liabeuf S, Pepin M, Franssen CFM, Viggiano D, Carriazo S, Gansevoort RT, et al. Chronic kidney disease and neurological disorders: are uraemic toxins the missing piece of the puzzle? Nephrol Dial Transplant 2021;37:ii33–44.
[7] Liabeuf S, Pešić V, Spasovski G, Maciulaitis R, Bobot M, Farinha A, et al. Drugs with a negative impact on cognitive function (Part 1): chronic kidney disease as a risk factor. Clin Kidney J 2023;16:2365–77.
[8] Machado TS, Poitevin S, Paul P, McKay N, Jourde-Chiche N, Legris T, et al. Indoxyl Sulfate Upregulates Liver P-Glycoprotein Expression and Activity through Aryl Hydrocarbon Receptor Signaling. J Am Soc Nephrol 2018:13.
[9] Erill S, Calvo R, Carlos R. Plasma protein carbamylation and decreased acidic drug protein binding in uremia. Clin Pharmacol Ther 1980;27:612–8.
[10] Mernissi T, Jaisson S, Spicher P, Kamel S, Okwieka A, Demagny J, et al. Exploring the Interactions between Drugs and Metabolic Disturbances in CKD: An Example with Oral Anticoagulants. Kidney360 2025.
[11] Guévin C, Michaud J, Naud J, Leblond FA, Pichette V. Down-regulation of hepatic cytochrome p450 in chronic renal failure: role of uremic mediators. Br J Pharmacol 2002;137:1039–46.
[12] Wieczorek A, Krajewski P, Kozioł-Gałczyńska M, Szepietowski JC. Opioid receptors expression in the skin of haemodialysis patients suffering from uraemic pruritus. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;34:2368–72.
[13] Mazumder MK, Giri A, Kumar S, Borah A. A highly reproducible mice model of chronic kidney disease: Evidences of behavioural abnormalities and blood-brain barrier disruption. Life Sci 2016;161:27–36.
[14] Bobot M, Thomas L, Moyon A, Fernandez S, McKay N, Balasse L, et al. Uremic Toxic Blood-Brain Barrier Disruption Mediated by AhR Activation Leads to Cognitive Impairment during Experimental Renal Dysfunction. J Am Soc Nephrol 2020;31:1509–21.
[15] Liabeuf S, Berdougo-Tritz J, Augey L, Mbarek A, Jadoul M, Deray G, Massy ZA. Drug Exposure in Chronic Kidney Disease: It Is Not Just About the Glomerular Filtration Rate. Fundam Clin Pharmacol. 2025 Aug;39(4):e70037.
[16] Inrebic |European Medicines Agency (EMA). March 3, 2021. Accessed January 3, 2025, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/inrebic
[17] Nolin T. D., Frye R. F., Le P., et al., “ESRD Impairs Nonrenal Clearance of Fexofenadine But Not Midazolam,” Journal of the American Society of Nephrology 20, no. 10 (2009): 2269–2276, 10.1681/ASN.2009010082.
[18] EMA, PSUSA Fexofenadine 23 02 2023.
rédigé le 20/11/2025
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