Hypophosphatémie liée à l'X : passage en ville de l'anticorps monoclonal CRYSVITA

Par DAVID PAITRAUD -
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L'anticorps monoclonal CRYSVITA solution injectable SC (burosumab) est désormais disponible en pharmacie de ville ; il peut être commandé et délivré par les pharmaciens d'officine aux patients, sur présentation d'une ordonnance établie à l'hôpital par certains spécialistes (pédiatrie, endocrinologie, diabète et nutrition, néphrologie ou rhumatologie). 

CRYSVITA solution injectable est indiqué dans le traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X avec signes radiographiques d'atteinte osseuse chez les enfants âgés de 1 an et plus et les adolescents en phase de croissance osseuse. 
Trois dosages sont disponibles : 10 mg, 20 mg et 30 mg. 
CRYSVITA est administré en injection sous-cutanée toutes les 2 semaines. La solution est prête à l'emploi et doit être conservée au réfrigérateur.

Le patient traité par CRYSVITA doit faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique, dont la mesure de la phosphatémie à jeun. 

CRYSVITA est remboursable à 65 % sur prescription initiale hospitalière restreinte, et agréé aux collectivités. Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève, selon le dosage, à 2
 747,15 euros (1 flacon 10 mg), 5 350,70 euros (1 flacon 20 mg) et 7 954,25 euros (1 flacon 30 mg).

 
L'hypophosphatémie liée à l'X est associée à une mutation de la séquence du gène PHEX situé sur le chromosome X (illustration).

L'hypophosphatémie liée à l'X est associée à une mutation de la séquence du gène PHEX situé sur le chromosome X (illustration).


L'anticorps monoclonal CRYSVITA solution injectable SC (burosumab) est désormais disponible en pharmacie de ville sous trois dosages : 
CRYSVITA est indiqué dans le traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X (cf. Encadré 1) avec signes radiographiques d'atteinte osseuse chez les enfants âgés de 1 an et plus et les adolescents en phase de croissance osseuse.
 
Encadré 1- L'hypophosphatémie liée à l'X
L'hypophosphatémie liée à l'X est une maladie héréditaire rare, caractérisée par de faibles taux de phosphate dans le sang (hypophosphatémie).
Les signes cliniques sont un rachitisme, ainsi que d'autres déformations osseuses et des problèmes de croissance (cf. Vidal Reco "Maladies rares : hypophosphatémie liée à l'X").

CRYSVITA a été mis à disposition en France début 2018 sous le statut d'ATU (autorisation temporaire d'utilisation). Il a été commercialisé à l'hôpital fin 2018, après avoir reçu une AMM européenne conditionnelle.

CRYSVITA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. 

Un anticorps monoclonal pour favoriser la réabsorption de phosphate et de vitamine D

Le principe actif de CRYSVITA est le burosumab, un anticorps monoclonal humain recombinant anti-FGF23 (facteur de croissance des fibroblastes). 
L'inhibition du FGF23 par le burosumab provoque une augmentation de la réabsorption tubulaire du phosphate dans le rein et du taux sérique de 1,25-dihydroxy-vitamine D.

CRYSVITA supérieur au traitement conventionnel en termes de score RGI-C
La Commission de la Transparence (CT) a initialement évalué CRYSVITA lors de la demande d'inscription à l'agrément aux collectivités (avis du 23 janvier 2019), puis lors de la demande d'inscription au remboursement pour le passage en ville (avis du 12 juin 2019).
Dans ces avis, la CT s'est appuyée principalement sur une étude de supériorité de phase III, randomisée, ouverte, avec évaluation en aveugle par rapport au traitement assigné et au patient examiné, versus un traitement conventionnel (supplémentation orale en phosphate et analogues actifs de la vitamine D). L'âge moyen des participants était de 6,1 ans (n = 61). Tous souffraient de rachitisme sévère et ne répondaient pas au traitement conventionnel. 

Après 40 semaines de traitement, le burosumab s'est montré plus efficace que le traitement conventionnel en termes d'amélioration du critère radiologique choisi comme critère de jugement principal, le score RGI-C (cf. Encadré 2), avec une moyenne de 1,92 (0,110) dans le groupe burosumab versus 0,77 (0,107) dans le groupe contrôle actif, soit une différence statistiquement significative de +1,14 (IC95% [+0,83, +1,45]) en faveur du groupe burosumab (p < 0,0001). 

Encadré 2 - Définition du critère de jugement principal utilisé pour évaluer le burosumab
Le critère de jugement principal était le score RGI-C, une échelle de cotation relative, destinée à comparer les signes de rachitisme d'un patient avant et après le traitement par une échelle ordinale en 7 points pour évaluer le changement au niveau des mêmes anomalies que celles cotées avec l'échelle RSS (score de sévérité du rachitisme). 
Le score RGI-C varie de - 3 : aggravation sévère du rachitisme, à + 3 : guérison complète du rachitisme.

En revanche, l'effet du burosumab sur la croissance staturale et l'état dentaire n'a pu être mesuré.

En termes de tolérance, 59% des patients du groupe burosumab versus 13% des patients du groupe contrôle ont rapporté des effets indésirables (EI) considérés par les investigateurs comme étant au moins possiblement liés au traitement. Parmi ces EI, les plus fréquemment rapportés dans le groupe burosumab ont été ceux associés à l'administration sous-cutanée, avec des réactions au site d'injection chez 41,4 % des patients versus 3,1 %, principalement à type de réaction, érythème, prurit, rash, œdème.

Considérant les résultats de cette étude, la Commission a estimé que le rapport efficacité/effets indésirables de CRYSVITA était d'une part important, avec toutefois un recul limité à 40 semaines, chez les enfants et les adolescents non répondeurs au traitement conventionnel ou atteints de formes sévères compliquées, mais d'autre part mal établi chez les répondeurs au traitement conventionnel.



Un SMR important dans un cadre restreint, une ASMR modérée
Sur la base des données disponibles, la CT a estimé que CRYSVITA apporte : 
  • un SMR (service médical rendu) important dans le traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X avec signes radiographiques d'atteinte osseuse chez les enfants âgés d'un an et plus et les adolescents en phase de croissance osseuse, atteints de forme sévère réfractaire au traitement conventionnel ou de forme sévère compliquée,
  • un SMR insuffisant pour les formes sévères non réfractaires au traitement conventionnel ou les formes sévères non compliquées,
  • et une amélioration du SMR modérée (ASMR III) par rapport au traitement conventionnel. 

De ce fait, le périmètre de remboursement de CRYSVITA est restreint par rapport à l'AMM et ne concerne que les formes sévères réfractaires au traitement conventionnel ou les formes compliquées d'hypophosphatémie liée à l'X. 
Les formes sévères non réfractaires au traitement conventionnel et les formes sévères non compliquées sont exclues du périmètre de remboursement. 

La CT a également recommandé que les 2 premières injections soient réalisées en milieu hospitalier, mais cette recommandation n'a pas été suivie dans l'arrêté d'inscription au remboursement.

CRYSVITA en pratique : injection toutes les 2 semaines, et surveillance étroite du patient
La dose initiale de burosumab recommandée est de 0,8 mg/kg de poids corporel (sans dépasser 90 mg) administrée toutes les 2 semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches.

Lors de l'instauration du traitement, la phosphatémie à jeun doit être inférieure aux valeurs de référence pour l'âge.

La dose doit être ajustée (augmentation ou diminution) en fonction de la phosphatémie à jeun : 
- augmentation de la dose si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l'âge. L'augmentation est réalisée par paliers de 0,4 mg/kg jusqu'à une dose maximale de 2 mg/kg (dose maximale de 90 mg) ;
- diminution de la dose ou suspension du traitement si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l'âge (situation d'hyperphosphatémie) : la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de 4 semaines. Pour pouvoir reprendre le traitement par burosumab à une dose correspondant à la moitié de la dose antérieure arrondie comme il est indiqué ci-dessus, le patient doit avoir une phosphatémie à jeun inférieure aux valeurs de référence pour l'âge.
 
  • En injection sous-cutanée
La solution injectable CRYSVITA est prête à l'emploi. L'injection est réalisée par voie sous-cutanée, dans le bras, l'abdomen, la fesse ou la cuisse. Il est recommandé d'alterner les sites d'injection.
Le volume maximal de solution à injecter par site d'injection est de 1,5 mL (chaque flacon contient 1 mL de solution, quel que soit le dosage). En cas de volume supérieur
, l'injection doit être fractionnée en deux sites d'injection différents ou plus.
 
  • Ne pas maintenir le traitement par phosphate oral ou analogues de la vitamine D actifs
Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs (par exemple calcitriol) doivent être arrêtés 1 semaine avant le début du traitement en raison du risque d'hyperphosphatémie et d'hypercalcémie (à l'origine d'un risque accru de minéralisation ectopique).

Le traitement de substitution ou de supplémentation avec des formes inactives de vitamine D doit être instauré ou poursuivi conformément aux recommandations en vigueur avec une surveillance de la calcémie et de la phosphatémie. 

 
  • Après le début du traitement : mesurer la phosphatémie à jeun
Après l'instauration, la phosphatémie doit être mesurée : 
toutes les 2 semaines pendant le premier mois,
- toutes les 4 semaines pendant les 2 mois suivants,
- et comme approprié ensuite.

Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l'intervalle de référence pour l'âge.
La phosphatémie à jeun doit également être mesurée 4 semaines après un ajustement posologique. 
 
  • Autres éléments à surveiller
Outre la phosphatémie à jeun, la surveillance des patients sous CRYSVITA doit également porter sur : 
- les sites d'injection afin de déceler des signes de réactions éventuelles ;
- l'apparition des signes et symptômes de néphrocalcinose, par échographie rénale par exemple : en début de traitement, puis tous les 6 mois pendant les 12 premiers mois de traitement, et 1 fois par an ensuite ;
- la mesure des taux plasmatiques de phosphatases alcalines, de calcium, d'hormone parathyroïdienne (PTH) et de créatinine tous les 6 mois (tous les 3 mois chez les enfants âgés de 1 à 2 ans) ou en fonction du tableau clinique ;
- la calciurie et la phosphaturie : surveillance conseillée tous les 3 mois.

Informations pour les pharmaciens
Les flacons de CRYSVITA sont à conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.


Suite à la mise à disposition sur le marché de ville, le laboratoire Kyowa Kirin précise que les commandes de CRYSVITA se font prioritairement en direct, par le distributeur Alloga. Les commandes peuvent également se faire par l'intermédiaire des grossistes-répartiteurs.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière réservée aux spécialistes en pédiatrie, en endocrinologie, diabète et nutrition, en néphrologie ou en rhumatologie
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • CRYSVITA 10 mg, boîte de 1 flacon de 1 mL, CIP 3400930145210, prix public TTC = 2 747,15 euros
  • CRYSVITA 20 mg, boîte de 1 flacon de 1 mL, CIP 3400930145227, prix public TTC = 5 350,70 euros
  • CRYSVITA 30 mg, boîte de 1 flacon de 1 mL, CIP 3400930145234, prix public TTC = 7 954,25 euros
  • Remboursable à 65 % (Journal officiel du 9 octobre 2020 - texte 28)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 15 mars 2019 - texte 9)
  • Laboratoire Kyowa Kirin Pharma

Encadré - Périmètre de remboursement de CRYSVITA
Traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X avec signes radiographiques d'atteinte osseuse chez les enfants âgés d'un an et plus et les adolescents en phase de croissance osseuse, atteints de forme sévère réfractaire au traitement conventionnel ou de forme sévère compliquée.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - Passage en ville de CRYSVITA (HAS, 12 juin 2019)
Avis de la Commission de la Transparence - Première évaluation de CRYSVITA (HAS, 23 janvier 2019)

 

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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