KALETRA solution buvable (80 mg + 20 mg)/mL : nouvelle présentation adaptée aux enfants en bas âge

Par DAVID PAITRAUD -
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Une nouvelle présentation de l’anti-VIH KALETRA solution buvable (lopinavirritonavir) est disponible, en boîte de 2 flacons de 60 mL fournis avec 2 seringues pour administration orale de 2 mL. Celle-ci est plus adaptée aux enfants en bas âge que la présentation actuelle contenant 5 flacons de 60 mL avec 5 seringues doseuses pour administration orale de 5 mL. 

Selon la Commission de la Transparence (avis du 21 février 2018), le service médical rendu (SMR) par cette nouvelle présentation est important dans l'extension d'indication de KALETRA chez les jeunes enfants et nourrissons âgés de 14 jours à 2 ans. S'agissant d'un complément de gamme, elle n'apporte pas d'amélioration du SMR par rapport aux autres présentations de KALETRA actuellement disponibles.

KALETRA (80 mg + 20 mg)/ml solution buvable en boîte de 2 flacons + 2 seringues de 2 ml est remboursable par la Sécurité sociale au taux de 100 %, agréé aux collectivités et inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. 
Son prix public (hors honoraire de dispensation) s'élève à 181,19 euros.

 
KALETRA solution buvable est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 14 jours et plus, infectés par le VIH-1 (illustration).

KALETRA solution buvable est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 14 jours et plus, infectés par le VIH-1 (illustration).


Nouvelle présentation de KALETRA solution buvable
KALETRA (80 mg + 20 mg)/mL solution buvable en flacon de 60 mL [Cf. Encadré 1] est désormais disponible sous une nouvelle présentation comportant 2 seringues pour administration orale de 2 mL avec graduations de 0,1 mL, adaptées à la population pédiatrique nécessitant la prise d'un volume inférieur à 2 mL.
 
Encadré 1 - Indications thérapeutiques de KALETRA 
  • KALETRA comprimés est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, des adolescents, des enfants âgés de plus de 2 ans infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) (Cf. VIDAL Reco "Infection par le VIH").
  • KALETRA solution buvable est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 14 jours et plus infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).
Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au KALETRA devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l'historique du traitement des patients

Cette nouvelle présentation de KALETRA solution buvable s'ajoute à celle commercialisée depuis 2001, en boîte de 5 flacons de 60 mL avec 5 seringues de 5 mL.

La formulation en principe actif reste inchangée, à savoir : 
  • 80 mg de lopinavir (inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2) pour 1 mL de solution buvable, 
  • 20 mg de ritonavir (potentialisateur pharmacocinétique du lopinavir) pour 1 mL de solution buvable. 
Le volume de solution injectable par flacon est toujours de 60 mL.

KALETRA chez les enfants
KALETRA est le seul antirétroviral de la classe des inhibiteurs de protéase indiqué chez les nourrissons et jeunes enfants de moins de 24 mois infectés par le VIH-1.

En effet, dans le cadre du programme d'investigation pédiatrique (PIP) validé en 2011, l'autorisation de mise sur le marché (AMM) de KALETRA en pédiatrie a été étendue aux nourrissons et jeunes enfants âgés de 14 jours à 2 ans sur la base des études cliniques suivantes :
  • l'étude P1030 de phase I/II multicentrique, de recherche de dose chez les enfants de moins de 6 mois ;
  • l'étude P1060 de phase II, multicentrique, contrôlée versus névirapine, randomisée, comparant le taux d'échec chez des enfants de 2 à 36 mois, selon l'exposition préalable à la névirapine durant la grossesse pour prévenir la transmission mère-enfant,
  • l'étude CHER de phase III, ouverte, comparant 3 stratégies de traitement (un traitement différé, un traitement immédiat pendant 40 semaines ou un traitement immédiat pendant 96 semaines) chez des nourrissons âgés de 6 à 12 semaines présentant une infection périnatale par VIH-1.

Selon les résultats de ces études, la réponse immuno-virologique observée apparaît globalement du même ordre que celle décrite dans les autres cohortes de patients plus âgés, avec un profil de tolérance similaire.
Dans l'étude clinique de phase II (étude P1060), les échecs virologiques ont été moins fréquents avec le lopinavir/ritonavir qu'avec la névirapine (20 % contre 40 %), avec un profil de tolérance comparable.


Ces résultats confortent le lopinavir/ritonavir comme choix préférentiel de première ligne dans cette tranche d'âge (14 jours à 2 ans), indépendamment de l'exposition préalable à la névirapine durant la grossesse pour prévenir la transmission mère-enfant.

Néanmoins, chez les jeunes enfants de 14 jours à 3 mois, les données pharmacocinétiques  (étude 1030) indiquent une exposition sous-optimale (inférieure à celle des adultes d'environ 35 % pour l'ASC12 et 75 % pour la Cmin), avec un risque potentiel de suppression virologique inadéquate et l'émergence de résistances (Cf. Tableau I).

 
Tableau I - Données pharmacocinétique de KALETRA selon l'étude P1030


SMR important chez les enfants de 14 jours à 2 ans
Sur la base des données disponibles, la Commission de la transparence a estimé, dans son avis du 21 février 2018, que KALETRA solution buvable apporte un service médical rendu important dans l'extension d'indication aux enfants âgés de 14 jours à 2 ans, en raison notamment "de son importante efficacité immuno-virologique, de sa barrière génétique à la résistance élevée, de son profil de tolérance favorable, et de sa coformulation en solution buvable adaptée aux enfants en bas âge".

La Commission considère que cette nouvelle présentation est un complément de gamme qui n'apporte pas d'amélioration du SMR (ASMR V) par rapport aux autres présentations de KALETRA actuellement disponibles.

Dans la stratégie thérapeutique (Cf. Tableau II) chez l'enfant de 14 jours à 2 ans, la Commission place KALETRA comme étant le choix préférentiel de l'IP/r (inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir). Le lopinavir/ritonavir doit être administré en association à d'autres médicaments antirétroviraux. Son utilisation doit être guidée par un test de résistance génotypique.

La Commission attire l'attention sur le fait que le lopinavir/ritonavir est contre-indiqué chez les enfants de moins de 14 jours, en raison du risque particulier de toxicité dû aux quantités d'alcool et de propylène glycol contenues dans KALETRA.

 
Tableau II -  Choix du traitement initial chez l'enfant selon le rapport d'expert de 2013, actualisé en février 2018 - Recommandations (en l'absence de co-intection à l'hépatite B ou de tuberculose) du groupe d'expert pour la prise en charge du VIH sous la direction du Professeur Philippe Morlat
Âge           < 3 ans 3 – 6 ans 6 – 12 ans > ou = 12 ans
Traitement préférentiel Association d'INTI ABC + 3TC (ou FTC) ABC*+3TC
ou FTC+TAF (> ou = 35 kg) ‡
3e agent LPV/r DRV/r DRV/r
ou ATV/r
ou DTG
DTG
ou EVG/cobi (> ou = 35 kg)
ou RPV ‡* (> ou = 35 kg)
ou DRV/r ou ATV/r
Alternatives Association d'INTI 3TC (ou FTC) + ZDV
ABC* + ZDV (intérêt chez le nourrisson et/ou l'enfant dont l'observance est incertaine)
3e agent
(par ordre de préférence)
NVP**
ou RAL***
LPV/r
 
EFV ou NVP** ou RAL***
RAL***
 
EFV ou LPV/r
 
ABC = abacavir ;  ATV = atazanavir/ritonavir ; cobi = cobicistat ; DRV = darunavir/ritonavir ; DTG = dolutegravir ; EFV = efavirenz ; EVG = elvitegravir ; FTC = emtricitabine ; LPV/r = lopinavir/ritonavire ; NVP = nevirapine ; RAL = raltegravir  ; RPV = rilpivirine ;  TAF : tenofovir Alafenamid ; 3TC = lamivudine ; ZDV = zidovudine ; 
*en l'absence d'HLA B57*01 (qui doit être recherché avant toute prescription d'ABC) ;
**éviter l'association NVP avec ABC ***à discuter en première ligne dans certaines situations exceptionnelles
‡ sous forme combinée avec elvitegravir/cobicistat ou rilpivirine
‡* si CV < 5 log10 copies/ml

En pratique
KALETRA doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
 
La solution buvable est la forme recommandée chez l'enfant pour obtenir la posologie la plus précise, en fonction de la surface corporelle ou du poids (Cf. Monographie VIDAL KALETRA solution buvable - Rubrique Posologie et Mode d'administration et Tableau I).

Tableau I - Recommandations posologiques chez l'enfant âgé de 14 jours à 6 mois
En fonction du poids (mg/kg) En fonction de la surface corporelle (mg/m²)* Fréquence
16/4 mg/kg
(soit 0,2 mL/kg)  
300/75 mg/m²
(soit 3,75 mL/m²)  
Administré deux fois par jour avec de la nourriture  
 
KALETRA solution buvable est administré par voie orale et doit toujours être pris au cours d'un repas. 
La dose doit être administrée en utilisant la seringue pour administration orale de 2 ml ou de 5 ml correspondant au mieux au volume prescrit.


Identité administrative

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - KALETRA solution buvable (HAS, 21 février 2018)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

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