Sclérose en plaques : nouvelles mesures de réduction du risque d'événements indésirables associés à LEMTRADA

Par DAVID PAITRAUD

Date de publication : 28 Janvier 2020

À l'issue de la réévaluation européenne de LEMTRADA (alemtuzumab), indiqué dans la prise en charge de la sclérose en plaques rémittente, l'EMA (Agence européenne du médicament) a adopté plusieurs mesures visant à réduire le risque de survenue d'effets indésirables immunitaires et cardiovasculaires associés à ce traitement.
Ces mesures, détaillées dans l'article ci-dessous, consistent à :

En complément de ces mesures, les documents d'information à destination du médecin et du patient sont mis à jour pour inclure ces nouvelles modalités d'utilisation de LEMTRADA.

Dans la SEP, la myéline est endommagée par des lésions qui altèrent la capacité des différentes parties du système nerveux à communiquer entre elles (illustration).


Dans le cadre du suivi de pharmacovigilance de LEMTRADA (cf. Encadré 1), des effets indésirables cardiaques et auto-immuns associés à cet anticorps monoclonal ont été signalés. 
 
Encadré 1 - LEMTRADA en bref
L'anticorps monoclonal LEMTRADA 12 mg solution à diluer pour perfusion (alemtuzumab) est indiqué dans le traitement de la sclérose en plaques (cfVIDAL Reco "Sclérose en plaques"). 

Commercialisé en France depuis 2016, LEMTRADA est réservé à l'usage hospitalier et sa prescription doit être établie par un neurologue. 

Selon l'AMM (autorisation de mise sur le marché), la dose d'alemtuzumab recommandée est de :
  • 2 cycles initiaux de 12 mg/jour administrés en perfusion intraveineuse,
  • et jusqu'à 2 cycles additionnels de traitement si nécessaire.
  Il s'agit d'événements de type ischémie myocardique, infarctus du myocarde, hémorragie cérébrale, dissection des artères cervico-céphaliques, hémorragie alvéolaire pulmonaire, thrombopénie.

Selon les données disponibles, ces événements peuvent survenir de façon peu fréquente, en association temporelle étroite avec la perfusion de LEMTRADA. En effet, dans de nombreux cas, leur survenue a lieu dans les quelques jours suivant la perfusion, chez des patients ne présentant aucun facteur de risque classique pour ces événements.

  Il s'agit d'événements de type hépatite auto-immune, hémophilie A, lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH). Cette dernière réaction met en jeu le pronostic vital et est associée à un taux de mortalité élevé si elle n'est pas prise en charge de façon précoce. La LHH se manifeste par une fièvre, une hépatomégalie et une cytopénie.

Les manifestations auto-immunes surviennent dans les mois et années qui suivent le début du traitement par LEMTRADA.
Un examen clinique et des tests de laboratoire doivent être réalisés régulièrement et jusqu'à au moins 48 mois après le dernier cycle de LEMTRADA pour surveiller les signes précoces de maladies auto-immunes. Les patients qui développent une auto-immunité doivent être évalués pour détecter d'autres affections auto-immunes.

Les patients et les médecins doivent être informés sur le risque de troubles auto-immuns survenant plus de 48 mois après le dernier traitement par LEMTRADA. 

  Il s'agit de cas de réactivation du virus d'Epstein-Barr (EBV), y compris des cas d'hépatites à EBV sévères.

AMM maintenue mais dans des conditions plus strictes
Suite à ces signalements, l'EMA (Agence européenne du médicament) a réévalué la balance bénéfice/risque de LEMTRADA.
À l'issue de ce travail, elle conclut au maintien de LEMTRADA sur le marché, à condition de mettre en place de nouvelles mesures pour limiter le risque d'événements indésirables. 

  Initialement indiqué chez les patients adultes atteints d'une forme active de sclérose en plaques rémittente (SEP-RR) définie par des paramètres cliniques ou IRM, le périmètre d'utilisation de LEMTRADA a donc été restreint. 

Selon l'indication révisée, LEMTRADA est indiqué en monothérapie comme traitement de fond chez les patients adultes présentant des formes très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR) pour les groupes de patients suivants : 

- patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit avec au moins un traitement de fond, 
OU
- patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours de l'année précédente, et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium à l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente. 
  En outre, LEMTRADA est désormais contre-indiqué dans les situations suivantes : 

- Troubles cardiaques, hémorragiques et circulatoires :
  . Infections sévères actives jusqu'à résolution complète, 
  . Hypertension non contrôlée, 
  . Antécédents de dissection artérielle cervico-céphalique, 
  . Antécédents d'accident vasculaire cérébral, 
  . Antécédents d'angine de poitrine ou d'infarctus du myocarde, 
  . Coagulopathies, sous traitement antiplaquettaire ou anticoagulant, 

- Troubles auto-immuns autres que la sclérose en plaques :
  . Maladies auto-immunes associées autres que la SEP.
  Troisième mesure visant à minimiser cette-fois-ci les conséquences des effets indésirables, l'administration de LEMTRADA doit être réalisée en milieu hospitalier, dans une unité disposant d'un accès direct aux soins intensifs étant donné que des réactions graves telles qu'une ischémie myocardique ou un infarctus du myocarde, une hémorragie cérébrale ou une hémorragie pulmonaire peuvent survenir pendant ou peu de temps après la perfusion (cf. Encadré 2). 

Encadré 2 - Instructions pour la perfusion de LEMTRADA
(d'après lettre du laboratoire aux professionnels de santé, janvier 2020)
Avant la perfusion
  • Obtenir un ECG et mesurer les signes vitaux, y compris la fréquence cardiaque et la pression artérielle.
  • Réaliser des tests de laboratoire (formule sanguine complète avec numération plaquettaire, transaminases sériques, créatine sérique, tests de la fonction thyroïdienne et analyse d'urine avec microscopie).
Pendant la perfusion
  • Surveillance continue/fréquente (au moins toutes les heures) de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de l'état clinique générale des patients.
  • Interruption de la perfusion si :
    • survenue d'événement indésirable sévère, 
    • le patient présente des symptômes cliniques suggérant la survenue d'un événement indésirable grave associé à la perfusion (ischémie myocardique, accident vasculaire cérébral hémorragique, dissection artérielle cervico-céphalique ou hémorragie alvéolaire pulmonaire).
Après la perfusion
  • Observation des réactions à la perfusion recommandée pendant au moins 2 heures après la perfusion.
    • En présence de symptômes cliniques suggérant la survenue d'un événement indésirable grave temporairement associé à la perfusion, la surveillance doit être maintenue jusqu'à résolution complète des symptômes. Le temps de surveillance doit être prolongé (hospitalisation) le cas échéant. 
  • Au-delà de la surveillance à l'hôpital, les patients doivent être sensibilisés aux symptômes suggérant un événement indésirable et survenant même tardivement après la perfusion de LEMTRADA.
  • La numération plaquettaire doit être obtenue immédiatement après la perfusion aux jours 3 et 5 du premier cycle de perfusion, ainsi qu'immédiatement après la perfusion au jour 3 de tous les cycles ultérieurs.
    En cas de thrombopénie cliniquement significative, la numération plaquettaire doit être suivie jusqu'à résolution. Le patient peut être recommandé à un hématologue pour la prise en charge.

Enfin, concernant les manifestations auto-immunes qui peuvent intervenir plusieurs mois après la fin du traitement, la surveillance doit être menée pendant au moins 48 mois après la dernière perfusion.
Les patients doivent être informés que ces manifestations auto-immunes peuvent survenir au-delà de 48 mois après la dernière perfusion. 

Des documents d'information actualisés, pour les médecins et les patients
En parallèle de ces nouvelles mesures, les documents d'information sur LEMTRADA ont été mis à jour afin de sensibiliser les médecins et les patients aux risques de troubles cardiaques graves pouvant survenir peu de temps après la perfusion par LEMTRADA, ainsi qu'au risque d'affections auto-immunes pouvant survenir plusieurs mois après la dernière dose de LEMTRADA :

Pour aller plus loin
LEMTRADA (alemtuzumab) : Restrictions d'indication, contre-indications supplémentaires et mesures de réduction du risque (ANSM, 24 janvier 2020)
Lettre aux professionnels de santé - LEMTRADA (sur le site de l'ANSM, janvier 2020)

Sur VIDAL.fr
Sclérose en plaques : restrictions d'utilisation de LEMTRADA (alemtuzumab) face à la survenue d'effets secondaires graves (7 mai 2019)

Pour en savoir plus...

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Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)