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La maladie de Wilson est une maladie génétique autosomique récessive liée à la mutation d'un gène transporteur de métaux lourds, l'ATP7B porté par le chromosome 13 (illustration).
CUPRIOR 150 mg comprimé pelliculé (trientine tétrachlorhydrate) est indiqué dans le traitement de la maladie de Wilson (Cf. Encadré 1) chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 5 ans et plus qui ne tolèrent pas le traitement par la D-pénicillamine.
Encadré 1 - Maladie de Wilson
| Maladie génétique autosomique récessive caractérisée par l'accumulation du cuivre absorbé de l'alimentation dans l'organisme, suite à la mutation d'un gène transporteur de métaux lourds, l'ATP7B porté par le chromosome 13. L'accumulation se produit d'abord au niveau du foie et du système nerveux central, puis dans d'autres tissus (reins, cornée, etc.). Il s'agit d'une maladie grave et rare, dont l'incidence est estimée entre 1/30 000 et 1/100 000 nouveaux cas en France et la prévalence à 1/25 000 (source : orphanet). |
Son principe actif, la trientine tétrachlorhydrate (TETA 4HCl), est un chélateur du cuivre.
L'objectif du traitement d'entretien par CUPRIOR est de maintenir le taux de cuivre libre sérique dans les limites acceptables.
CUPRIOR est un médicament hybride de la spécialité TRIENTINE DIHYDROCHLORIDE (TETA 2HCl) UNIVAR, disponible depuis 1985 (autorisation de mise sur le marché nationale) en Grande-Bretagne d'où elle est importée et dispensée en France depuis 30 ans, sous le statut d'autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative, avec possibilité de rétrocession aux patients par les pharmacies à usage intérieur (PUI).
Ces deux médicaments diffèrent notamment l'un de l'autre :
- par leur forme pharmaceutique, leur dosage et leur substance active (nature du sel de trientine) : comprimé à 150 mg de tétrachlorhydrate pour CUPRIOR (TETA 4HCL), équivalente à 75 mg de trientine base, et gélule à 300 mg de dichlorhydrate pour le médicament de référence (TETA 2HCL), équivalente à 200 mg de trientine base ;
- par leurs modalités de conservation : à température ambiante pour CUPRIOR et au réfrigérateur pour TETA 2HCl ;
- par la possibilité de dispenser CUPRIOR en officine, et seulement à l'hôpital pour TETA 2HCl.
SMR important et absence d'ASMR par rapport à la spécialité de référence
Dans son avis du 27 février 2019, la Commission de la Transparence a évalué CUPRIOR sur la base des données qui ont permis l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché :
Dans son avis du 27 février 2019, la Commission de la Transparence a évalué CUPRIOR sur la base des données qui ont permis l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché :
- deux études pharmacocinétiques (TRIUMPH-1 et TRIUMPH-2) qui n'ont pas permis de démontrer la bioéquivalence entre les comprimés de CUPRIOR et les gélules de trientine (TETA 2HCl) : pour tenir compte de la plus grande disponibilité de CUPRIOR et obtenir la même exposition systémique au traitement, un facteur de conversion ou d'ajustement posologique d'une valeur de 0,64 doit être appliqué ;
- une étude rétrospective française réalisée en ouvert chez 248 patients atteints de la maladie de Wilson, traités par la trientine (usage compassionnel) en monothérapie pendant au moins 12 mois : TETA 2HCl sous forme de capsule contenant 300 mg de TETA 2HCl, équivalente à 200 mg de TETA 2HCl, ou TETA 4HCl sous forme de capsule contenant 150 mg de TETA HCl, équivalente à 75 mg de trientine base (préparation hospitalière) : les résultats n'ont pas apporté le niveau de preuve suffisant pour conclure à la non infériorité ou à l'équivalence entre les deux médicaments, l'avaluation ayant porté sur :
- l'évolution des symptômes hépatiques (dont cirrhose) et neurologiques (améliorés, sans changement ou aggravés ; imagerie cérébrale) ainsi que la présence d'anneaux Kayser Fleischer ;
- l'évolution des paramètres biologiques (dont les aminotransférases) et les concentrations en cuivre et céruloplasmine ;
- une revue bibliographique des études conduites avec la trientine (quel que soit le sel) pour en évaluer l'efficacité et/ou la tolérance.
En l'absence de données d'efficacité et de tolérance propres à CUPRIOR (statut de médicament hybride), le CHMP (Comité des médicaments à usage humain) a tenu compte du fait que "la trientine est utilisée et recommandée dans la prise en charge de ces patients depuis de nombreuses années, en particulier chez les patients ne tolérant pas la D-pénicillamine".
La Commission de la Transparence considère que "l'intérêt de CUPRIOR par rapport à son médicament de référence la TRIENTINE DIHYDROCHLORIDE réside dans le circuit de distribution facilité par l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux (dispensation par le pharmacien d'officine, contrairement à l'alternative disponible sous ATU nominative), et la conservation à température ambiante des comprimés de CUPRIOR".
Elle considère que CUPRIOR 150 mg comprimé pelliculé apporte un SMR (service médical rendu) important dans le traitement de la maladie de Wilson en 2e intention chez les patients intolérants à la D-pénicillamine, sans amélioration du SMR (ASMR V) par rapport à la spécialité de référence TETA 2HCL UNIVAR 300 mg gélule.
Elle recommande que la prise en charge des patients (prescription initiale et modifications de traitement) soit organisée par les centres de référence afin de garantir un suivi clinique et biologique optimal et d'inclure ces patients au sein du registre national de la maladie de Wilson.
CUPRIOR en pratique
Le traitement par CUPRIOR ne doit être instauré que par des spécialistes expérimentés dans la prise en charge de la maladie de Wilson.
La dose initiale doit généralement correspondre à la dose la plus faible dans la plage recommandée ; la dose doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique du patient.
La dose recommandée est exprimée en mg de trientine base (et non en mg du sel de tétrachlorhydrate de trientine). Elle est :
- chez l'adulte : de 450 mg à 975 mg par jour (soit 3 à 6,5 comprimés pelliculés), fractionnée en 2 à 4 prises ;
- chez l'enfant de 5 ans et plus (selon l'âge et le poids) : généralement de 225 mg à 600 mg par jour (1,5 comprimé pelliculé à 4 comprimés pelliculés), fractionnée en 2 à 4 prises.
- Relais d'une autre formulation de trientine
En cas d'utilisation de CUPRIOR en relais d'une autre formulation de trientine, la prudence est recommandée car les doses exprimées en trientine base peuvent ne pas être équivalentes.
Pour obtenir la même exposition systémique au traitement : 1 mg de trientine TETA 2HCI équivaut à 0,6 mg de TETA 4HCI (CUPRIOR), ce qui se traduit par une diminution de la posologie de CUPRIOR par rapport à celle la trientine UNIVAR.
- Conseils pour l'administration de CUPRIOR
CUPRIOR doit être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après les repas.
Il faut respecter un intervalle d'au moins 1 heure avec la prise d'autres médicaments, d'aliments ou de lait.
Du fait de son pouvoir chélateur, le traitement par CUPRIOR expose à un risque d'anémie ferriprive. La prescription de suppléments en fer peut être nécessaire ; ces suppléments doivent être administrés séparément de la trientine.
L'association de trientine et de zinc n'est pas recommandée.
Surveillance des patients sous CUPRIOR
Une aggravation des symptômes cliniques, y compris une détérioration neurologique, peut survenir au début du traitement chélateur en raison d'un excès de cuivre libre sérique.
Les patients traités par CUPRIOR doivent faire l'objet d'un suivi médical régulier et être surveillés pour un contrôle adéquat des symptômes et de la cuprémie afin d'optimiser la dose.
La surveillance portera sur :
- les symptômes cliniques ;
- la cuprémie (taux de cuivre libre sérique) ;
- la cuprurie (utile pour évaluer l'observance du traitement) ;
- la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Identité administrative
- Liste I
- Prescription initiale hospitalière annuelle
- Renouvellement non restreint
- Surveillance particulière pendant le traitement
- Boîte de 72, CIP 3400930153611
- Remboursable à 65 % (Journal officiel du 16 mai 2019, texte 20)
- Prix public TTC = 2 824,50 euros
- Agrément aux collectivités (Journal officiel du 16 mai 2019, texte 21)
- Laboratoire Gmp-Orphan
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - CUPRIOR (HAS, 27 février 2019)
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
Sources
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