KISQALI (ribociclib) : nouvel inhibiteur des protéines kinases dans le traitement du cancer du sein RH+/HER2- avancé ou métastatique

Par Isabelle COCHOIS -
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KISQALI 200 mg comprimé pelliculé est un nouvel antinéoplasique disponible en ville et à l'hôpital, indiqué chez les femmes dans le traitement du cancer du sein au stade localement avancé ou métastatique, avec récepteurs hormonaux positifs (RH+) et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs, en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant comme traitement initial à base d'hormonothérapie, ou chez les femmes traitées antérieurement par hormonothérapie.

Son principe actif, le ribociclib, est une nouvelle substance active de la classe des inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes 4 et 6 (CDK 4/6), ces kinases jouant un rôle majeur dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire.


Dans son avis du 31 janvier 2018, la Commission de la Transparence a attribué à KISQALI un service médical rendu (SMR) important sans amélioration du SMR (ASMR V), en association au létrozole et en l'absence d'atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic à court terme, chez les femmes ménopausées non prétraitées pour le stade avancé de la maladie et n'ayant pas reçu un inhibiteur de l'aromatase non stéridien (létrozole ou anastrazole) dans le cadre d'un traitement adjuvant dans les 12 mois précédents. 
Dans cette indication restreinte par rapport à celle de l'autorisation de mise sur le marché (AMM), KISQALI est remboursable à 100 % et agréé aux collectivités.

Le schéma d'administration repose sur des cycles de 21 jours consécutifs, à raison d'une dose de 600 mg/jour de ribociclib (3 comprimés à 200 mg), suivis d'une interruption de traitement de 7 jours. 
Etant donné le profil de tolérance de KISQALI (risques de myélosuppression, de toxicité hépatobiliaire, d'allongement de l'espace QT), une surveillance hématologique, hépatobiliaire et cardiaque doit être mise en place.

KISQALI est soumis à prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. 
Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève, selon le conditionnement, à 900,60 euros (boîte de 21 cp), 1 768,65 euros (boîte de 42 cp) et 2 587,83 euros (boîte de 63 cp).

 
La prise en charge du cancer du sein au stade localement avancé ou métastatique a pour objectif d'améliorer la qualité de vie et la survie globale (illustration).

La prise en charge du cancer du sein au stade localement avancé ou métastatique a pour objectif d'améliorer la qualité de vie et la survie globale (illustration).


KISQALI 200 mg comprimé pelliculé (ribociclib) est un nouvel antinéoplasique indiqué, chez les femmes, dans le traitement du cancer du sein (Cf. VIDAL Reco "Cancer du sein") :
  • au stade localement avancé ou métastatique,
  • avec récepteurs hormonaux positifs (RH+) et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs (RH+/HER2-),
  • en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant comme traitement initial à base d'hormonothérapie, ou chez les femmes traitées antérieurement par hormonothérapie.
Chez les femmes en pré/périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH).

Le principe actif de KISQALI, le ribociclib, est le 3e représentant de la classe des inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes 4 et 6 (CDK 4/6), après le palbociclib (notre aricle du 29 mars 2018) et l'abémaciclib (notre article du 21 février 2019), commercialisés respectivement en 2017 et début 2019.
Activées par la liaison aux cyclines-D, ces CDK 4/6 jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire. 


KISQALI fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Une médiane de survie sans progression allongée de 9,3 mois versus placebo
Dans son avis du 31 janvier 2018, la Commission de la Transparence a évalué KISQALI sur la base d'une étude pivot de phase III (MONALEESA-2) ayant comparé en double aveugle l'association du ribociclib (600 mg/jour x 21 jours) au létrozole versus le létrozole seul (2,5 mg une fois/jour pendant 28 jours), chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé RH+/HER2- et n'ayant pas été traitées pour leur maladie au stade avancé (n = 668, 334 dans chaque bras de l'étude). 

Le critère de jugement principal était la survie sans progression évaluée par l'investigateur et définie par le délai entre la date de randomisation et la date d'observation d'une progression de la maladie ou du décès de la patiente (toutes causes confondues).

Selon les résultats obtenus lors d'une analyse intermédiaire, la supériorité de l'ajout du ribociclib au létrozole par rapport au létrozole seul a été démontrée sur la médiane de survie sans progression déterminée par l'investigateur : HR = 0,56 ; IC95 % [0,43 ; 0,72] ; p = 3,29 x 10-6 (inférieur au seuil prévu de 1,29 x 10-5 pour l'analyse intermédiaire), avec une médiane de survie sans progression non atteinte (IC95 % [19,3 ; NA]) dans le groupe létrozole + ribociclib et de 14,7 mois (IC95 % [13,0 ; 16,5]) dans le groupe létrozole + placebo (Cf. Figure 1).

 
Figure 1 - Durée médiane de survie sans progression - Courbe de Kaplan-Meyer (étude MONALEESA-2) extraite du N Engl J Med 2016 ; 375 (18) : 1738-48


Avec un suivi supplémentaire de 11,1 mois, la médiane de survie sans progression a été de 25,3 mois dans le groupe létrozole + ribociclib et de 16 mois dans le groupe létrozole + placebo, HR = 0,57 ; IC95 % [0,46 ; 0,70] ; p = 9,63 x 10-8 (inférieur au seuil prévu de 1,29x10-5 pour l'analyse finale).

Il n'a pas été démontré de différence en termes de survie globale (critère secondaire hiérarchisé) entre les deux groupes lors des deux premières analyses intermédiaires.
L'analyse exploratoire de la qualité de vie suggère l'absence de différence entre les deux groupes.

En termes de tolérance, les événements indésirables rapportés dans l'étude MONALEESA-2 ont été plus fréquents dans le groupe létrozole + ribociclib que dans le groupe létrozole seul, notamment :
  • les événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement : 15 % versus 3 %,
  • les événements indésirables de grades > ou = 3 : 81,2 % versus 32,7 %, principalement : neutropénie (48,2 % versus 0,6 %), hypertension (9,9 % versus 9,9 %), augmentation des ALAT et/ou ASAT (15 % versus 2,4 %),
  • les événements indésirables nécessitant une interruption de dose (71,3 % versus 14,8 %) ou une réduction de dose (44,6 % versus 3 %).
Les risques importants identifiés dans le cadre du plan de gestion des risques (PGR) sont la myélosuppression, la toxicité hépatobiliaire et la toxicité cardiaque avec l'allongement du QT. 

SMR important, ASMR V dans une indication restreinte par rapport à l'AMM
Sur la base des données disponibles lors de son évaluation, la Commission a attribué à KISQALI une service médical rendu (SMR) important, sans amélioration du SMR (ASMR V), chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+/HER2-, non prétraitées pour le stade avancé de la maladie et n'ayant pas reçu un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (létrozole ou anastrazole) dans le cadre d'un traitement adjuvant dans les 12 mois précédents.

La Commission considère que le service médical rendu par KISQALI est insuffisant en présence d'atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme et en association à l'anastrozole ou à l'exémestane, faute de données cliniques ayant étudié ces situations. 

KISQALI en pratique

Trois présentations de KISQALI sont disponibles : 
  • en boîte de 21 comprimé (1 cycle de traitement)
  • en boîte de 42 comprimés (2 cycles de traitement)
  • en boîte de 63 comprimés (3 cycles de traitement)

La dose recommandée est de 600 mg (3 comprimés pelliculés de 200 mg) de ribociclib 1 fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle complet de 28 jours. 

Le traitement doit être poursuivi tant que la patiente présente un bénéfice clinique du traitement ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

KISQALI doit être pris en association avec 2,5 mg de létrozole ou un autre inhibiteur de l'aromatase ou avec 500 mg de fulvestrant : 
  • l'inhibiteur de l'aromatase doit être pris par voie orale 1 fois par jour pendant tout le cycle de 28 jours ;
  • le fulvestrant est administré en intramusculaire les jours 1, 15 et 29, puis 1 fois par mois par la suite. 

Le traitement des femmes pré et périménopausées par KISQALI avec l'une des associations approuvées doit également inclure un agoniste de la LHRH conformément à la pratique clinique locale.

Une diminution de la dose ou une interruption du traitement peuvent être nécessaires pour gérer les effets secondaires (neutropénie, toxicité hépatobiliaire, allongement d l'intervalle QT, etc.)

La réduction de dose suit le schéma suivant : 
  • première réduction de dose : 400 mg par jour, soit 2 comprimés de KISQALI 200 mg
  • deuxième réduction de dose : 200 mg par jour, soit 1 comprimé de KISQALI
  • si une réduction inférieure à 200 mg est nécessaire, le traitement doit être arrêté définitivement. 

Surveillance des patientes sous KISQALI
La surveillance de certains paramètres biologiques doit débuter avant l'initiation du traitement et être poursuivie par la suite (Cf. Tableau ci-après).

 
Tableau - Modalités de surveillance des patientes sous KISQALI
Examens de suivi Avant l'initiation du traitement Surveillance pendant traitement
Numération formule sanguine  OUI Toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles,
au début de chacun des 4 cycles suivants,
puis si cliniquement indiqué
Bilan hépatique (ASAT/ALAT/Bilirubine totale) OUI toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles,
au début de chacun des 4 cycles suivants,
puis si cliniquement indiqué
ECG OUI À J 14 environ du premier cycle et au début du second cycle,
puis si cliniquement indiqué.
En cas d'allongement de l'intervalle QTcF pendant le traitement, un suivi plus fréquent de l'ECG est recommandé

Par ailleurs, certaines substances interagissent avec le ribociclib : 
  • soit en augmentant les concentrations plasmatiques du ribociclib (inhibiteurs du CYP3A4) : la dose de KISQALI doit être réduite. 
  • soit en diminuant les concentrations plasmatiques du ribociclib (inducteur du CYP3A4) ; 
  • soit par action de KISQALI sur la concentration d'autres médicaments.

Conseils aux patientes
KISQALI doit être pris approximativement à la même heure chaque jour, de préférence le matin. 
Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas et doivent être avalés entier.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (par exemple une double contraception) pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après l'arrêt du traitement par KISQALI.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • Boîte de 21 comprimés pelliculés, CIP 3400930109335, prix public TTC = 900,60 euros
  • Boîte de 42 comprimés pelliculés, CIP 3400930109342, prix public TTC = 1 768,65 euros
  • Boîte de 63 comprimés pelliculés, CIP 3400930109359, prix public TTC = 2 587,83 euros
  • Remboursable à 100 % (Journal officiel du 2 avril 2019 - texte 8)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 2 avril 2019 - texte 9)
  • Laboratoire Novartis Pharma
Encadré - Périmètre de remboursement de KISQALI au 2 avril 2019
En association au létrozole et en l'absence d'atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme, chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+/HER2-, non prétraitées pour le stade avancé de la maladie et n'ayant pas reçu un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (létrozole ou anastrazole) dans le cadre d'un traitement adjuvant dans les 12 mois précédents.

Nota bene
L'association avec les autres inhibiteurs de l'aromatase est exclue, faute de données. 

L'association avec le fulvestrant n'a pas été évaluée par la Commission de la Transparence.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - KISQALI (HAS, 31 janvier 2018)

Etude pivot :
Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burrias HA et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2016 ; 375 (18) : 1738-48

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2019-05-23

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