Mycosis fongoïde : LEDAGA, nouveau médicament orphelin à base de chlorméthine

Par Isabelle COCHOIS -
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LEDAGA 160 µg/g gel est une nouvelle spécialité hospitalière à base de chlorméthine, indiquée dans le traitement par voie topique des lymphomes T cutanés de type mycosis fongoïde (LTC-MF) chez les patients adultes.

LEDAGA est un médicament hybride de la spécialité de référence CARYOLYSINE autorisée en Europe depuis 1946, mais indisponible sur le marché français depuis 2006 en raison de ruptures de stock.
LEDAGA est donc la seule spécialité de chlorméthine actuellement commercialisée en France, après avoir fait l'objet d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte de février 2017 à juillet 2019.

Dans son avis du 13 septembre 2017, la Commission de la Transparence estime que le service médical rendu (SMR) par LEDAGA est important et l'amélioration du SMR absente par rapport à CARYOLYSINE (ASMR V), compte tenu de la démonstration de la non infériorité de cet agent alkylant versus une autre préparation à base de chlorméthine et de l'absence d'avantage établi en termes de tolérance ou de qualité de vie.


LEDAGA est un médicament orphelin, de prescription réservée aux spécialistes en hématologie, oncologie, médecins compétants en maladies du sang et en cancérologie. 
Recommandé par la HAS, l'agrément aux collectivités de LEDAGA n'a pas encore été publié au Journal officiel. Dans l'attente, LEDAGA bénéficie d’une prise en charge, en relai de l’ATU, au titre du dispositif post-ATU.
Lésions cutanées de mycosis fongoïde (illustration @Bobjgalindo sur Wikimedia).

Lésions cutanées de mycosis fongoïde (illustration @Bobjgalindo sur Wikimedia).



Nouvelle spécialité hospitalière à base de chlorméthine, LEDAGA 160 µg/g gel indiqué chez l'adulte dans le traitement par voie topique des lymphomes T cutanés de type mycosis fongoïde (LTC-MF), un lymphome non Hodgkinien de bas grade, d'évolution lente, sans impact sur le pronostic vital, mais pouvant devenir grave dans de rares cas.

La chlorméthine en France : un approvisionnement compliqué de longue date

La chlorméthine a été commercialisé en France jusqu'en 2006 via la spécialité CARYOLYSINE 10 mg solution à diluer et solvant pour solution injectable et pour application cutanée.
Après une longue période de rupture de stock (notre article du 27 septembre 2013), la commercialisation de CARYOLYSINE a été arrêtée. 

Pour maintenir l'approvisionnement en chlorméthine en France, une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative a été octroyée en 2014 à la spécialité VALCHLOR gel pour application cutanée dans le traitement des lymphomes T cutanés de type mycosis fongoïde (LTC-MF), sans association d'un autre médicament topique (notre article du 19 septembre 2014).

En 2017, cette ATU nominative a été relayée par une ATU de cohorte octroyée à LEDAGA (VALCHLOR est le nom commercial de LEDAGA aux Etats-Unis). Cette ATU a pris fin en juillet 2019, au moment de la commercialisation de LEDAGA. 

Au total, sur cette période (2014-2019), 478 patients ont été traités par ces traitements sous ATU.

LEDAGA, un hybride de CARYOLYSINE
LEDAGA est un médicament hybride de CARYOLYSINE et dispose de la même indication que son médicament de référence. 
En revanche, il s'en diffère par sa présentation, en gel prêt à l'emploi alors que CARYOLYSINE se présente sous forme de solution à diluer et solvant pour solution injectable et pour application cutanée. 

LEDAGA non inférieur à la chlorméthine par voie topique
Dans son avis du 13 septembre 2017, la Commission de la Transparence a évalué LEDAGA sur la base principalement d'une étude de phase II (12 mois) et son extension (12 mois supplémentaires), randomisée, en simple aveugle (investigateur), visant à démontrer sa non infériorité par rapport à la chlorméthine en formulation topique préparée dans une base de paraffine, chez des patients ayant un mycosis fongoïde aux stades précoces IA, IB et IIA. 


Le critère de jugement principal retenu était le pourcentage de répondeurs (réponse complète et partielle) évalué à partir du score de CAILS modifié (cf. Encadré 1).
 
Encadré 1 - Score CAILS modifié : définition
Le score CAILS (Composite Assessment of Index Lesion Severity) est un score composite (échelle de 0 à 205) spécifique du mycosis fongoïde.
Il comprend une évaluation :
  • de la desquamation (0-8),
  • de la présence d'érythème (0-8),
  • de l'épaisseur des plaques cutanées (0-8),
  • du niveau de pigmentation (0-8),
  • de l'étendue de la lésion (0-18) sur 5 lésions identifiées.
Dans cette étude, le score d'épaisseur des plaques cutanées a été modifié sur une échelle de 0-3 et le niveau de pigmentation a été exclu.
De plus, la proportion de surface corporelle atteinte a été évaluée par un score de 0 à 9.

Le patient était considéré répondeur lorsque le CAILS était amélioré de plus de 50 % par rapport à l'inclusion pour au moins 2 mesures consécutives sur les 4 dernières semaines d'observation.

Selon les résultats de cette étude, LEDAGA a démontré sa non infériorité sur le critère de jugement principal avec, dans la population "efficacité évaluable" ayant reçu au moins 6 mois de traitement, un pourcentage de réponse de 76,7 % (69/90) dans le groupe LEDAGA et de 58,9 % (56/95) dans le groupe chlorméthine en formulation topique à base de paraffine, soit un ratio de 1,301 (IC95% [1,065 ; 1,609]), avec une borne inférieure > 0,75 telle que définie dans le protocole.
Ces résultats ont été confirmés par l'analyse en intention de traiter.


En termes de tolérance, le profil de LEDAGA a été comparable à celui déjà connu de CARYOLYSINE avec, comme principaux évènements indésirables liés au traitement, des atteintes cutanées, à type d'irritation notamment.  

En conclusion de son évaluation, la Commission de la Transparence estime que LEDAGA apporte un service médical rendu (SMR) important, sans amélioration du SMR par rapport à CARYOLYSINE (ASMR V), compte tenu de l'absence d'avantage établi en termes de tolérance ou de qualité de vie.


Un traitement de 1re ligne des stades précoces
La Commission de la transparence place LEDAGA dans la stratégie thérapeutique comme un traitement topique de première ligne des stades précoces (IA, IB et IIA) des lymphomes T de type mycosis fongoïde.
Elle précise que "l'objectif de ce traitement, parfois associé aux dermocorticoïdes, est de réduire les lésions et les symptômes, avec une rémission complète ou partielle et, selon avis d'expert, d'éviter ou de ralentir une progression vers un stade plus avancé".

Dans les stades plus avancés, la Commission estime que, faute de données, la place de LEDAGA n'est pas clairement établie. "Selon avis d'experts, LEDAGA pourrait être utilisé comme traitement local des plaques en association avec les traitements systémiques".

LEDAGA en pratique
Le gel LEDAGA doit être appliqué en fine couche 1 fois par jour sur les zones cutanées atteintes.


La manipulation de cet agent alkylant doit respecter les instructions suivantes : 
  • lavage des mains à l'eau et au savon immédiatement après la manipulation ou l'application de LEDAGA ;
  • pour l'aidant, port de gants jetables en nitrile pendant l'application de LEDAGA sur la peau des patients. Les gants sont à retirer avec précaution (en les retournant pendant leur retrait pour éviter le contact avec le gel) et l'utilisateur doit se laver les mains soigneusement à l'eau et au savon après les avoir retirés.

Recommandations pour l'application
Pour l'application de LEDAGA, les recommandations sont les suivantes : 
  • appliquer le gel :
    • immédiatement après l'avoir sorti du réfrigérateur ou dans les 30 minutes qui suivent,
    • sur les zones cutanées atteintes,
    • sur une peau complètement sèche, au moins 4 heures avant, ou 30 minutes après une douche ou un bain ;
  • laisser sécher les zones traitées pendant 5 à 10 minutes après l'application, avant de les recouvrir avec des vêtements. Les pansements occlusifs (étanches à l'air ou à l'eau) ne doivent pas être utilisés sur les zones cutanées où LEDAGA a été appliqué ;
  • éviter l'exposition au feu ou à des flammes ainsi que le fait de fumer jusqu'à ce que LEDAGA ait séché ; 
  • remettre le tube au réfrigérateur immédiatement après chaque utilisation.

Cas particuliers : exposition accidentelle ou non souhaitée à LEDAGA 
En cas d'exposition de LEDAGA sur des zones cutanées non atteintes, les patients doivent laver la zone exposée au savon et à l'eau.


En cas d'exposition accidentelle de l'aidant à LEDAGA, les zones exposées doivent être immédiatement lavées à l'eau et au savon pendant au moins 15 minutes. Il est recommandé d'ôter et de laver les vêtements contaminés.

Suspendre LEDAGA dans certains cas 
La surveillance des patients doit permettre de mettre en évidence des réactions cutanées locales. 
Le traitement doit être arrêté en cas d'apparition :
  • d'ulcérations cutanées ou de vésicules, quelle que soit leur intensité,
  • ou de dermatite modérément sévère à sévère (par exemple rougeur cutanée marquée avec œdème).

Après amélioration, le traitement par LEDAGA peut être réintroduit à une fréquence d'application réduite à 1 fois tous les 3 jours.
Si la réintroduction du traitement est bien tolérée pendant au moins une semaine, la fréquence pourra être augmentée à :
  • 1 application tous les 2 jours pendant au moins une semaine,
  • puis 1 application par jour, si à nouveau bien tolérée.

Modalités de conservation : congélateur puis réfrigérateur
Avant ouverture, LEDAGA doit être conservé au congélateur, entre -15 °C et -25 °C (durée de 3 ans).

Après décongélation du gel, le délai de conservation de LEDAGA ne doit pas dépasser 60 jours au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C), dans la boîte à l'intérieur du sachet en plastique transparent refermable. 
Après chaque utilisation, le tube de LEDAGA doit être remis au réfrigérateur. 

Identité administrative
  • Liste I
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • Prescription hospitalière, réservée aux médecins compétents en maladie du sang, aux spécialistes et services de cancérologie, d'hématologie, et d'oncologie médicale 
  • Tube de 60 g, CIP 3400930089606
  • Non agréé aux collectivités (Avis positif de la Commission de la Transparence, en attente de publication au Journal officiel)
  • Prise en charge, en relai de l'ATU, au titre du dispositif post-ATU
  • Laboratoire Recordati Rare Disease France

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - LEDAGA (HAS, 13 septembre 2017)

Sources : EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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