Leucémie lymphoïde chronique et lymphome folliculaire : ZYDELIG (idélalisib) désormais disponible en ville (EDIT du 17 mai 2019)

Par Isabelle COCHOIS -
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L'antinéoplasique ZYDELIG comprimé pelliculé (idélalisib) peut désormais être dispensé en pharmacie de ville. 
Ce médicament commercialisé depuis 2014 à l'hôpital est indiqué dans la prise en charge de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome folliculaire (Cf. Monographie VIDAL de ZYDELIG - Rubrique Indications ou dans l'article ci-dessous). 

ZYDELIG est disponible sous 2 dosages : 100 mg et 150 mg. 
La dose recommandée est de 150 mg, par voie orale, deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Le dosage à 100 mg permet les ajustements posologiques si nécessaire (transaminases hépatiques élevées, diarrhée/colite, pneumopathie, éruption, neutropénie).


Une contraception hautement efficace doit être utilisée par les femmes en âge de procréer pendant la prise d'idélalisib et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement

Ce médicament est soumis à prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang. Il nécessite une surveillance particulière pendant le traitement (notamment : signes et symptômes respiratoires, numération globulaire, taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale).

ZYDELIG est désormais remboursable à 100 % dans un périmètre d'indication plus restreint que l'AMM (EDIT du 17 mai 2019). Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève à 3 714,00 euros (60 comprimés à 100 mg ou 150 mg).
La leucémie lymphoïde chronique est caractérisée par l’accumulation de lymphocytes B d’aspect matures, avec envahissement sanguin et médullaire (illustration).

La leucémie lymphoïde chronique est caractérisée par l’accumulation de lymphocytes B d’aspect matures, avec envahissement sanguin et médullaire (illustration).


L'antinéoplasique ZYDELIG comprimé pelliculé sort de la réserve hospitalière et peut désormais être dispensé en pharmacie de ville. 

Cet inhibiteur des protéines kinases est indiqué :
  • en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) dans le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) :
    • ayant reçu au moins un traitement antérieur,
    • ou comme traitement de première intention en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement ;
  • en monothérapie dans le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures  (CfVIDAL Reco "Lymphome non hodgkinien ganglionnaire de l'adulte").

Son principe actif, l'idélalisib, inhibe la phosphatidylinositol 3-kinase p110delta (PI3Kdelta) qui est hyperactive dans les tumeurs malignes à cellules B et joue un rôle majeur dans de multiples voies de signalisation à l'origine de la prolifération, la survie, la migration et la rétention des cellules tumorales dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse. 
L'idélalisib induit l'apoptose et inhibe la prolifération des lignées cellulaires issues des lymphocytes B tumoraux et des cellules tumorales primitives. Il inhibe la migration et la rétention des lymphocytes B tumoraux au sein du micro-environnement tumoral, y compris les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse.

Dans les indications de son autorisation de mise sur le marché, la Commission de la Transparence estime que le service médical rendu par ZYDELIG est important (Cf. avis du 17 juin 2015 et du 7 juin 2017). 
L'amélioration du SMR est jugée :
  • modérée (ASMR III), au même titre qu'IMBRUVICA, dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints d'une LLC en échec à au moins un traitement antérieur (avis du 17 juin 2015),
  • mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge des patients atteints de lymphome folliculaire réfractaire à deux lignes de traitement antérieures (avis du 17 juin 2015),
  • absente (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique de prise en charge de la LLC non précédemment traitée, en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53, chez des patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement (avis du 7 juin 2017).

Prévenir les risques d'infections graves
En 2016, ZYDELIG a fait l'objet d'une réévaluation européenne sur la base des résultats de plusieurs essais cliniques au cours desquels une augmentation de la mortalité a été observée, le plus souvent en raison de pneumonies à Pneumocystis et d'infections à cytomégalovirus, ainsi qu'une incidence d'événements indésirables graves dans les 6 premiers mois de traitement par idélalisib, supérieure à celle du groupe de traitement standard (notre article du 25 mars 2016). A noter que ces effets indésirables étaient survenus lors d'utilisations non autorisées en Europe.


A l'issue de cette réévaluation, une mise en garde vis-à-vis du risque d'infections opportunistes graves et fatales a été ajoutée en 2016 au résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ZYDELIG  (notre article du 25 août 2016). 

Selon cette mise en garde, le traitement par ZYDELIG ne doit pas être initié chez des patients présentant tout signe d'infection systémique d'origine bactérienne, fongique ou virale. 
Les signes et symptômes respiratoires doivent être surveillés tout au long du traitement chez tous les patients. Ceux-ci doivent être prévenus de la nécessité de signaler immédiatement tout nouveau symptôme respiratoire.


Tous les patients doivent recevoir une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PPJ) et ce, tout au long du traitement par idélalisib, puis pendant 2 à 6 mois après l'interruption du traitement. La durée de la prophylaxie post-traitement reposera sur l'évaluation clinique, en tenant compte des facteurs de risque du patient, tels un traitement concomitant par corticostéroïdes et/ou une neutropénie prolongée.

Pour l'infection à cytomégalovirus (CMV), une surveillance clinique et biologique est recommandée chez les patients dont la sérologie à CMV est positive au début du traitement par idélalisib ou chez ceux ayant des signes évocateurs d'antécédents d'infection à CMV. 


D'autres mesures de surveillance particulière pendant le traitement
Outre la prévention du risque d'infections opportunistes à PJJ et à CMV, ZYDELIG fait l'objet d'autres mesures de surveillance particulière parmi lesquelles :
  • la surveillance du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) chez tous les patients, du fait que des neutropénies de grade 3 ou 4 liées au traitement, dont des neutropénies fébriles, ont été rapportées chez des patients traités par idélalisib :
    • au moins toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement par idélalisib,
    • et au moins 1 fois par semaine chez les patients pour lesquels le nombre absolu de PNN est inférieur à 1 000/mm3,
    • arrêt du traitement si le nombre absolu de PNN devient inférieur à 500/mm3. Lorsque le nombre absolu de PNN remonte au-dessus de 500/mm3, le traitement peut être repris à une dose inférieure (100 mg 2 fois par jour) ;
  • contrôle des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale chez tous les patients en raison de l'observation d'élévations de grade 3 et 4 des ALAT et ASAT (> 5 × LSN) au cours des études cliniques menées avec l'idélalisib et de cas de lésions hépatocellulaires y compris d'insuffisance hépatique :
    • toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement, puis selon la situation clinique,
    • si des élévations de grade 2 ou plus des ALAT et/ou ASAT sont observées, les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale des patients doivent faire l'objet d'un contrôle hebdomadaire jusqu'à ce que les valeurs reviennent à un niveau de grade 1 ou inférieur.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont par ailleurs été rapportés chez des patients traités par idélalisib ayant reçu ou recevant concomitamment des traitements immunosuppresseurs qui ont été associés à la LEMP.
Les médecins doivent donc envisager la possibilité d'une LEMP lors de l'établissement du diagnostic différentiel chez les patients présentant nouvellement des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, ou une aggravation de ces signes ou symptômes.


ZYDELIG en pratique
Le traitement par ZYDELIG doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
 
La dose recommandée de ZYDELIG est de 150 mg, par voie orale, 2 fois par jour. 
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Un ajustement posologique (avec le dosage à 100 mg) ou une interruption de traitement sont envisagés en fonction de la sévérité des effets secondaires hépatiques, digestifs (diarrhée/colite sévère), pulmonaires (pneumopathie)
, cutanés (éruption de grade 3 ou 4 : syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell).

Enfin, l'administration de l'idélalisib concomitamment aux inducteurs ou aux inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée en raison :
  • du risque de réduction de l'effet de ZYDELIG lors d'une prise concomitante avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A [rifampicine, phénytoïne, millepertuis (Hypericum perforatum) ou carbamazépine] ;
  • du risque d'effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital lors d'une prise concomitante de ZYDELIG avec des substrats du CYP3A (alfuzosine, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quétiapine, lovastatine, simvastatine, sildénafil, midazolam, triazolam, etc.).

Conseils aux patient(e)s
Le comprimé pelliculé de ZYDELIG doit être pris en entier, avec ou sans nourriture ; il ne doit être ni mâché, ni écrasé. 

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant la prise d'idélalisib et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement.
Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent recourir en complément à une méthode barrière comme seconde forme de contraception, dans la mesure où l'on ne sait pas actuellement si l'idélalisib peut ou non réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux.


Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • ZYDELIG 100 mg, boîte de 60, CIP 3400927959660
  • ZYDELIG 150 mg, boîte de 60, CIP 3400927959721
  • Remboursable à 100 % dans le traitement de première intention de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53, des patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement, en association au rituximab (Journal officiel du 27 mars 2019, texte 7 - modifié par Journal officiel du 16 mai 2019 - texte 20 - EDIT du 17 mai 2019)
  • Prix public TTC = 3 714 euros (pour les 2 dosages)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 27 mars 2019, texte 8 - modifié par Journal officiel du 16 mai 2019 - texte 21)
  • Laboratoire Gilead

Pour aller plus loin 
Avis de la Commission de la Transparence - Réévaluation de ZYDELIG (HAS, 7 juin 2017)
Avis de la Commission de la Transparence - Modification des conditions d'inscription et du RCP (HAS, 30 novembre 2016)
Avis de la Commission de la transparence - Modification des conditions d'inscription suite aux modifications du RCP (HAS, 20 avril 2016)
Avis de la Commission de la Transparence - Inscription sur la liste de la Sécurité sociale et des collectivités (HAS, 17 juin 2015)

Sur VIDAL.fr
Réévaluation de ZYDELIG (idelalisib) : nouvelles modalités d'utilisation (25 août 2016)
ZYDELIG (idélalisib) : nouvelles recommandations d'application immédiate (25 mars 2016)
ZYDELIG (idélalisib) : nouveau principe actif dans la leucémie lymphoïde chronique et le lymphome folliculaire (20 octobre 2014)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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