Diabète de type 2 : OZEMPIC, nouvel analogue du GLP-1 en injection hebdomadaire sous-cutanée

Par Isabelle COCHOIS -
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OZEMPIC (sémaglutide) est un nouvel analogue du glucagon-like peptide 1 (GLP-1), indiqué chez les adultes dans le traitement du diabète de type 2 insuffisament contrôlé, en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique, en monothérapie lorsque la metformine est inappropriée (intolérance ou contre-indication) ou en association avec d'autres médicaments destinés au diabète de type 2.

OZEMPIC est proposé sous 3 dosages, à 0,25 mg par dose (0,19 mL), 0,5 mg par dose (0,37 mL) ou 1 mg par dose (0,74 mL). Il se présente sous forme de stylo prérempli multidose contenant une cartouche de 1,5 mL (dosages à 0,25 mg et 0,5 mg) ou de 3 mL (dosage à 1 mg). 
 
OZEMPIC est administré en injection sous-cutanée hebdomadaire, à raison de 0,25 mg de sémaglutide en dose initiale pendant au moins 4 semaines, puis de 0,5 mg une fois par semaine.
Après au moins 4 semaines à cette dose de 0,5 mg/semaine, la dose hebdomadaire peut être augmentée à 1 mg pour améliorer davantage le contrôle glycémique.

Dans son avis du 20 février 2019, la Commission de la Transparence attribue un service médical rendu (SMR) important à OZEMPIC en bithérapie en association avec la metformine, et en trithérapie en association avec la metformine et un sulfamide, sans amélioration du SMR (ASMR V).

Dans ces indications, OZEMPIC est remboursable à 65 % et agréé aux collectivités.
Son prix public, hors honoraires de dispensation, s'élève à 80,18 euros quel que soit le dosage (1 stylo prérempli + 4 aiguilles).
L’objectif glycémique des patients diabétiques de type 2 est à définir pour chaque patient en fonction des comorbidités et de l’espérance de vie (illustration).

L’objectif glycémique des patients diabétiques de type 2 est à définir pour chaque patient en fonction des comorbidités et de l’espérance de vie (illustration).


OZEMPIC est une nouvelle spécialité injectable antidiabétique indiquée chez l'adulte dans le traitement du diabète de type 2 (Cf. VIDAL Reco "Diabète de type 2 : prise en charge initiale"insuffisamment contrôlé, en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique :
  • en monothérapie, quand l'utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée en raison d'une intolérance ou de contre-indications ;
  • en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète.

Son principe actif, le sémaglutide, est un nouvel analogue du glucagon-like peptide 1 (GLP-1) en injection sous-cutanée hebdomadaire. Les analogues du GLP-1 agissent en augmentant la sécrétion d'insuline, en ralentissant la vidange gastrique et en diminuant la sécrétion de glucagon. 

OZEMPIC fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

 
Conditionnement en stylo prérempli multidose prêt à l'emploi et jetable
OZEMPIC se présente sous forme de stylo prérempli multidose (Cf. Figure ci-contre).
Il contient une cartouche de solution injectable : 
  • de 1,5 mL pour OZEMPIC 0,25 mg : 0,25 mg de sémaglutide par dose (correspondant à 2 mg par stylo),
  • de 1,5 mL pour OZEMPIC 0,5 mg : 0,5 mg par dose (correspondant à 2 mg par stylo),
  • de 3 mL pour OZEMPIC 1 mg : 1 mg par dose (correspondant à 4 mg par stylo).

Chaque stylo est équipé d'un compteur de doses (en mg). 
La dose est sélectionnée en tournant le sélecteur de dose. 
Le stylo OZEMPIC 0,25 mg permet de sélectionner des doses de 0,25 mg, etc.

Ces stylos préremplis sont jetables au terme de leur utilisation. 




Une évaluation clinique sur la base de 7 études de phase III
Dans son avis du 20 février 2019, la Commission de la Transparence a évalué l'efficacité et la tolérance d'OZEMPIC sur la base de 7 études cliniques de phase III réalisées chez des patients adultes avec un diabète de type 2 (DT2) dont le contrôle glycémique n'était pas adéquat (HbA1c > ou = 7,0 %) :
  • SUSTAIN 1 ayant comparé le sémaglutide en monothérapie au placebo chez des patients avec un DT2 insuffisamment contrôlés par des mesures hygiéno-diététiques seules,
  • SUSTAIN 2 ayant comparé, en bi ou trithérapie, le sémaglutide à la sitagliptine (un inhibiteur de DPP-4) chez des patients sous traitement stable par metformine et/ou pioglitazone (AMM suspendue en France en 2011 en raison d'un sur-risque de cancer de la vessie),
  • SUSTAIN 3 ayant comparé, en bi ou trithérapie, le sémaglutide à l'exénatide LP (un autre agoniste du GLP-1 en injection hebdomadaire) chez des patients sous traitement stable par 1 ou 2 antidiabétiques parmi la metformine, les sulfamides hypoglycémiants ou la pioglitazone,
  • SUSTAIN 4 ayant comparé, en bi ou trithérapie, le sémaglutide à l'insuline glargine chez des patients sous traitement stable par metformine avec ou sans sulfamide hypoglycémiant,
  • SUSTAIN 5 (NN 9535-3627) ayant comparé, en bi ou trithérapie, le sémaglutide à un placebo chez des patients traités par insuline basale avec ou sans metformine,
  • SUSTAIN 6 (NN 9535-3744) ayant comparé le sémaglutide à un placebo, en association à d'autres antidiabétiques oraux avec ou sans insuline chez des patients à haut risque cardiovasculaire,
  • SUSTAIN 7 ayant comparé en bithérapie le sémaglutide au dulaglutide (un autre analogue du GLP-1 en injection hebdomadaire) chez des patients insuffisamment contrôlés par metformine seule.

Le critère de jugement principal était la variation du taux HbA1c (hémoglobine glyquée) à 30 semaines ou plus selon les études, un critère qualifié d'intermédiaire par la Commission de la Transparence. 

Des résultats de ces études, la Commission de la Transparence retient notamment la supériorité de l'ajout du sémaglutide à la metformine par rapport à l'ajout du dulaglutide, démontrée dans l'étude randomisée en ouvert SUSTAIN 7 (Cf. Tableau I).

 
Tableau I - Résultats de l'analyse sur les critères de jugement en ITT modifiée à 40 semaines (SUSTAIN 7)

* IC 95 %

La Commission note par ailleurs la supériorité du sémaglutide ajouté à la metformine, avec ou sans sulfamide, par rapport à l'ajout d'exénatide LP, démontrée dans l'étude randomisée en ouvert SUSTAIN 3 (Cf. Tableau II). Elle fait remarquer que cette étude n'apporte néanmoins pas de données quant à la quantité d'effet spécifique de l'ajout du sémaglutide en situation de bithérapie avec la metformine ou en situation de trithérapie avec metformine/sulfamide.

 
Tableau II - Résultats de l'analyse sur les critères de jugement en ITT à 56 semaines (SUSTAIN 3)


La Commission prend également en compte les résultats de l'étude de tolérance SUSTAIN 6 ayant démontré que le sémaglutide n'induisait pas de surcroît d'événements cardiovasculaires (CV) par rapport au placebo, avec toutefois une marge de non infériorité de 1,8, équivalent à une tolérance de 80 % de majoration du risque d'événements CV (Cf. Tableau III).
La Commission souligne l'absence de données démontrant une réduction du risque de morbi-mortalité, ce qu'aucun traitement antidiabétique n'a apporté avec un haut niveau de preuve à ce jour.

Tableau III - Répartition des événements cardiovasculaires survenus dans l'étude à 104 semaines (SUSTAIN 6)

SMR important sur un périmètre restreint par rapport à l'AMM
Sur la base des données disponibles au moment de cette évaluation, la Commission de la Transparence estime que le service médical rendu (SMR) par OZEMPIC est important, sans amélioration du SMR (ASMR V), chez les adultes dans le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique :
  • en bithérapie en association à la metformine ;
  • en trithérapie en association à la metformine et un sulfamide. 
Dans ces indications, OZEMPIC est une alternative thérapeutique supplémentaire dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2.

Le SMR d'OZEMPIC est considéré insuffisant lorsqu'il est utilisé :
  • en monothérapie,
  • en bithérapie en association à un sulfamide ou à une insuline basale,
  • en trithérapie en association à une insuline basale et à la metformine.
Dans ces indications, la Commission estime qu'OZEMPIC n'a pas de place à ce jour dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2.

OZEMPIC en pratique
L'administration d'OZEMPIC est hebdomadaire.
L'injection est sous-cutanée, dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras.
Le stylo OZEMPIC est utilisé avec des aiguilles NOVOFINE ou NOVOTWIST (maximum 8 mm). Quatre aiguilles NOVOFINE PLUS à usage unique sont fournies avec chaque stylo.


La dose est augmentée progressivement selon le schéma suivant :
  • dose initiale de 0,25 mg de sémaglutide 1 fois par semaine. 
  • après 4 semaines de traitement, augmentation à 0,5 mg 1 fois par semaine. 
  • après au moins 4 semaines à une dose de 0,5 mg 1 fois par semaine, augmentation si besoin à 1 mg 1 fois par semaine pour améliorer davantage le contrôle glycémique.
La dose de 0,25 mg de sémaglutide n'est pas une dose d'entretien. 
Des doses hebdomadaires supérieures à 1 mg ne sont pas recommandées.

Lorsqu'OZEMPIC est ajouté à un traitement existant :
  • par metformine et/ou thiazolidinedione : ce dernier peut être maintenu à la même dose,
  • par sulfamide hypoglycémiant ou par insuline : une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline doit être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie.

Pas d'autosurveillance glycémique pour ajuster la dose d'OZEMPIC
Selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP), une autosurveillance glycémique n'est pas nécessaire pour ajuster la dose d'OZEMPIC. 

Toutefois, lors de l'initiation d'un traitement par OZEMPIC en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline, une autosurveillance glycémique peut s'avérer nécessaire afin d'ajuster la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline en vue de réduire le risque d'hypoglycémie.

Conseils aux patients 
Il est conseillé de définir avec le patient le jour de l'injection d'OZEMPIC. 
Ce jour peut être changé si nécessaire, à condition que le délai entre deux doses soit d'au moins 3 jours (> 72 heures). 
Après avoir choisi un nouveau jour d'administration, il faut continuer d'administrer la dose une fois par semaine.

Si une dose est oubliée, elle doit être administrée dès que possible et dans les 5 jours suivant l'oubli.
Si plus de 5 jours se sont écoulés, la dose oubliée ne doit pas être prise, et la dose suivante doit être administrée le jour normalement prévu.
Dans chacun des cas, les patients peuvent ensuite reprendre leur schéma posologique hebdomadaire habituel. 


La dose est déclenchée en appuyant sur le bouton de dose. Le compteur de dose doit alors revenir à 0. A partir de ce moment, il est conseillé de compter lentement jusqu'à 6 avant de relâcher le bouton de dose. 

OZEMPIC se conserve au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) avant la première utilisation. 
Après la première utilisation, le stylo peut être conservé 6 semaines à température ambiante (maximum 30 °C) ou au réfrigérateur. 

Après chaque injection, l'aiguille doit être retirée. 
Une nouvelle aiguille doit être utilisée pour chaque injection. 

Identité administrative 
  • Liste I
  • OZEMPIC 0,25 mg, boîte de 1 stylo prérempli de 1,5 mL + 4 aiguilles NOVOFINE PLUS, CIP 3400930151075
  • OZEMPIC 0,5 mg, boîte de 1 stylo prérempli de 1,5 mL + 4 aiguilles NOVOFINE PLUS, CIP 3400930151099
  • OZEMPIC 1 mg, boîte de 1 stylo prérempli de 3 mL + 4 aiguilles NOVOFINE PLUS, CIP 3400930151105
  • Remboursable à 65 % (Cf. Encadré ci-après) (Journal officiel du 17 avril 2019 - texte 14)
  • Prix public TTC = 80,18 euros (pour toutes les présentations)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 17 avril 2019 - texte 16)
  • Laboratoire Novo Nordisk
Périmètre de remboursement d'OZEMPIC (Journal officiel du 17 avril 2019)
Chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique :
  • en bithérapie en association à la metformine ;
  • en trithérapie en association à la metformine et un sulfamide. 

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - OZEMPIC (HAS, 20 février 2019)

Les études pivots :
  • Sorli C. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1) : a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinology 2017;5:251-60 (abstract).
  • Pratley E. et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN7) : a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diab Endoc 2018 (abstract)
  • Ahrén B. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2) : a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinology. 2017;5:341-54 (abstract)
  • Aroda VR. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4). Lancet Diabetes Endocrinology 2017;5:355-66 (abstract)
  • Ahmann AJ et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3) : a 56 week, open label, randomized clinical trial. Diabetes care 2017 (abstract)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2019-05-16

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