Épilepsie : DIPHANTE, nouveau médicament à base de phénytoïne

Par Isabelle COCHOIS

Date de publication : 31 Décembre 2019

DIPHANTE 100 mg comprimé quadrisécable est une nouvelle spécialité antiépileptique à base de phénytoïne sodique commercialisée en France. 
DIPHANTE est indiqué dans :

Ce dérivé de l'hydantoïne correspond à la version française de DIPHANTOÏNE, spécialité belge importée à partir de 2014 pour pallier la rupture de stock de DI-HYDAN.

DIPHANTE se présente en comprimé quadrisécable, pouvant être divisé en 4 doses égales. 
La posologie de DIPHANTE doit être déterminée individuellement ; un dosage des concentrations sériques de phénytoïne est recommandé pour ajuster la dose. 

DIPHANTE est remboursable à 65 % et agréé aux collectivités uniquement dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées et des crises partielles en monothérapie de deuxième intention ou en association. Dans cette indication, la Commission de la Transparence estime que DIPHANTE apporte un service médical rendu (SMR) important, sans amélioration du SMR (ASMR V).
Le prix public de DIPHANTE (hors honoraires de dispensation) s'élève à 12,16 euros (1 boîte de 100 comprimés).

Le besoin de nouveaux antiépileptiques est toujours d’actualité car la fréquence actuelle des épilepsies pharmacorésistantes est estimée à environ 30 à 40 % (illustration).


Nouvelle spécialité antiépileptique à base de phénytoïne commercialisée en France (cf. VIDAL Recos "Épilepsie de l'adulte" et "Épilepsie de l'enfant"), DIPHANTE 100 mg comprimé quadrisécable est indiqué dans : DIPHANTE ne doit jamais être utilisé pour traiter les absences.
 
Une commercialisation attendue
La spécialité DIPHANTE a été initialement mise à disposition en France sous le nom de DIPHANTOÏNE 100 mg comprimé quadrisécable, dénomination utilisée en Belgique. Elle a été importée du marché belge entre 2014 et 2019 pour pallier la rupture de stock de DI-HYDAN, la seule spécialité orale à base de phénytoïne alors commercialisée en France. 
 
DIPHANTOÏNE a obtenu son AMM (autorisation de mise sur le marché) française en novembre 2017 sous la dénomination DIPHANTE ; il a reçu un avis positif de la Haute Autorité de santé pour son remboursement en mars 2019 et son inscription sur la liste des médicaments remboursables en novembre 2019. 

Les patients actuellement équilibrés avec DIPHANTOÏNE peuvent ainsi continuer à bénéficier de ce traitement initialement importé avec DIPHANTE.   

 
À noter que deux spécialités hospitalières à base de phénytoïne injectable disposent à ce jour d'une AMM dans la prévention des crises convulsives survenant après une intervention neurochirurgicale et/ou un traumatisme crânien : DILANTIN 250 mg/5 mL solution injectable (phénytoïne) et PRODILANTIN 75 mg/mL solution injectable (fosphénytoïne).
 
DIPHANTE versus DI-HYDAN
En termes d'indications, DI-HYDAN et DIPHANTE ont en commun le traitement des crises tonico-cloniques généralisées ("grand mal") et des crises partielles en monothérapie de deuxième intention ou en association.

Cependant, DIPHANTE dispose d'une indication supplémentaire par rapport à DI-HYDAN, dans la prévention et le traitement des crises précoces survenant pendant ou après une intervention de neurochirurgie et/ou une lésion crânienne grave.

À l'inverse, DI-HYDAN dispose d'une indication dans le traitement de la névralgie du trijumeau, indication dont DIPHANTE ne dispose pas.

  Autre différence à prendre en compte, notamment en cas de passage d'une spécialité à l'autre, DIPHANTE contient 100 mg de phénytoïne sodique, correspondant à 92 mg de phénytoïne base, tandis que DI-HYDAN contient 100 mg de phénytoïne base.
  Enfin, la nouvelle spécialité DIPHANTE se présente en comprimé quadrisécable, pouvant être divisé en 4 doses égales (soit 25 mg de phénytoïne sodique par quart de comprimé).
La spécialité DI-HYDAN se présente en comprimé sécable, permettant l'administration de demi-comprimés chez les très jeunes enfants (après avoir été écrasés). 


Un traitement de seconde intention après échec des autres antiépileptiques
Dans son avis du 20 mars 2019, la Commission de la Transparence a évalué DIPHANTE sur la base de données relatives à la phénytoïne sodique issues de la littérature, sans qu'aucune étude n'ait été spécifiquement réalisée avec cette spécialité.

Il s'agissait :

Sur la base de ces données, la Commission de la Transparence a estimé que DIPHANTE apportait un SMR (service médical rendu) :
En conclusion de son avis, la Commission considère que la place de DIPHANTE dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées ("grand mal") et des crises partielles, est celle d'un traitement de seconde intention après échec des autres antiépileptiques.
En prévention et en traitement des crises précoces pendant ou après une intervention de neurochirurgie et/ou lésion crânienne grave,
 la Commission considère que DIPHANTE n'a pas de place dans la stratégie thérapeutique, "compte-tenu des données d'efficacité et de tolérance limitées de faible niveau de preuve et des recommandations mentionnant l'utilisation non systématique d'une prophylaxie antiépileptique (uniquement chez les patients à haut risque d'épilepsie) avec dans ces cas-là le lévétiracétam comme principale molécule citée par les recommandations nationales".

Le périmètre de remboursement de DIPHANTE tient compte de cet avis de la Commission de la Transparence avec une prise en charge uniquement dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées ("grand mal") et des crises partielles en monothérapie de deuxième intention ou en association.

En pratique : une posologie progressive et surveillée
La posologie de DIPHANTE doit être déterminée individuellement car, à dosage égal, les concentrations sériques en phénytoïne peuvent être extrêmement variables d'un patient à un autre.
Le schéma de doses est progressif : faibles doses au début, puis augmentation par paliers jusqu'à l'obtention du contrôle des crises ou à l'apparition d'effets toxiques. 
Le traitement d'entretien correspond à la dose la plus basse d'anticonvulsivant permettant de contrôler la crise. 
L'arrêt du traitement par phénytoïne doit être réalisé selon un schéma de réduction des doses, sur une période d'au moins 14 jours. 

  Chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus, la posologie recommandée est comprise entre 2 et 6 mg/kg par jour (cf. Encadré 2).

 
Encadré 2 - Repères de doses pour la phénytoïne
  • Dose habituelle : 300 mg/jour. 
  • Dose journalière maximale chez l'adulte : 500 à 600 mg/jour. 
  • Dans la plupart des cas, des effets secondaires apparaissent à partir de 600 mg/jour, en raison de la toxicité du produit.
  Des adaptations posologiques sont nécessaires dans les populations suivantes : 
- nouveau-nés et enfants de 1 mois à moins de 12 ans : 2,5 à 5 mg/kg divisés en 2 doses journalières égales, ajustées si nécessaire (en tenant compte toutefois du fait que les comprimés ne sont pas adaptés pour une utilisation chez les enfants âgés de moins de 6 ans), dose maximale : 7,5 mg/kg par jour ou 300 mg/jour ;
- personnes âgées : dose initiale de 3 mg/kg/jour, en raison de leur moindre capacité à métaboliser la molécule, l'ajustement des doses est ensuite fait en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique (à noter que, lors de l'interprétation des concentrations plasmatiques, il convient de tenir compte de la possibilité d'une augmentation de la fraction non liée de phénytoïne) ;
- polymorphisme génétique entraînant une réduction du métabolisme de la phénytoïne : pour les métaboliseurs intermédiaires (CYP2C9 *1/*2, *1/*3) et les métaboliseurs lents (CYP2C9 *2/*2, *2/*3, *3/*3), respectivement, commencer avec 75 % et 50 % de la dose habituelle, ajuster ensuite la dose en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique ;
- patients obèses : le volume de distribution de la phénytoïne augmentant avec le degré d'obésité, il faudra administrer des doses de charge absolues plus élevées de phénytoïne pour obtenir rapidement des concentrations sériques thérapeutiques.

  Les comprimés doivent être ingérés de préférence avec un demi-verre d'eau.
Le moment et la façon de prendre la phénytoïne doivent être standardisés ; le moment le plus propice se situant 1 heure avant le repas.
En cas d'irritation gastrique, il est possible de prendre DIPHANTE au moment des repas.

Le nombre de doses journalières est de 2 ou 3 et dépend, pour une grande partie, du métabolisme du patient concerné et de la durée du traitement.
En général, le traitement doit être initié avec une posologie divisé en trois doses.
L'heure d'administration du médicament peut être modifiée en fonction de l'évolution des crises ou les modifications de l'EEG, enregistré à différents moments de la journée.

  Au cours du traitement par DIPHANTE, un dosage des concentrations sériques de phénytoïne en vue d'un ajustement de dose est recommandé. 
La concentration clinique efficace se situe entre 10 et 20 µg/mL. 

L'obtention de l'état d'équilibre des concentrations sériques peut prendre 7 à 10 jours ; un délai d'au moins 7 à 10 jours est donc préférable avant de modifier la dose de DIPHANTE. 
 
Identité administrative

Périmètre de prise en charge de DIPHANTE
Indication prise en charge :
  • Traitement des crises tonico-cloniques généralisées ("grand mal") et des crises partielles en monothérapie de deuxième intention ou en association.
Indication non prise en charge :
  • Prévention et dans le traitement des crises précoces survenant pendant ou après une intervention de neurochirurgie et/ou une lésion crânienne grave.


Pour aller plus loin 
Avis de la Commission de la Transparence - DIPHANTE (HAS, 20 mars 2019)

Les études pivots :

Pour en savoir plus...

Consultez les monographies VIDAL :

Consultez les VIDAL Recos :

Sources : J.O. (Journal Officiel), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)