IMBRUVICA (ibrutinib) et toxicité cardiaque : précisions sur l'ajustement posologique

Les prescripteurs et les dispensateurs (pharmaciens de ville et hospitaliers) d'ibrutinib (IMBRUVICA) [cf. Encadré] ont été informés de nouvelles données relatives aux effets indésirables cardiaques associés à cet inhibiteur des protéines kinases [1, 2], et de nouvelles mesures, notamment posologiques, à appliquer. 

Arythmie cardiaque et insuffisance cardiaque, un risque accru démontré

L'ibrutinib est associé à une augmentation du risque d’arythmie cardiaque et d’insuffisance cardiaque grave et fatale. Ces effets indésirables sont connus et mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) d'IMBRUVICA.

Dans son courrier aux professionnels de santé [2], le laboratoire Janssen-Cilag cite les résultats d'une évaluation des données issues du pool d'essais cliniques randomisés (ECR) sur l'ibrutinib, selon lesquels : 

• l'incidence brute de mort subite d'origine cardiaque, de mort subite ou de mort d'origine cardiaque est presque 5 fois plus élevée dans le bras ibrutinib (11 cas ; 0,48 %) par rapport au bras comparateur (2 cas ; 0,10 %).
• le taux d'incidence ajusté pour l'exposition (TIAE, exprimé en nombre de patients ayant présenté un événement divisé par les patients-mois à risque) d'événements de mort subite d'origine cardiaque, de mort subite ou de mort d'origine cardiaque est 2 fois plus élevé dans le bras ibrutinib (0,0002) par rapport au bras comparateur (0,0001).

Des mesures pour réduire la cardiotoxicité de l'ibrutinib

Les données relatives à la cardiotoxicité de l'ibrutinib conduisent à renforcer les mesures de réduction de ce risque : 

• l'arrêt cardiaque est ajouté en tant qu'effet indésirable dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) d'IMBRUVICA ;
• l'information suivante est également insérée : « les patients d’âge avancé, présentant un indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, ou des comorbidités cardiaques, peuvent présenter un risque accru d’événements cardiaques, y compris d’événements cardiaques fatals de survenue brutale ».

Bilan cardiaque systématique avant instauration, et surveillance pendant le traitement

En outre, aucun traitement par ibrutinib ne doit être initié sans évaluation clinique des antécédents cardiaques et de la fonction cardiaque du patient.

Une évaluation plus approfondie (ECG, échocardiogramme) doit être envisagée chez les patients pour lesquels des préoccupations cardiovasculaires existent. 

Pour les patients présentant des facteurs de risque d’événements cardiaques, le rapport bénéfice/risque doit être évalué avant d’instaurer un traitement par IMBRUVICA ; un traitement alternatif peut être envisagé.

La fonction cardiaque des patients sous ibrutinib doit être étroitement surveillée afin de déceler tout signe de détérioration et de mettre en œuvre une prise en charge rapide des patients concernés.

Recommandations posologiques en cas de survenue d'effets indésirables cardiaques

Le RCP d'IMBRUVICA décrit désormais la conduite à tenir en cas de survenue d'effet indésirable cardiaque chez des patients recevant ce médicament, en fonction de l'indication thérapeutique et de la sévérité de l'effet indésirable (cf. Tableau I) : 

• interrompre le traitement lors de toute nouvelle apparition ou aggravation d'une insuffisance cardiaque de grade 2, ou d'une arythmie cardiaque de grade 3 ;
• une fois les symptômes de toxicité  revenus à un grade 1 ou à l'état initial (résolution), réinstaurer IMBRUVICA à la dose recommandée selon le tableau I ci-dessous. Selon les données cliniques, on observe une incidence plus faible de récurrence des événements cardiaques chez les patients qui ont diminué la dose d'IMBRUVICA par rapport à ceux qui ne l'ont pas réduite.

Tableau I - Conduite posologique recommandée en cas de survenue d'événement indésirable cardiaque

Événements non cardiaques : pas de changement, mais une précision

Les modifications de dose recommandées pour les événements non cardiaques (toxicité non hématologique de grade ≥ 3, neutropénie de grade ≥ 3 avec infection ou fièvre, ou toxicités hématologiques de grade 4) restent principalement inchangées (cf. Tableau II).

Tableau II - Recommandations pour l'ajustement de dose en cas de toxicité non cardiaque

Seule la note suivante est ajoutée en bas du tableau : « lors de la reprise du traitement, réinstaurer à la même dose ou à la dose inférieure en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice/risque. Si la toxicité survient à nouveau, réduire la dose quotidienne de 140 mg ».