Sclérose en plaques : restrictions d'utilisation de LEMTRADA (alemtuzumab) face à la survenue d'effets secondaires graves

Par Isabelle COCHOIS -
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Des notifications de réactions cardiovasculaires graves, d'hépatites auto-immunes et de lymphohistiocytoses hémophagocytaires ont nouvellement été signalées chez des patients traités par LEMTRADA (alemtuzumab).

Dans ce contexte, l'Agence européenne du médicament (EMA) a initié une réévaluation du rapport bénéfice/risque de cet anticorps monoclonal hospitalier, indiqué chez les patients adultes atteints d'une forme active de sclérose en plaques rémittente (SEP-RR). 

En parallèle, l'Agence française du médicament (ANSM) a pris des mesures provisoires de restriction d'utilisation de LEMTRADA (décrites ci-après), jusqu'à la finalisation de cette évaluation.
Dans la SEP, la myéline est endommagée par des lésions qui altèrent la capacité des différentes parties du système nerveux à communiquer entre elles (illustration).

Dans la SEP, la myéline est endommagée par des lésions qui altèrent la capacité des différentes parties du système nerveux à communiquer entre elles (illustration).


De nouveaux signaux de pharmacovigilance ont été recueillis concernant l'anticorps monoclonal hospitalier LEMTRADA (alemtuzumab), indiqué dans la prise en charge de la sclérose en plaques (Cf. Encadré 1). 
 
Encadré 1 - Indication thérapeutique de LEMTRADA
LEMTRADA 12 mg solution à diluer pour perfusion est indiqué chez les patients adultes atteints d'une forme active de sclérose en plaques rémittente (SEP-RR) définie par des paramètres cliniques ou IRM (Cf. VIDAL Reco "Sclérose en plaques").

Survenus après la mise sur le marché de LEMTRADA (en 2016), ces effets indésirables sont pour les uns d'ordre immunitaire et pour les autres d'ordre cardiovasculaire (Cf. Encadré 2). Dans certains cas, l'issue en a été fatale. 
 
Encadré 2 - Effets indésirables graves rapportés avec LEMTRADA
après sa mise sur le marché
Réactions immunitaires Atteintes hépatiques y compris :
  • Elévation des transaminases sériques
  • Hépatites auto-immunes (dont des cas d'issue fatale)
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (syndrome d'activation immunitaire pathologique pouvant mettre en jeu le pronostic vital, caractérisé par des signes et des symptômes cliniques d'inflammation systémique extrême).

Survenue dans les quelques mois et jusqu'à 4 ans après le début du traitement.
Evénements cardiovasculaires
  • Hémorragies pulmonaires alvéolaires
  • Infarctus du myocarde
  • Accidents vasculaires cérébraux (hémorragiques et ischémiques)
  • Dissections artérielles cervicocéphaliques (par exemple : artère vertébrale, carotide)

Survenue possible à la suite de n'importe quelle perfusion au cours du traitement, le plus souvent entre 1 et 3 jours après la perfusion.

Ces nouveaux éléments conduisant à suspecter un lien de causalité entre l'alemtuzumab et les effets indésirables graves rapportés, l'Agence européenne du médicament (EMA) a initié une réévaluation du rapport bénéfices/risques de LEMTRADA le 11 avril 2019.

Sans attendre les conclusions européennes, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a pour sa part pris des mesures provisoires de restriction d'utilisation de LEMTRADA. 
"De sérieuses interrogations sont soulevées pour savoir si les mesures additionnelles de réduction du risque sont suffisamment adaptées pour la prise en charge de ces risques" abonde le laboratoire Sanofi dans une lettre aux professionnels de santé en date du 30 avril 2019.


Restreindre le périmètre d'utilisation de LEMTRADA
La première mesure provisoire consiste en une restriction du périmètre d'utilisation de LEMTRADA.
Désormais, le traitement de tout nouveau patient par LEMTRADA ne doit être instauré que chez des patients adultes atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR) très active :
  • malgré un traitement complet et bien conduit avec au moins deux autres traitements de fond, 
  • ou pour lesquels tout autre traitement de fond est contre-indiqué ou inadapté.

Renforcer la surveillance cardiovasculaire
La surveillance des signes vitaux, y compris de la pression artérielle, devra débuter avant puis régulièrement pendant et après la perfusion. 

En cas de changements cliniques significatifs au niveau des fonctions vitales, l'arrêt de la perfusion et une surveillance renforcée, y compris la réalisation d'un ECG, devront être envisagés. 

Evaluer la fonction hépatique
Une évaluation de la fonction hépatique doit être réalisée avant et pendant le traitement par LEMTRADA. 
En présence de signes ou de symptômes d'atteinte hépatique, le traitement doit être suspendu et ré-administré uniquement après une évaluation rigoureuse.

Informer les patients
Les patients doivent être informés sur les différents risques liés au traitement par LEMTRADA.
 
Selon l'information de sécurité diffusée sur son site par l'ANSM, "les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes survenant dans les quelques jours après la perfusion ou des symptômes d'atteinte hépatique".

Concernant les patients actuellement traités par LEMTRADA, le laboratoire Sanofi précise qu'ils  "peuvent continuer le traitement en concertation avec leur neurologue".


Pour aller plus loin
Alemtuzumab (LEMTRADA) : Restrictions d'utilisation en raison d'effets indésirables graves (ANSM, 30 avril 2019)
Lettre aux professionnels de santé - LEMTRADA : restrictions d'utilisation en raison des effets indésirables (sur le site de l'ANSM, avril 2019)

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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