GILENYA dans la sclérose en plaques en pédiatrie : nouveau dosage à 0,25 mg et extension d'indication du dosage à 0,5 mg

Par Isabelle COCHOIS -
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L'immunosuppresseur sélectif GILENYA est désormais disponible sous une nouvelle présentation pédiatrique, en gélule dosée à 0,25 mg de fingolimod. En parallèle, l'indication de GILENYA 0,5 mg gélule, déjà commercialisé, est étendue aux patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus. 

Au total, GILENYA 0,25 mg et 0,5 mg gélule sont tous les deux indiqués en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR) pour certains groupes de patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus (cf. monographie VIDAL de GILENYA - Rubrique Indications).

Dans son avis du 20 février 2019, la Commission de la Transparence estime que GILENYA apporte un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du SMR mineure (ASMR IV) dans le traitement de fond des formes très actives de SEP-RR pour les groupes de patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus.

Le nouveau dosage de GILENYA à 0,25 mg est particulièrement adapté aux patients pédiatriques de poids corporel inférieur ou égal à 40 kg. Ces derniers débuteront leur traitement avec des gélules de 0,25 mg, à raison de 1 gélule par jour. Lorsqu'ils atteindront ensuite un poids stable supérieur à 40 kg, ils devront poursuivre leur traitement avec des gélules de 0,5 mg (1 gélule par jour également).

Comme chez l'adulte, GILENYA nécessite une surveillance particulière chez l'enfant et l'adolescent. Sa prescription est restreinte (prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en neurologie ou neuropédiatrie) et doit être établie sur une ordonnance de médicament d'exception. 
À l'instar du dosage à 0,5 mg, GILENYA 0,25 mg gélule est remboursable à 65 % et agréé aux collectivités. Le prix public des deux dosages s'élève à 1 472,04 euros (28 gélules à 0,25 mg ou à 0,5 mg). 
Lésions de démyélinisation par scléroses multiples (illustration @Marvin 101 sur Wikimedia).

Lésions de démyélinisation par scléroses multiples (illustration @Marvin 101 sur Wikimedia).


Un second dosage de GILENYA gélule dosé à 0,25 mg de fingolimod est désormais disponible, en complément de GILENYA 0,5 mg gélule, déjà commercialisé. 

En parallèle, une extension d'indication en pédiatrie a été octroyée à GILENYA 0,5 mg de telle sorte que les deux dosages de cet immunosuppresseur sélectif partagent la même indication :
"en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR) pour les groupes de patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus suivants (cf. VIDAL Reco "Sclérose en plaques") :
  • patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques,
ou
  • patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente".

GYLENIA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Un dosage plus faible pour les enfants de poids corporel < ou = 40 kg
La nouvelle présentation de GILENYA, deux fois moins dosées en fingolimod, permet de satisfaire aux posologies recommandées chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus et dont le poids corporel est inférieur ou égal à 40 kg, à savoir 1 gélule de 0,25 mg par voie orale une fois par jour.

L'extension d'indication de GILENYA 0,5 mg chez le patient pédiatrique âgé de 10 ans et plus permet pour sa part aux patients pédiatriques qui ont atteint un poids stable supérieur à 40 kg de poursuivre leur traitement avec des gélules de 0,5 mg, à raison de 1 gélule par jour, en relais des gélules de 0,25 mg.


Fingolimod en pédiatrie : efficacité supérieure mais moins bonne tolérance que l'interféron
Dans son avis du 20 février 2019, la Commission de la Transparence a évalué l'efficacité et la tolérance du fingolimod chez l'enfant sur la base de l'étude PARADIGMS (abstract), de supériorité, de phase III, randomisée, double aveugle, comparative versus interféron (IFN) ß-1a.

Selon les résultats de cette étude, qui a inclus 215 patients âgés de 10 à 18 ans (15 ans en moyenne) majoritairement atteints de SEP-RR à un stade précoce, la supériorité du fingolimod a été démontrée versus IFN ß-1a en termes de taux annualisé de poussées (critère de jugement principal - cf. Encadré 1) et de lésions en T2 nouvelles ou élargies, avec une fréquence plus élevée d'évènements indésirables graves ou de grade > ou = 3, et sans donnée robuste documentant la qualité de vie.

Encadré 1 - Critère de jugement principal de l'étude PARADIGMS
Critère de jugement principal : taux annualisé de poussées après un maximum de 2 ans de traitement.

Pour qu'une poussée soit confirmée, une évaluation du score EDSS* (Expanded Disability Status Scale) devait être réalisée afin de mettre en évidence :
  • une augmentation de 0,5 point du score total,
  • ou une augmentation d'un point sur deux critères fonctionnels de l'EDSS,
  • ou une augmentation de 2 points sur un critère fonctionnel de l'EDSS à l'exclusion des critères fonctionnels intestin, vessie ou cérébral.
* Le score EDSS est une échelle validée pour la mesure du handicap dans la SEP. Il varie de 0 (examen neurologique normal) à 10 (décès lié à la maladie).
 
  • Un moindre taux annualisé de poussées
En effet, après deux ans de traitement au maximum, les résultats ont montré un taux annualisé de poussées plus élevé dans le groupe IFN (0,675 ; IC95 % = [0,515 ; 0,885]) que dans le groupe fingolimod (0,122 ; IC95 % = [0,078 ; 0,192]), soit un ratio de 0,181 ; IC95 % = [0,108 ; 0,303], p < 0,001.
 
  • Un moindre taux annualisé de lésions nouvelles ou élargies en T2
La supériorité du fingolimod observée sur le critère de jugement secondaire hiérarchisé, s'est traduite par un taux de lésions annualisées en T2, nouvelles ou élargies, plus élevé dans le groupe IFN (9,269 ; IC95 % = [7,661 ; 11,214]) que dans le groupe fingolimod (4,393 ; IC95 % = [3,617 ; 5,336), soit un ratio de 0,474 ; IC95 % = [0,361 ; 0,622], p < 0,001.

À noter qu'une phase d'extension en ouvert de l'étude PARADIGMS est toujours en cours. Un rapport final sera disponible normalement en janvier 2023.
 
  • Un plus grand nombre d'effets indésirables graves ou de grade > ou = 3
En termes de tolérance, le nombre d'effets indésirables a été plus fréquent dans le groupe IFN que dans le groupe fingolomod (95,3 % et 88,8 % respectivement).
En revanche, le nombre d'événements indésirables graves et de grade > ou = 3 a été plus élevé dans le groupe fingolimod (17,8 % versus 9,3 % et 50,4 % versus 42,0 % respectivement).

Les risques importants identifiés au PGR (plan de gestion des risque) de GILENYA restent :
  • des troubles cardiaques et cardiovasculaires : bradyarythmie, hypertension,
  • des troubles hépatiques : élévation des transaminases,
  • syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES),
  • œdème maculaire,
  • toxicité de la reproduction,
  • bronchoconstriction,
  • des infections (y compris infections opportunistes),
  • cancer de la peau,
  • convulsion.

SMR important et ASMR mineure dans la population pédiatrique
En conclusion de son avis, la Commission de la Transparence a attribué à GILENYA un SMR (service médical rendu) important et une amélioration du SMR mineure (ASMR V) dans le traitement de fond des formes très actives de SEP-RR chez les patients pédiatrique âgés de 10 ans et plus, sur la base des résultats de l'étude PARADIGMS et notamment : 
  • la démonstration de supériorité du fingolimod versus interféron sur le taux annualisé de poussées et le nombre de lésions en T2 nouvelles ou élargies,
  • des analyses post hoc dans les SEP-RR très actives (population de l'autorisation de mise sur le marché) qui suggèrent également la supériorité du fingolimod versus IFN sur ces critères de jugement mais de l'impossibilité d'estimer de manière robuste la quantité d'effet réelle du fingolimod dans cette population.

Dans cet avis, la Commission a également tenu compte :
  • de l'absence d'analyse statistique prévue a priori documentant la progression du handicap et la qualité de vie des patients,
  • des incertitudes majeures sur la tolérance du fingolimod à moyen et long terme, notamment en raison de troubles du rythme cardiaque, chez ces patients pédiatriques débutant le traitement à un âge précoce. 

Surveillance des patients avant et pendant le traitement
Le profil de sécurité d'emploi de GILENYA chez les patients pédiatriques est similaire à celui des adultes. En conséquence, les mises en garde et les précautions d'emploi pour les adultes s'appliquent également aux patients pédiatriques (cf. Encadré 2).

En particulier, les éléments suivants doivent être pris en compte lors de la prescription de GILENYA à des patients pédiatriques :
  • des précautions doivent être prises lors de l'administration de la première dose (risque de bradyarythmie notamment) ;
  • dans l'étude pédiatrique contrôlée, des cas de crises épileptiques, d'anxiété, d'humeur dépressive et de dépression ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par fingolimod que chez les patients traités par interféron bêta-1a. La prudence est donc nécessaire dans cette population ;
  • des augmentations isolées légères de la bilirubine ont été observées chez des patients pédiatriques traités par GILENYA ;
  • il est recommandé que les patients pédiatriques reçoivent toutes les vaccinations conformément au calendrier vaccinal actuel avant le début du traitement par GILENYA.

Encadré 2 - Principaux éléménts de surveillance des patients traités par GILENYA
  • Fonction cardiaque : un ECG et une mesure de la pression artérielle doivent être réalisés chez tous les patients avant l'administration de la première dose de GILENYA et 6 heures après. Tous les patients doivent être surveillés pendant une période de 6 heures afin d'évaluer les signes et symptômes de bradycardie, avec une mesure de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle toutes les heures. Pendant cette période de 6 heures, une surveillance électrocardiographique continue (en temps réel) est recommandée.
  • Infections : une numération formule sanguine (NFS) récente (réalisée au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur) doit être disponible. Des contrôles de la NFS sont également recommandés régulièrement sous traitement, à 3 mois de traitement, puis au moins une fois par an, ainsi qu'en présence de signes d'infection.
  • Fonction visuelle : un bilan ophtalmologique doit être réalisé 3 à 4 mois après l'instauration du traitement. Si un patient présente des troubles visuels pendant le traitement, un examen du fond d'œil, incluant la macula, doit être pratiqué.
  • Fonction hépatique : les transaminases hépatiques doivent être surveillées à 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement et régulièrement ensuite. Une surveillance plus fréquente doit être réalisée en cas d'élévation des transaminases hépatiques au-dessus de 5 fois la limite supérieure de la normale, incluant des dosages de la bilirubine sérique et des phosphatases alcalines.
  • Examen dermatologique : il est nécessaire de surveiller l'apparition des lésions cutanées et il est recommandé de réaliser un examen dermatologique à l'initiation du traitement, puis tous les 6 à 12 mois en fonction de l'avis clinique. 

À noter que, lors du passage d'une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg, il est recommandé de répéter les mêmes mesures de surveillance que lors de l'administration de la première dose (cfmonographie VIDAL de GILENYA - Rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi).

Identité administrative de GILENYA 0,25 mg
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière annuelle, réservée aux spécialistes en neurologie ou en neuropédiatrie.
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • Première administration en milieu hospitalier
  • Dans l'intérêt de la santé publique, la dispensation est limitée à 7 gélules
  • Boîte de 28 gélules, CIP 3400930165942
  • Remboursable à 65 % sur ordonnance de médicament d'exception (Fiche d'information thérapeutique publié au Journal officiel du 22 août 2019 - texte 25)
  • Prix public TTC = 1 472,04 euros
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 22 août 2019 - texte 26)
  • Laboratoire Novartis
 
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - GILENYA 0,25 mg (HAS, 20 février 2019)
Protocole national de diagnostic et de soins : sclérose en plaques de l'enfant (HAS, 10 avril 2019)
Etude pivot :
Chitnis C et al. Trial of Fingolimod versus Interferon Beta-1a in Pediatric Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2018 ; 379 : 1017-1027 (abstract)


Sur VIDAL.fr
GILENYA (fingolimod) : contre-indiqué chez la femme enceinte ou en âge de procréer et sans contraception (4 septembre 2019)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2019-12-05

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