XELJANZ (tofacitinib) : utilisation prudente voire non recommandée chez les patients à risque élevé de thrombose

Par DAVID PAITRAUD -
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Suite à une réévaluation européenne du tofacitinib, de nouvelles informations de sécurité et de nouvelles recommandations d'utilisation sont émises concernant le médicament XELJANZ comprimé pelliculé.

Les analyses intermédiaires de l'étude clinique 
A3921133 montrent que le tofacitinib est associé à une augmentation du risque de MTEV (maladie thromboembolique veineuse) grave, comprenant des embolies pulmonaires (EP), dont certaines ont été fatales, et des thromboses veineuses profondes (TVP).

Les données permettent également d'établir une relation dose-dépendante entre le tofacitinib et les effets indésirables cardiovasculaires.
En outre, une augmentation des infections graves et infections létales est également observée chez les sujets traités par tofacitinib, en particulier chez les plus de 65 ans. 

Dans ce contexte, les recommandations relatives à XELJANZ pour réduire le risque de MTEV et le risque infectieux sont les suivantes : 
  • utiliser le tofacitinib avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV, quelle que soit l'indication (polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, rectocolite hémorragique) et la posologie (5 mg ou 10 mg 2 fois par jour) ;
  • ne pas utiliser le tofacitinib à la dose de 10 mg 2 fois par jour chez les patients atteints de rectocolite hémorragique présentant des facteurs de risque de MTEV, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique ;
  • concernant le risque d'infection, ne pas envisager de traitement par tofacitinib chez les patients de plus de 65 ans, sauf en l'absence d'alternative appropriée. 
Les patients doivent être informés sur ces effets indésirables, et sur l'importance de consulter un médecin rapidement en présence d'un signe ou d'un symptôme évoquant une MTEV.
Structure de JAK2 (illustration @Jennifer Huber sur Wikimedia).

Structure de JAK2 (illustration @Jennifer Huber sur Wikimedia).


Suite à une réévaluation européenne du rapport bénéfice/risque du tofacitinib, l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) diffuse de nouvelles informations de sécurité concernant XELJANZ (cf. Encadré 1) auprès des professionnels de santé pour réduire le risque de MTEV (maladie thromboembolique veineuse grave) et d'infection.
 
Encadré 1 - XELJANZ en bref
Le tofacitinib appartient à la famille des inhibiteurs des Janus Kinases (JAK).
En France, le tofacitinib est le principe actif de XELJANZ comprimé pelliculé, disponible sous 2 dosages (5 et 10 mg).

XELJANZ est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique et de la rectocolite hémorragique :
Le tofacitinib en association avec du méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs : Disease-Modifying Antirheumatic Drugs).
Le tofacitinib peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté.
Le tofacitinib en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur. Le tofacitinib est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance soit au traitement conventionnel, soit à un agent biologique.

Les résultats préliminaires de l'étude A3921133 déjà en faveur d'un sur-risque d'embolie pulmonaire
La réévaluation européenne du rapport bénéfice/risque du tofacitinib s'est appuyée sur les résultats de l'étude clinique en ouvert 
A3921133, en cours.

Menée auprès de 4 362 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, cette étude vise à évaluer la sécurité cardiovasculaire du tofacitinib, en termes de risque d'EP (embolie pulmonaire) et de TVP (thrombose veineuse profonde) aux 2 posologies autorisées dans l'AMM (autorisation de mise sur le marché), en comparaison au traitement par anti-TNF
 :
  • 5 mg deux fois par jour (posologie en rhumatologie),
  • 10 mg deux fois par jour (posologie en gastro-entérologie).

Les résultats préliminaires de cette étude, dévoilés en mai 2019 (notre article du 11 juin 2019) suggéraient déjà un sur-risque d'embolie pulmonaire chez les sujets traités à des doses élevées de tofacitinib (10 mg 2 fois par jour). 

De nouveaux résultats intermédiaires en faveur d'
un risque accru de METV 
Dans une lettre aux professionnels de santé datée de février 2020, les résultats intermédiaires de cette étude sont précisés et montrent que le tofacitinib est associé à une augmentation dose-dépendante du risque de MTEV, comprenant des cas d'embolie pulmonaire (EP), dont certains ont été fatals, et de thrombose veineuse profonde (TVP) [cf. Tableaux I et II].
 
Tableau I - Taux d'incidence des embolies pulmonaires
  Taux d'incidence de l'EP 
pour 100 patients-années
(IC 95 %)
Hazard Ratio (HR)
par rapport aux anti-TNF
Tofacitinib 10 mg 2 fois par jour 0,54 (0,32 - 0,87) événements  5,96 (1,75-20,33)
Tofacitinib 5 mg 2 fois par jour 0,27 (0,12 - 0,52) événements  2,99 (0,81-11,06)
Anti-TNF 0,09 (0,02 - 0,26) événements -

Dans une analyse en sous-groupe chez des patients présentant des facteurs de risque de MTEV, le risque d'EP était encore plus élevé, caractérisé par un HR pour l'EP de :
  • 9,14 (2,11-39,56) pour le tofacitinib 10 mg 2 fois par jour,
  • 3,92 (0,83-18,48) pour le le tofacitinib 5 mg 2 fois par jour.
 
Tableau II - Taux d'incidence de thromboses veineuses profondes
Résultats intermédiaires
de l'étude A3921133
Taux d'incidence des TVP
pour 100 patients-années

(IC 95 %)
Hazard Ratio (HR)
par rapport aux anti-TNF
(IC 95 %)
Tofacitinib 10 mg 2 fois par jour 0,38 (0,20 - 0,67) événements 2,13 (0,80 - 5,69)
Tofacitinib 5 mg 2 fois par jour 0,30 (0,14 - 0,55) événements 1,66 (0,60 - 4,57)
Anti-TNF 0,18 (0,07 - 0,39) événements -

Évaluation de la mortalité : une augmentation dans le groupe tofacitinib
Une autre analyse intermédiaire de l'étude A3921133 montre une augmentation de la mortalité dans les 28 jours suivant la dernière administration de tofacitinib par rapport aux anti-TNF (cf. Tableau III). 

Tableau III - Taux d'incidence de la mortalité dans les 28 jours suivant la dernière administration de tofacitinib versus anti-TNF
Résultats intermédiaires
de l'étude A3921133
Taux d'incidence de la mortalité 
(IC 95 %)
Hazard Ratio (HR) 
par rapport aux anti-TNF
(IC à 95 %)
Tofacitinib 10 mg 2 fois par jour 0,89 (0,59 - 1,29) 3,28 (1,55 - 6,95)
Tofacitinib 5 mg 2 fois par jour 0,57 (0,34 - 0,89) 2,11 (0,96 - 4,67)
Anti-TNF 0,27 (0,12 - 0,51) _

La mortalité a été principalement due à des événements cardiovasculaires (cf. Tableau IV), des infections (cf. Tableau V) et des tumeurs malignes.
 
Tableau IV - Taux d'incidence de la mortalité cardiovasculaire dans les 28 jours suivant la dernière administration de tofacitinib versus anti-TNF
Résultats intermédiaires
de l'étude A3921133
Taux d'incidence de la mortalité cardiovasculaire 
pour 100 patients années
(IC 95 %)
Risque relatif (RR)
par rapport aux anti-TNF
(IC 95 %)
Tofacitinib 10 mg 2 fois par jour 0,45 (0,24 - 0,75) 2,12 (0,80-  6,20)
Tofacitinib 5 mg 2 fois par jour 0,24 (0,10 - 0,47) 1,14 (0,36 - 3,70)
Anti-TNF 0,21 (0,08 - 0,43) -
 
Tableau V - Taux d'incidence des infections fatales et des infections graves non fatales dans les 28 jours suivant la dernière administration de tofacitinib versus anti-TNF
Résultats intermédiaires
de l'étude A3921133
Infections fatales Infections graves
non fatales
Taux d'incidence
pour 100 patients-années
Risque Relatif (RR)
par rapport aux anti-TNF
Taux d'incidence
pour 100 patients-années
Tofacitinib
10 mg 2 fois par jour
0,22 (0,09 - 0,46) 3,70 (0,71 - 36,5) 3,51 (2,93 - 4,16
Tofacitinib
5 mg 2 fois par jour
0,18 (0,07 - 0,39) 3,00 (0,54 - 30,4) 3,35 (2,78 - 4,01)
Anti-TNF 0,06 (0,01 - 0.22) -
2,79 (2,28 - 3,39)

Une analyse en sous-groupe chez les patients de plus de 65 ans, montre que le risque d'infections graves et d'infections fatales était encore plus élevé comparativement aux patients moins âgés. 

Recommandations : utilisation prudente en présence de facteurs de risque connus de MTEV
Prenant en compte ces résultats, les autorités de santé européenne et française recommandent d'utiliser le tofacitinib avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV, quelle que soit l'indication et la posologie (cf. Encadré 2).

Encadré 2 - Patients à haut risque de thrombose
  • Antécédents d'infarctus du myocarde (crise cardiaque),
  • insuffisance cardiaque,
  • cancer,
  • maladie héréditaire de la coagulation,
  • thrombose,
  • patientes traitées par contraceptifs hormonaux combinés,
  • traitements de substitution hormonale,
  • patients ayant eu une intervention chirurgicale importante,
  • patients immobiles.

Il est également recommandé de prendre en compte les autres facteurs susceptibles d'augmenter le risque de thrombose, tels :
  • l'âge,
  • l'obésité, 
  • le diabète,
  • l'hypertension,
  • le tabagisme.

Cas particulier du tofacitinib dans la rectocolite hémorragique
Dans le traitement de la rectocolite hémorragique, la posologie est plus élevée que dans les autres indications : 10 mg 2 fois par jour en traitement d'entretien. 

Étant donné le caractère dose-dépendant du profil de sécurité du tofacitinib, il n'est pas recommandé d'utiliser ce médicament à cette dose chez ces patients lorsqu'ils présentent des facteurs de risque de MTEV. Ce traitement ne doit être envisagé qu'en l'absence d'alternative au tofacitinib. 

Mise en garde contre le risque de METV : consignes aux patients
Les patients sous tofacitinib doivent être alertés sur le profil de sécurité du tofacitinib.
Ils doivent être sensibilisés aux signes et symptômes de la MTEV avant de débuter un traitement par tofacitinib :
  • essoufflement soudain ou difficulté à respirer,
  • douleur à la poitrine ou au dos,
  • toux sanglante,
  • transpiration excessive,
  • peau moite ou bleuâtre.
En présence de l'un de ces symptômes, le patient doit consulter rapidement un médecin. 

Pour aller plus loin
Xeljanz (tofacitinib) : nouvelles recommandations d'utilisation chez les patients à risque élevé de thrombose (ANSM, 6 février 2020)
Lettre du laboratoire aux professionnels de santé - XELJANZ (février 2020)

Sur VIDAL.fr
XELJANZ (tofacitinib) : restriction d'utilisation en cas de risque élevé d'embolie pulmonaire (11 juin 2019)

Sources : ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2020-02-13

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